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1. 引言

双相障碍是一种常见的精神疾病，以反复交替出现的躁狂或抑郁发作为特征，患者遭受不同程度的认知和社会功能显著损害。值得注意的是，抑郁发作在病程中占主导地位，是双相障碍致残的主要原因。尽管双相障碍抑郁发作已有基于症状的诊断标准，但用于临床诊断和预后的客观生物学标志物仍然知之甚少。因此，识别可靠的神经生物标志物以实现早期准确诊断并建立双相抑郁的精准管理策略具有重要的临床意义。

近年来，越来越多的研究将双相障碍视为一种以静息态大脑大规模网络内部和之间异常相互作用为特征的疾病，主要包括默认模式网络、额顶网络、感觉运动网络和背侧注意网络等。此研究团队先前的全脑网络静息态功能连接组分析也阐明，与健康个体相比，双相障碍患者在默认模式网络、感觉运动网络和皮层下网络的功能连接方面存在显著损害。异常的功能连接模式可能提供了双相障碍神经机制的关键内表型。然而，以往研究中双相障碍脑网络连接异常模式的一致可重复性受到样本量较小、药物效应、灵活的数据分析流程、所关注脑网络的范围以及双相障碍患者发作状态不明确的限制，因此双相抑郁脑网络连接组的具体改变仍不清楚。

越来越多的关注也集中在抗精神病药物对双相障碍脑连接的影响上。喹硫平作为第二代抗精神病药，已被推荐为双相障碍抑郁发作的一线治疗药物。然而，喹硫平治疗反应的显著个体间差异仍然存在，其潜在的神经机制尚不清楚。现有的神经影像学研究较少探讨喹硫平治疗反应。最近一项研究关注了双相抑郁中治疗前形态学特征与治疗敏感性之间的关系。此外，喹硫平疗效与脑区激活/连接之间的关联也在皮层和皮层下脑区得到了描述。这些发现验证了喹硫平对脑神经变化的影响。然而，尚无研究使用治疗前全脑网络连接组基于机器学习方法来识别双相抑郁患者喹硫平反应的预测因子。使用连接组学识别双相抑郁药物治疗中的新脑网络对于探究喹硫平治疗的神经生物学机制和阐明有利于治疗结局的连接特征至关重要。

此研究采用了一种精确的基于表面的连接组分析方法来识别双相抑郁的疾病特异性脑网络连接模式。进一步采用支持向量回归模型来探索基于治疗前网络连接组预测喹硫平治疗反应的潜力，并识别疗效特异性子网络。最后，此研究在独立样本集中测试了所识别子网络预测治疗反应的能力。基于先前的证据，此研究假设双相抑郁可以通过特定的皮层和皮层下网络间连接模式来表征，并且基于连接组的预测模型可以识别出预测喹硫平反应的稳健的特定治疗前网络连接模式。总之，此研究为双相抑郁提供了稳健的神经生物标志物，增强了对双相障碍潜在神经机制的理解，并为临床个体化治疗开发提供了潜在靶点。

2. 方法

参与者

从2016年8月至2022年4月，共前瞻性招募了620名经历当前抑郁发作的双相障碍患者，来自浙江大学医学院附属第一医院。此外，从当地社区招募了120名健康对照。该研究获得了浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会的批准。所有患者均由经过培训的精神科医生使用《精神障碍诊断与统计手册第五版》中双相障碍I型、II型或未特定型的标准进行标准化诊断。通过使用中文版简明国际神经精神访谈进行结构化临床访谈获得了进一步确认。使用24项汉密尔顿抑郁量表评估抑郁严重程度，使用汉密尔顿焦虑量表测量焦虑严重程度，使用杨氏躁狂评定量表评估躁狂严重程度。纳入标准要求所有患者的汉密尔顿抑郁量表评分等于或大于14，这作为双相障碍当前抑郁发作的阈值。所有患者应为首次发作或停用精神药物至少3个月。排除标准包括存在其他共病精神障碍、认知障碍、严重自杀意念或行为、物质滥用史、严重躯体疾病（如高血压、心血管疾病、肝肾功能障碍）、怀孕或哺乳期女性，或存在金属植入物。

