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1. 引言

双相情感障碍 (BD) 是一种常见且慢性的精神疾病，影响着全球超过 1% 的人口。其特征为交替出现的躁狂、抑郁和混合发作，其间穿插着临床缓解期。虽然情绪波动是 BD 的标志，但认知障碍（如处理速度、工作记忆、执行功能、注意力和社会认知方面的缺陷）也很普遍，并严重导致功能损害。值得注意的是，抑郁发作通常是 BD 的首发表现，其症状与重性抑郁障碍相似，这使得早期准确诊断具有挑战性。只有 20% 经历抑郁发作的患者在接受治疗的第一年内得到正确的 BD 诊断，导致误诊风险很高。双相情感障碍患者(BDPs)的误诊或认识不足可能导致治疗不充分、巨额医疗费用以及共病率升高。因此，识别 BD 的客观诊断生物标志物是必要的。

许多横断面神经影像研究已记录了 BDPs 中的异常神经活动。在 BDPs 中，最一致的功能磁共振成像发现指向皮层下（纹状体-丘脑）前额叶网络和边缘系统在任务和静息状态下的功能障碍。前额叶、边缘及相关纹状体区域之间的相互作用可能受损，导致 BDPs 出现认知-情绪干扰。例如，Pomarol-Clotet 等人发现，在 n-back 工作记忆任务中，与健康对照相比，BDPs 在前额叶区域表现出活动降低。另一项研究表明，前扣带皮层(ACC)激活减少可能导致年轻 BDPs 的情绪失调和运动处理障碍。与任务态 fMRI 相比，静息态 fMRI 因其信号采集简单且对患者努力程度要求最低而越来越受欢迎。由于 BDPs 经常经历认知障碍，难以执行特定的认知任务，任务表现的差异可能会混淆结果。在 rs-fMRI 研究中，测量了局部一致性、低频振幅和分数低频振幅，主要发现 BDPs 在海马、背外侧前额叶皮层、眶额皮层、尾状核、壳核和后扣带皮层存在差异。此外，现有的静息态功能连接研究也报道了前额叶-边缘连接的异常。一些作者发现连接增强，而另一些则报道连接减少。然而，可以认为这些测量反映了任务无约束环境中的几种不同的自我参照过程，这可能会混淆静息态结果。最近的荟萃分析发现，在静息态以及认知和情绪任务中均存在皮层下额叶-边缘异常。这些皮层下额叶-边缘区域内重叠的受损区域可能解释了 BDPs 的认知和情绪障碍。这表明，静息态功能磁共振成像（fMRI）研究可能为双相情感障碍（BD）的潜在神经机制提供理论基础。

鉴于 BD 是一种慢性进行性疾病，具有高持续性残疾和复发风险，长期联合药物治疗是主要治疗方法。BDPs 的主要药物治疗包括心境稳定剂和抗精神病药。然而，BDPs 的治疗结局并不理想，且神经生物学治疗机制仍不清楚。因此，深入探讨 BDPs 药物治疗的潜在神经机制势在必行。锂盐是治疗 BDPs 的关键心境稳定剂之一。许多研究发现锂盐治疗可使伏隔核形状和海马体积的变化正常化。在一些定向任务研究中，作者发现治疗后 DLPFC 以及一些与认知功能相关的脑区（如颞极、腹外侧前额叶皮层、眶额皮层和枕极）出现显著功能变化。然而，这些发现相当不一致，可能归因于治疗和任务范式的变异性。这种不一致导致对 BDPs 治疗所涉及的神经生理机制的理解不完整。此外，大多数涉及 BDPs 治疗的研究都是基于特定任务，而缺乏关注静息态神经活动变化的 rs-fMRI 研究。为了填补这些空白，此研究旨在利用 rs-fMRI 识别 BD 的潜在生物标志物，并为 BDPs 的治疗预测提供见解。