在基线时，所有参与者均接受了静息态功能性磁共振成像扫描。排除信息不完整、图像质量差、皮层分割不理想或头动过度的参与者。该研究最终纳入了580名双相抑郁患者和116名健康对照。在这些参与者中，148名双相障碍患者完成了为期4周的喹硫平单药治疗，并接受了治疗后汉密尔顿抑郁量表评估。喹硫平疗效使用汉密尔顿抑郁量表评分的减分率来评估，定义为治疗前后汉密尔顿抑郁量表评分之差与基线汉密尔顿抑郁量表评分的比值。所有参与者在充分了解研究程序后均提供了书面知情同意书。

静息态功能性磁共振成像数据采集与预处理

静息态功能性磁共振成像数据的采集细节和扫描参数见补充材料方法。考虑到传统基于体素的磁共振分析引起的部分容积效应，基于表面的预处理方法在脑配准、信噪比和算法可重复性方面优于传统体素方法。因此，此研究采用了一种更精确的基于表面的静息态功能性磁共振成像数据预处理分析方法，避免了传统基于体素方法皮层区域定位精度下降的问题。静息态功能性磁共振成像数据的基于表面预处理使用 DpabiSurf 软件进行，其流程见补充材料方法。

全脑功能连接矩阵构建

每位参与者的全脑功能连接矩阵由454个脑区构建。使用 Schaefer-400 高分辨率图谱将大脑皮层区域分割为400个皮层区域，而基于 Tian-54 模板将皮层下区域分割为54个皮层下脑区。通过对每个脑区内所有体素的预处理血氧水平依赖信号进行平均，得出区域时间序列。功能连接估计使用每个脑区的时间序列与每个其他脑区的平均血氧水平依赖信号之间的皮尔逊相关，生成一个454×454的全脑功能连接矩阵。使用费舍z 变换将功能连接矩阵中的相关系数从 r 值转换为 z 值。最后，根据 Yeo 定义的七网络图谱与400个皮层分区之间的重叠关系，将脑区组织为默认模式网络、感觉运动网络、腹侧注意网络、背侧注意网络、视觉网络、边缘网络和额顶网络。此外，此研究将 Tian-54 皮层下脑区定义为皮层下网络，然后全脑功能连接矩阵可以在八个经典网络内部或之间分组成全脑网络连接组。

图论指标分析

使用图论分析来表征功能性脑网络的拓扑结构。对于每位参与者，利用 DpabiNet 计算对应于不同网络边稀疏度下功能连接矩阵的二元网络全局指标，包括全局效率和特征路径长度。所选的全局指标代表大脑的功能分离和整合。根据先前的研究，稀疏度范围定义为0.10至0.34，步长为0.01，这可以减少网络稀疏度对最终拓扑指数的影响。由于曲线下面积具有优越的敏感性，此研究计算了每个全局拓扑网络指标在整个稀疏度范围内的曲线下面积用于统计分析。

统计分析

应用基于网络的统计分析方法来识别区分双相抑郁患者与健康对照的特征性基于表面的功能连接模式。首先，对患者与对照组之间的每个连接进行组水平双尾 t 检验，使用连接阈值识别一组超阈值连接。随后进行非参数置换检验以评估观察到的连接成分大小的显著性。通过随机置换每位参与者的组别归属、在置换数据上估计检验统计量、存储置换数据中识别出的最大成分大小，并重复这些分析5000次，生成经验零分布。通过计算大于观察值的零成分大小的比例，估计每个观察成分的校正后 p 值。最后，保留成分水平 p < 0.05 的子连接组作为双相抑郁患者与健康对照之间的显著差异。将所识别子连接组的每个连接用八个功能网络进行标记，从而能够系统地表征网络内和网络间的功能失调连接模式。报告双相抑郁的特定网络连接组特征。

此外，使用双样本 t 检验分析双相抑郁患者与健康对照之间全局拓扑指标曲线下面积值的差异。应用显著性阈值 p < 0.05，并将头动作为协变量纳入分析以消除其对功能连接网络拓扑指标结果的影响。此外，还测试了网络连接与症状严重程度之间的关系。显著相关保留在多重比较校正后，校正后 p < 0.05。