ALFF 被认为是识别全脑自发神经活动中低频波动的可靠且有效的测量方法，但各种生理因素可能影响其可靠性。fALFF 和 wavelet-ALFF 是在 ALFF 基础上开发的两个改进指标。fALFF 是基于 ALFF 导出的比值指标。它对生理噪声较不敏感，因此提供了更特异的低频振荡现象测量。然而，与 ALFF 相比，它在识别群体差异方面可能本质上灵敏度较低。Wavelet-ALFF 是基于小波的 fMRI 序列变换，被认为在分析复杂波形方面比 ALFF 更有效。Wavelet-ALFF 可能对检测组间和条件间差异更敏感。这种波动可能表明突触/神经活动的内在变化。然而，比较这些振荡之间结果的研究有限。鉴于 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 各自的优势和局限性，此研究同时采用这些测量指标，以最大化结果的可靠性并提供足够的特异性。此外，基于 ALFF、fALFF 或 wavelet-ALFF 进行了支持向量机和支持向量回归分析，以区分 BDPs 与 HCs，并预测 BDPs 的治疗反应。SVM 和 SVR 都是机器学习方法。SVM 可以根据输入特征对患者和 HC 进行分类。另一方面，SVR 可用于基于基线脑功能指标预测个体治疗反应。SVM 和 SVR 表现出优越的泛化能力和性能，特别是在训练样本量较小的情况下。此外，进行了神经影像-转录关联分析，以探索 BDPs 脑功能改变的潜在遗传机制。

此研究旨在探索 BDPs 的神经功能变化及其治疗后的演变。进行了扩展分析，包括 SVM、SVR 和神经影像-转录关联分析，以识别用于诊断和治疗预测的神经生物标志物，以及它们相关的基因和生物过程。假设如下：（1）与 HCs 相比，BDPs 中 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF异常主要位于前额叶-边缘-皮层下回路内。在该回路中，边缘和皮层下区域参与情绪反应的产生，前额叶区域则评估这些反应是否适当或需要调节。根据现有证据，BD 可能涉及前额叶活动减少以及皮层下和边缘区域活动增加。前额叶活动减少可能损害情绪调节，无法抑制边缘系统（如杏仁核）和皮层下区域（如纹状体）的活动过度。这种失衡可能导致情绪反应紊乱和动机失调，从而引起 BD 中观察到的情绪不稳定。（2）治疗 3 个月后，BDPs 的临床症状将显示出统计学上显著的改善。基线时某些异常脑改变将正常化。（3）这些 ALFF 指标可以有效区分 BDPs 与 HCs，并预测 BDPs 的治疗结局。（4）将识别出与 BDPs 在基线和治疗后 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 改变相关的共同基因。源自这些共同基因的功能通路可能提供 BD 病因和治疗的潜在分子机制。

2. 方法

参与者

82 名 BDPs 招募自佛山市第三人民医院精神科。两名资深精神科医生根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》独立确定 BD 的诊断。88 名 HC 招募自当地社区。有个人或家族精神疾病史的 HC 被排除在研究之外。参与者年龄均在 15-55 岁之间，右利手，并接受过至少 6 年正规教育。

参与者的排除标准如下：（1）符合 DSM-5 的其他精神障碍；（2）神经系统疾病和其他严重躯体疾病史；（3）过去 6 个月内的电抽搐治疗史；（4）药物和酒精滥用史；（5）怀孕或哺乳；（6）MRI 扫描禁忌症。

通过汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、Bech-Rafaelsen 躁狂量表、社会功能缺陷筛选量表(SDSS)、社会支持评定量表(SSRS)、简易应对方式问卷(SCSQ)和重复性成套神经心理状态测验评估(RBANS)受试者的抑郁、焦虑和躁狂症状、社会功能、社会支持、应对方式和认知功能。鉴于 BD 中报告的执行功能受损及其与脑功能活动的潜在关联，采用 Stroop 色词测验和威斯康星卡片分类测验评估参与者的执行功能。

该研究获得佛山市第三人民医院医学伦理委员会的批准。所有受试者在参与前均提供书面同意。

流程

在基线期，所有参与者接受了 3.0 T 脑 MRI 扫描，并提供了临床详细信息，包括体重指数、促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、皮质醇、尿酸和心率，以及临床评估。进行了事件相关电位和探索性眼动检查以了解其认知过程以及视觉感知和注意力。

被纳入研究后，BDPs 根据其临床状况接受治疗。关于药物使用的详细信息见表 S1 和 S2。治疗 3 个月后，BDPs 在随访期间接受了后续 MRI 扫描。再次收集并评估了上述临床指标和评估、心电图、ERP 和 EEM 数据。

影像数据采集与预处理

使用 3.0 T GE 扫描仪采集静息态 fMRI 数据，采用梯度回波平面成像序列，参数如下：重复时间/回波时间 = 2000/30 ms，层数 = 36，矩阵大小 = 64×64，翻转角 = 90°，视野 = 220×220 mm，层厚 = 4 mm，层间距 = 0 mm，体素大小 = 3.75×3.75×4.00 mm³，共 250 个 时间点。使用 3D 快速扰相梯度回波序列采集 T1 加权图像，参数如下：重复时间/回波时间 = 8.58/3.30 ms，层数 = 172，矩阵大小 = 256×256，翻转角 = 9°，视野 = 256×256 mm，层厚 = 1 mm，层间距 = 0 mm，体素大小 = 1×1×1 mm³。要求参与者保持静止、闭眼并保持清醒。

影像数据在 MATLABR2018b 中使用 SPM12 和 RESTplus 软件进行预处理。排除前 10 幅图像。后续预处理步骤包括：时间层校正、头动校正、EPI 与个体 T1 加权图像的配准以及归一化到MNI空间，体素大小为 3 mm×3 mm×3 mm。之后，应用半高全宽为 4 mm 的高斯核进行图像平滑。然后对图像进行线性去趋势以减轻生理噪声。回归掉不需要的信号，包括脑脊液、白质信号以及通过头动校正获得的 Friston-24 头动参数。未去除全局信号。随后进行带通滤波。排除在 x、y 或 z 轴上位移超过 2 mm 且头动超过 2° 的受试者。

ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 分析

预处理后，使用快速傅里叶变换将每个体素的时间序列转换到频域以获得功率谱。计算功率谱的平方根以得出幅度谱。然后计算 0.01-0.08 Hz 低频范围内的平均幅度，并将其定义为 ALFF。为了解决 ALFF 对生理噪声敏感的局限性，计算了 fALFF，即低频功率与整个频率范围的比值。ALFF 和 fALFF 均使用 RESTplus 软件计算。

使用 RESTplus 软件计算 wavelet-ALFF。对于连续小波变换，数据使用母小波函数的缩放和平移形式进行卷积。对所有时间点上每个频率点的系数求和，并计算指定频带的平均系数。

统计分析

使用 Mann-Whitney U 检验、双样本 t 检验或基于 SPSS 25.0 软件中正态性检验结果的卡方检验比较 BDPs 和 HCs 之间的人口统计学和临床数据差异。使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验比较 BDPs 在基线和终点的影像和临床特征。为了评估随访可能带来的偏倚，使用 Mann-Whitney U 检验、双样本 t 检验和卡方检验比较完成随访的 BD 患者与随访患者的人口统计学和临床特征。

对每个参与者的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 图进行协方差分析，比较 HC、治疗前和治疗后 BDPs 三组，以性别、年龄、教育水平和头动作为协变量。进行事后检验以进一步探究具体的组间差异。进行配对 t 检验以检测 BDPs 治疗前后的神经影像变化，以头动作为协变量。使用高斯随机场校正(GRF) 进行多重比较校正，该校正控制族系错误率(FWE) ，体素水平阈值为 p < 0.001，团块水平 FWE 校正显著性为 p < 0.05。鉴于配对 t 检验可能因排除未完成随访评估的参与者而引入偏倚，还采用了线性混合效应模型，该模型允许纳入随访数据不完整和完整的参与者。该模型在 MATLAB R2018b 中实现。在模型中，时间点作为固定效应；受试者作为随机效应；年龄、教育水平、性别、头动和发作状态作为协变量。使用假发现率校正 (FDR) 确定显著性校正后的 (p值<0.05)。

采用 Spearman 相关分析评估神经影像异常与临床变量之间的关联，共 55 项评估，以年龄、性别、教育水平和头动作为协变量。分析后进行 Bonferroni 校正，校正后显著性水平为 p < 0.05/55 = 0.001。

SVM 分析

使用体素水平的 ALFF、fALFF 或 wavelet-ALFF 值作为特征，通过 SVM 分析区分 BDPs 与 HCs，使用 MATLAB 中的 LIBSVM 工具箱实现。在训练数据和训练标签之间使用双样本 t 检验进行特征选择。选择按 t 统计量绝对值排名前 1% 的特征进行训练和测试。研究采用“留一法交叉验证”和线性核函数。将一个受试者的特征作为测试数据及其相应的类别标签，而其余受试者的特征作为训练数据及其相应的标签。随后，最终准确率计算为所有测试阶段获得准确率的平均值。采用准确度（附95%置信区间[CI]）、敏感性、特异性以及受试者工作特征曲线下面积（AUC）来评估该分类器的性能。通过 5000 次迭代的置换检验评估准确率的统计显著性。