预测模型构建

支持向量机分类模型。 在网络连接组分析之后，将通过基于网络的统计校正识别的子网络作为输入特征集，用于支持向量机预测模型，以验证其区分双相抑郁患者与健康个体的能力。关于支持向量机分类模型构建的详细信息见补充材料方法。

支持向量回归喹硫平疗效预测模型。 基于治疗前功能连接网络和148名完成喹硫平治疗的双相抑郁患者的汉密尔顿抑郁量表评分减分率，采用支持向量回归模型建立喹硫平治疗疗效的预测模型。对模型应用留一法交叉验证，以预测每位参与者的汉密尔顿抑郁量表减分率。计算预测减分率与实际减分率之间的相关性以评估预测准确性。由于连接组特征维度较高，应用回归分析将功能连接特征与临床疗效数据进行关联以进行特征选择，避免特征冗余和过拟合。具体而言，在每次迭代中，计算训练集中所有连接与汉密尔顿抑郁量表减分率之间的相关系数和相应的 p 值，仅保留具有显著相关（p < 0.01）的功能连接用于模型训练和预测。由于在留一法交叉验证的每次迭代中训练集不同，每次迭代中通过显著性阈值的连接可能不一致。如果连接在每次迭代中持续存活，表明它们与临床疗效具有保守的相关性和更强的预测依赖性。因此，保留在全部迭代中 p < 0.01 的连接，并根据线性核特征权重进行报告。此外，基于与减分率的相关性，将识别的网络连接也分类为正相关网络和负相关网络。

通过计算所有患者预测汉密尔顿抑郁量表减分率与实际值之间的皮尔逊相关系数和均方误差来评估支持向量回归预测模型的性能。为了评估模型准确性的显著性，此研究进行了5000次非参数置换检验。具体而言，将观察到的临床数据与连接组特征集之间的对应关系随机置换5000次，并使用置换后的数据集重新运行支持向量回归预测。通过计算置换所得 R 值超过或等于原始 R 值的次数占总置换次数的比例来确定 p 值。所有机器学习预测模型分析均使用 MATLAB 中的 LibSVM 工具箱实现。

验证分析。为了测试所识别的预测模型疗效特异性网络的稳健性和泛化能力，基于已识别的基线疗效特异性网络构建了另一个支持向量回归模型，并在一个独立的、异质的43名双相抑郁患者样本集中评估其对喹硫平治疗结局的预测能力，该样本集同样来自浙江大学医学院附属第一医院。独立样本集的人口学详细信息见补充材料表1。

3. 结果

人口学和临床特征

此研究共招募了620名双相抑郁患者和120名健康参与者，最终纳入580名双相抑郁患者和116名健康对照进行进一步分析。参与者的人口学和临床特征见表1。双相障碍患者与健康对照在年龄、性别和利手方面无显著差异。当将喹硫平治疗缓解定义为汉密尔顿抑郁量表减分率大于50%时，148名接受4周喹硫平治疗的患者中有43.92%在随访评估中达到缓解，其余56.08%未达到缓解。

双相抑郁患者与健康对照脑网络连接组的特征差异

基于表面的全脑连接组分析揭示了双相抑郁患者与健康对照相比广泛的功能失调网络连接模式。基于网络的统计分析识别出一个显著不同的功能子网络，包含双相抑郁患者与健康对照比较时八个网络内部和之间的10,390个连接。该连接组特征表现为：（1）与健康对照相比，双相抑郁患者在默认模式网络、感觉运动网络和皮层下网络内部的网络内连接增强；（2）（a）默认模式网络与感觉运动网络、额顶网络之间，以及感觉运动网络与腹侧注意网络、额顶网络之间的网络间连接增加；（b）与健康对照相比，双相障碍患者主要在皮层下网络与默认模式网络、额顶网络之间的功能连接减少。还比较了双相障碍与健康对照之间的网络平均连接，结果显示在基于网络的统计校正后，感觉运动网络和皮层下网络内部的功能连接显著升高。

双相抑郁患者与健康对照脑网络全局拓扑指标的差异

与健康对照相比，双相抑郁患者全局指标（即 Eglob 和 Lp）的显著变化如图 3 所示。组间比较表明，与健康对照相比，双相抑郁患者的 Eglob 显著降低（t = -2.3753, p = 0.0178, Cohen's d = 0.4098），Lp 显著增加（t = 2.3361, p = 0.0198, Cohen's d = 0.3940）。

基于脑网络连接组的支持向量机分类模型

为了评估脑网络连接组区分双相抑郁患者与健康对照的能力，基于双相障碍患者与健康对照之间识别的显著差异子网络连接组构建了支持向量机分类模型。为了解决功能连接高维度的挑战，使用 F-score 方法进行特征选择，步长为100。通过保留2900个关键边实现了0.79的最优预测准确率和0.71的受试者工作特征曲线下面积。线性核支持向量机模型通过计算特征权重值进一步量化了特征性网络连接对分类的重要性。由于边数量庞大，此研究聚焦于每次迭代中前100个最重要的连接。这些高贡献连接主要包括默认模式网络与额顶网络之间、额顶网络与腹侧注意网络之间、感觉运动网络与腹侧注意网络之间的功能连接，以及默认模式网络内部的功能连接（详见补充材料表2）。

网络连接与临床症状的相关性

为了检验网络连接与临床症状之间的相关性，此研究计算了临床抑郁严重程度与所识别的双相障碍特异性子连接组网络连接强度之间的相关性。多重比较校正后显著的结果显示在图S3中，表明与汉密尔顿抑郁量表评分显著相关的连接主要位于默认模式网络内部，以及默认模式网络与额顶网络之间（校正后 p < 0.05）。

基于脑网络连接组的喹硫平疗效预测模型

基于治疗前连接组特征的支持向量回归模型有效预测了双相抑郁患者4周喹硫平治疗的疗效，预测汉密尔顿抑郁量表减分率与实际值之间存在高度对应（r_(df=147) =0.4493, p =2*10⁻⁴, 图4, MSE =0.2384）。支持向量回归模型识别出216个在应用相关阈值 p < 0.01 的特征选择中持续存活的疗效特异性连接，这些连接被分为正权重子网络和负权重子网络（图4b）。正权重网络包含115个连接，主要包括感觉运动网络内部以及感觉运动网络与皮层下网络之间的连接（图4c）；而负权重网络包含101个连接，主要表现为默认模式网络与感觉运动网络、额顶网络之间，以及感觉运动网络与皮层下网络之间的连接（图4d）。

验证分析

为了验证疗效预测模型的泛化性，基于识别出的网络对疗效预测模型的分析在 43 名双相抑郁患者的独立异质性样本集中进行。识别出的治疗前疗效特异性连接网络在独立双相抑郁患者样本集中也有效预测了 4 周喹硫平治疗反应，其 r = 0.3940（置换检验下 p = 0.041，MSE = 0.5427）（图 S4）。使用非参数置换检验的进一步验证分析证实了此研究关于全局拓扑指标差异的发现，以控制样本量不平衡可能带来的潜在偏倚。此研究还发现双相抑郁患者与健康对照之间的 Eglob 和 Lp 存在显著差异。详细描述见补充材料结果。

4. 讨论

利用精确且全面的大规模连接组全脑网络分析，此研究精确定位了双相抑郁中特定的脑网络连接模式和全局网络拓扑性质的改变。研究结果指出了默认模式网络内部以及默认模式网络与额顶网络之间网络连接的稳健改变。还发现了皮层下网络与皮层网络之间的功能失调性连接。值得注意的是，此研究进一步探讨了治疗前网络连接组对双相抑郁药物反应的预测能力。基于连接组的预测模型使用基线连接模式，被证明可以预测双相障碍患者喹硫平治疗4周的临床疗效。具体而言，它识别出一个喹硫平治疗的网络模型：治疗前感觉运动网络与皮层下网络之间连接较高，以及额顶网络、默认模式网络和腹侧注意网络之间连接较低的双相抑郁患者，可能更有可能达到急性期缓解。最后，此研究证明了这些识别的网络也可用于预测独立样本集中的治疗反应。这些发现提供了新的神经影像学证据，以增强对双相抑郁病理机制的理解，并且所识别的疗效特异性连接网络可被视为转化为潜在现实世界临床治疗靶点。