SVR 分析

为了预测 BDPs 的治疗结局，使用 LIBSVM 软件进行 SVR。将基线时 BDPs 与 HCs 相比显示改变的脑区内体素水平的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 值作为输入特征。由于特征数量有限，未应用特征选择，所有潜在特征均包含在模型中。治疗效果通过治疗干预 3 个月后 BRMS 评分的降低率 (RR)来评估。

BRMS 评分 RR ≥ 30% 的 BDPs 被归类为治疗反应者。共有 32 名 BDPs 符合此标准并被纳入治疗结局预测。应用了 LOOCV 方法。预测性能的评估使用预测 BRMS 变化与实际变化之间的均方误差(MSE)、Pearson 相关和 Cohen's d。

为评估该相关性超出随机偶然性的显著性，进行了5000次置换检验。每次置换中，标签（即 BRMS 评分的观测RR值）被随机重新分配给各特征（ALFF 、fALFF或wavelet-ALFF值），并利用重新排序后的数据预测 BRMS 评分的RR值。此过程共生成了5000组预测治疗反应与观测治疗反应之间的相关性数据。随后，通过将置换结果中相关性高于实际相关性的实例数除以置换总数，计算出观测相关性的p值。关于 SVR 的更多细节可参阅先前的研究成果。

神经影像-转录关联分析

基因表达数据来源于公开的艾伦人脑图谱(AHBA)，该图谱提供了来自六个捐赠死后大脑的全面高分辨率表达数据。使用 abagen 工具箱完成了影像转录组学的前 6 个步骤，涉及重新注释、数据过滤、探针选择、将样本分配到 AAL116 图谱、基因数据归一化和基因集过滤。最终获得了15,633×116(基因×脑区) 的表达矩阵。通过 Spearman 相关进行 ALFF、fALFF 或 wavelet-ALFF 改变与基因谱之间的跨样本相关性，以识别其表达水平与 BDPs 中空间差异和治疗后差异相关的基因。Spearman 相关的显著性水平使用 Bonferroni 校正进行调整，校正后 p 值为 0.05/15633。

为了减轻神经影像图中自相关的影响，使用 BrainSMASH 为每个 z/t 图生成了 1000 个替代脑图。这些替代图保留了原始的自相关特性，同时代表了随机化的表型。在替代图与基因表达矩阵之间重复 Spearman 相关分析。受空间自相关影响的相关性被视为偶然相关性（p = 0.05）。随后，在此排除过程后，确定了与 BDPs 中 ALFF、fALFF 或 wavelet-ALFF 改变相关的基因。分别对基线 BDPs 与 HCs 之间以及终点与基线 BDPs 之间的 ALFF、fALFF 或 wavelet-ALFF 差异进行了转录组-神经影像关联分析。然后，使用 Metascape 通过基因本体论和京都基因 (GO) 与基因组百科全书 (KEGG) 对与 BDPs 在 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 改变相关的共同基因进行富集分析。

3. 结果

人口学和临床特征

在该研究中，由于头部运动过度，基线时的 5 名双相情感障碍患者、5 名健康对照者以及完成随访的 5 名双相情感障碍患者被排除在外。最终分析纳入了 77 名双相情感障碍患者（其中 38 名完成了随访）和 83 名健康对照者。他们的临床和人口统计学数据见表 S3，显示双相情感障碍患者和健康对照者在年龄、性别、教育水平和体重指数方面均无显著差异（所有 p 值均大于 0.05）。双相情感障碍患者的躁狂/抑郁/轻躁狂/混合发作分别为 59/18/0/0 次。其心理和认知状况见表 S4 和 S5。

治疗结果

38 名随访 BDPs 的临床特征显示在表 S6-S8 中。完成随访的 BDPs 中躁狂/抑郁/轻躁狂/混合发作为 28/10/0/0。治疗 3 个月后，BRMS、HAMD、HAMA(p < 0.001)、SDSS 和 RBANS (p<0.05)评分显著变化，表明临床症状改善。图 S1-S8 展示了各组间的人口学信息和临床变量差异。此外，完成随访和随访的 BD 患者的人口学和临床特征显示在表 S9-S11 中。