此研究识别了双相抑郁患者与健康对照之间基于表面的网络连接模式的显著差异。增加的功能连接主要位于默认模式网络、感觉运动网络内部，以及默认模式网络、感觉运动网络与额顶网络、腹侧注意网络之间。此研究的发现与先前研究报告的在这些大规模内在脑网络内部或之间（特别是默认模式网络内部以及默认模式网络与额顶网络之间）的连接异常一致，这些网络在双相抑郁的各种认知、情绪和自我反思功能中发挥着关键作用。默认模式网络致力于关注内部心理状态，整合来自内部和外部的信息，同时参与认知功能的执行。额顶网络参与广泛的大脑外源性认知处理和认知灵活性。此研究进一步发现默认模式网络与额顶网络之间的连接与抑郁情绪症状强烈相关。因此，默认模式网络内部以及默认模式网络与额顶网络之间功能连接的异常增强可能导致双相抑郁患者由于过度的内外处理而出现认知和情感功能缺陷，表明这些与情绪调节相关的连接可能是双相抑郁异常情绪表现的神经基础。此外，感觉运动网络内部以及感觉运动网络与腹侧注意网络之间连接的增加，有可能解释核心的精神病内表型，这与双相障碍的精神运动改变相一致。

此外，此研究也促进了对双相抑郁中皮层下网络内部以及皮层下网络与皮层网络之间连接模式破坏的理解。与健康对照相比，检测到皮层下网络内部功能连接增加以及皮层下网络与额顶网络、默认模式网络之间连接减少。这与先前报道双相障碍皮层下脑区连接异常的研究一致，这些异常可能与潜在的情感和认知回路异常相关。一项度中心性研究发现，双相障碍患者在皮层下区域表现出显著增加的度中心性，以及皮层与皮层下区域之间度中心性相关性的降低。另一项关于皮层-皮层下回路的研究也表明，双相障碍患者皮层下丘脑、杏仁核与额叶、前扣带皮层之间的连接显著减少。这些研究一致表明，皮层-皮层下失衡可能是双相障碍的关键病理特征，这与此研究的结果平行。总之，此研究中识别的连接模式可能作为双相抑郁认知控制、自我感知、情绪调节和精神运动功能异常的神经影像学基础。这些发现为阐明双相抑郁复杂的病理机制提供了有价值的科学证据。

为了更深入地了解异常连接模式是否影响脑网络的信息传递能力，此研究还探讨了全脑网络的拓扑性质。人脑的拓扑组织通常具有较高的局部和全局效率，高全局效率反映了信息在整个脑网络中的高效流动。在此研究中，此研究观察到这种拓扑组织在双相抑郁中发生了显著改变。与健康对照相比，双相抑郁患者的全局效率显著降低，特征路径长度显著增加。这些改变重复了先前的结果，表明双相抑郁中全脑网络的信息处理和整合能力受损，可能影响信息处理效率和心理表征。

重要的是，此研究进一步探讨了基于治疗前脑功能连接组预测双相障碍患者对喹硫平治疗反应的能力，并识别了疗效特异性连接网络。具体而言，此研究提出了一个喹硫平疗效的潜在网络模型，该模型整合了涉及皮层下网络与感觉运动网络之间较高连接的精神运动系统，以及涉及皮层网络（包括额顶网络、默认模式网络和腹侧注意网络）之间较低连接的情绪认知调节系统的分离，预示着更好的治疗结局。正相关网络中感觉运动网络与皮层下网络之间的连接已被报道与双相障碍的精神病理学相关。一项静息态功能性磁共振成像研究发现，与健康个体相比，双相抑郁患者在皮层下丘脑与感觉运动网络之间，以及皮层下基底节/丘脑与黑质、中缝核之间的功能连接显著降低。黑质和中缝核分别是多巴胺和5-羟色胺产生的关键区域。双相障碍患者中的这些异常连接表明，感觉运动网络与神经递质相关区域之间通过皮层下-皮层环路的相互作用受到干扰，进而影响多巴胺和5-羟色胺水平。鉴于喹硫平对5-羟色胺和多巴胺受体的高亲和力，双相抑郁患者感觉运动网络与皮层下网络之间基线连接的整合可能有助于使神经递质水平更加正常化，并进一步增强通过喹硫平治疗达到缓解的可能性。