BDPs 与 HCs 之间的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 分析

在基线水平上，与健康对照组（HCs）相比，双相情感障碍患者（BDPs）在右侧尾状核、壳核和丘脑的wavelet-ALFF 和 ALFF 值较高，而在左侧直肌和眶额上回（OFG）的值较低（图 1）。此外，BDPs 在右侧直肌和眶额上回的wavelet-ALFF 值也较低（图 2）。另外，与 HCs 相比，BDPs 在双侧壳核、尾状核、苍白球、嗅球以及左侧楔前叶、楔叶和距状回的 fALFF 值升高（图 3）。所有这些结果均在表 1 中列出。

治疗后，与健康对照组相比，右侧尾状核和丘脑的wavelet-ALFF 和 ALFF值仍有所增加。BDP 患者双侧壳核、尾状核和苍白球的 fALFF 值仍高于健康对照组，而右侧中央后回和罗兰丘的 fALFF 值则低于健康对照组（表 1）

治疗前与治疗后 BDPs 之间的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 分析

使用配对 t 检验比较 BDPs 从基线到终点的影像变化。治疗后，与基线相比，BDPs 双侧楔前叶和距状回的 fALFF 增加。然而，在治疗前和治疗后 BDPs 之间未发现显著的 wavelet-ALFF 和 ALFF 变化。此外，线性混合效应模型的结果与配对 t 检验的结果一致：治疗前和治疗后 BDPs 之间未发现 wavelet-ALFF 或 ALFF 的显著变化，并且与基线相比，治疗后左侧楔前叶和双侧距状回的 fALFF 显著增加。

相关分析

在基线期，异常 wavelet-ALFF、ALFF、fALFF 与临床特征之间发现了几项显著相关性。然而，它们均未能通过 Bonferroni 校正 (p < 0.05/55)。用于相关分析的这些临床评估呈现在表 S4 和 S5 中，共包含 55 项评估。

SVM 分析

采用 ALFF 、fALFF和wavelet- ALFF 进行的 SVM 分类器结果如下： ALFF（准确率=75.6%[95%置信区间=69.0%-82.3%]，特异性=74.7%，敏感性=76.6%，置换检验p值<0.001）；fALFF（准确率=74.4%[95%置信区间=67.6%-81.2%]，特异性=75.9%，敏感性=72.7%，置换检验p值<0.001）；wavelet- ALFF（准确率=76.9%[95%置信区间=70.3%-83.4%]，特异性=78.3%，敏感性=75.3%，置换检验p值<0.001）（图4）。其对应的曲线下面积（AUC）分别为0.792、0.795和0.803。

SVR 分析

使用基线体素水平的异常 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 值来预测 BDPs 的治疗效果。在 SVR 分析中，发现异常的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 能够熟练地预测治疗反应，r 分别为 0.672、0.722、0.662，MSE 分别为 0.022、0.021、0.022，Cohen's d 分别为 0.122、0.135、0.123。所有三个 SVR 分析的置换检验 p 值均小于0.001。

神经影像-转录关联分析

在基线，发现 2478、874 和 1912 个基因与 BDPs 相比 HCs 的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 改变相关，其中 582 个共同基因与这三种指标的改变相关。这 582 个共同基因显示在“氧化还原酶活性”和“青少年发病的成人型糖尿病”等类别中的功能富集。在终点期，有 184、6 和 159 个基因与 BDPs 的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 改变相关，提示潜在的治疗机制。然而，未识别出与治疗后 ALFF、fALFF 或 wavelet-ALFF 差异相关的共同基因。对与治疗后 ALFF 和 wavelet-ALFF 改变相关的基因进行了 GO 和 KEGG 富集分析。

4. 讨论

在此研究中，采用 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF，识别了 BDPs 治疗前后静息态区域神经活动的改变。主要发现如下：（1）异常的 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 值主要位于 BDPs 的前额叶-边缘-皮层下回路内。（2）治疗后，这些异常部分正常化。值得注意的是，视觉区域出现 fALFF 增加。BDPs 中的一些临床变量在治疗后显著改善。（3）这些 ALFF 指标可作为 BD 患者诊断和治疗反应预测的潜在生物标志物。（4）识别了与基线期和治疗后 BDPs 中 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 差异相关的基因和候选病理生理过程。