此研究的预测模型还强调了负相关网络中来自额顶网络、默认模式网络和腹侧注意网络之间的网络连接，这些连接在双相抑郁患者的情绪调节和认知控制中发挥重要作用。这与一项平行研究一致，该研究揭示喹硫平治疗导致额顶网络与默认模式网络之间的功能连接降低，这与认知和情感处理的整合相关。还强调了改变的多巴胺和5-羟色胺水平促进了大脑活动的重组。这种重组不仅破坏了注意网络与默认模式网络之间的平衡，还表现为心理测量评估、情绪状态和认知能力的一系列临床变化。因此，额顶网络、默认模式网络和腹侧注意网络之间较低的基线连接水平，指示情绪认知调节系统的分离，可能与更稳定的神经递质水平以及双相抑郁患者情绪认知调节的异常减弱相关，最终有益于喹硫平的治疗结局。值得注意的是，支持向量回归模型识别的基线疗效特异性网络连接与基于网络的统计分析获得的双相抑郁特征性网络连接模式几乎没有重叠。这一发现也在其他疾病的治疗反应研究中得到证实，提示需要更多研究来探索疗效相关特征与疾病病理改变之间的关系。总之，这些见解为未来双相抑郁的临床个体化精准治疗提供了潜在的工具和靶点，并且需要进一步验证和模型优化以应用于未来的临床决策。

然而，此研究存在若干固有的局限性。首先，此研究仅收集了双相抑郁患者基线期的静息态功能磁共振成像数据，并评估了喹硫平治疗 4 周后的疗效，但缺乏治疗后的神经影像数据，因此无法验证通过预测模型筛选出的疗效特异性网络在治疗后的变化。同时，病程、疾病严重程度等未被严格控制以减少样本异质性。其次，健康对照者的样本量相对于双相抑郁患者而言较小。为控制样本量不平衡可能带来的潜在偏倚，这些选择的健康对照的年龄和性别与患者相匹配，并且对样本量差异不敏感的非参数置换检验被用于组间比较以确保统计功效；在构建分类模型时，双相抑郁患者和健康对照者被赋予与其样本比例成反比的类别标签权重，以平衡样本不平衡对预测模型准确性的影响。最后，当前的疗效预测模型仅基于此研究的单中心数据集进行训练、测试和验证，缺乏来自其他中心的外部数据以进一步评估模型的可推广性。尽管此研究已在本中心的一个独立异质性样本集中测试了模型，但外部验证仍将是未来研究中必不可少的一步。

这项连接研究识别了双相抑郁中脑网络连接的独特模式，并证明了治疗前脑网络连接组具有预测喹硫平治疗反应的能力。所识别的疗效特异性网络结构表明，感觉运动网络与皮层下网络之间，以及额顶网络、默认模式网络和腹侧注意网络之间连接模式的个体间差异导致了喹硫平治疗缓解的变异性。值得注意的是，这些网络的预测能力可以迁移到独立且异质的双相抑郁患者样本中。这些识别的连接组特征和预测性连接模式不仅为未来的临床管理策略提供了潜在的干预靶点，而且为理解喹硫平治疗效果的神经机制提供了宝贵的见解，并促进了双相抑郁更加个体化和靶向的治疗方法。

参考文献：Xi C, Lu B, Guo X, Qin Z, Yan C, Hu S. Characteristics of brain network connectome and connectome-based efficacy predictive model in bipolar depression. Mol Psychiatry. 2025;30(11):5150-5160. doi:10.1038/s41380-025-03099-6

解读：脑海科技