基线

在基线，与 HCs 相比，BDPs 主要在右侧尾状核、壳核、苍白球和丘脑表现出 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 增加，这可能提示这些区域的内在神经活动增加。壳核、尾状核和苍白球是纹状体的组成部分，纹状体在涉及情绪和认知处理的前额叶-纹状体-丘脑环路 (PFST) 中起着至关重要的作用。具体而言，壳核参与处理情绪、动机信息和运动功能。先前研究已注意到 BDPs 中的壳核异常，包括在任务执行和静息态时体积增加和激活增强。类似地，先前研究表明 BDPs 中参与调节动机和行为的尾状核活动增加。此外，在尾状核和壳核与执行功能相关的皮层区域之间观察到显著的共激活。因此，尾状核和壳核的活动过度可能解释 BD 中情绪失调、动机紊乱和认知障碍。苍白球从壳核和尾状核接收大量的 γ-氨基丁酸(GABA)输入 ，并直接向丘脑发送输出。与此研究结果一致，Lu 及其同事发现左侧苍白球 ALFF 值增加与躁狂期 PBD 的严重程度呈正相关。这些研究强化了 BD 涉及纹状体活动过度的假设。作为中继站，丘脑促进不同皮层下区域和大脑皮层之间的信息传递。因此，纹状体活动过度可能影响丘脑活动，导致丘脑激活增高。总之，这些在功能和解剖上相互连接的纹状体和边缘区域异常，可能导致 BDPs 的情绪和认知功能障碍。

与 HCs 相比，BDPs 还在直肌/眶额上回显示出降低的 ALFF 和 wavelet-ALFF，这些区域是 PFC 的组成部分。作为支持证据，Fleck 及其团队发现躁狂期 BDPs 的前额叶活动减低，这可能导致认知缺陷和注意障碍。特别是，直肌被认为是眶额皮层的一个子区域，其激活发生在眶额参与的更广泛背景下。此外，在执行功能任务期间观察到左侧直肌的过度激活。眶额上回对于对行为施加抑制控制至关重要，这可能有助于解释（轻）躁狂期间发生的去抑制行为。因此，在（轻）躁狂 BDPs 中，发现杏仁核-眶额皮层连接减少，表明反应抑制功能障碍。基于先前的证据和此研究的发现，观察到的直肌和眶额上回神经活动减少可能反映了 BDPs 的情绪调节受损。这些前额叶区域的功能改变可能也参与了 BD 的病理生理机制。

BDPs 在楔前叶/楔叶/距状回显示 fALFF 值增加，这些视觉区域的活动增加可能解释了 BD 中的情绪感知缺陷。一项系统综述进一步表明，与 MDD 相比，BDPs 可能更容易受到情绪和感觉处理的影响以及对环境刺激的反应。另一项初步研究也证明了 BDPs 的视觉处理受损。值得注意的是，大多数先前研究报告了 BDPs 中楔前叶和楔叶的 ALFF 和 fALFF 降低。然而，重要的是要注意这些发现是基于抑郁状态样本。在一项包含 42.5% 抑郁患者、11.7% 躁狂患者和 30.2% 未明确心境状态患者的荟萃分析中，观察到楔前叶 ALFF 降低。所有这些表明，这些区域的内在活动减少在抑郁发作期间可能更为突出。值得注意的是，功能改变可能因心境状态而异。例如，Li 等人报道在双相抑郁中楔前叶/楔叶/距状回的局部一致性降低，而在躁狂中从外侧枕叶皮层延伸到楔叶和距状回的局部一致性增加。在此研究中，77% 的 BDPs 处于躁狂状态，这可能导致了与先前研究相比在视觉区域的差异发现。

总之，此研究识别了主要在前额叶-边缘-皮层下回路中的异常 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF，支持了 Strakowski 等人提出的 BD 模型。具体而言，BDPs 在右侧尾状核和壳核表现出 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 增加，以及在左侧直肌/眶额上回 表现出 ALFF 和 wavelet-ALFF 降低。这些在右侧尾状核/壳核中跨 ALFF 指标的一致性增加与先前研究一致，强化了此研究结果的稳健性，并有助于理解 BD 的核心神经病理学。这些观察到的纹状体神经活动增加和前额叶活动减少与假设一致，表明情绪处理功能障碍，可能导致 BDPs 的情绪不稳定性。值得注意的是，ALFF 和 wavelet-ALFF 的结果相当相似，而 fALFF 中观察到的差异更为明显。这些差异可能归因于 fALFF 的方法学和生物学特性。首先，fALFF 在皮层下区域（如壳核、尾状核和苍白球）显示出更大的团块，可能因为其噪声抑制能力增强了对神经活动的检测。尽管 fALFF 未像 ALFF 和 wavelet-ALFF 那样识别出丘脑，但 fALFF 识别的区域（例如：壳核、尾状核和苍白球）在解剖和功能上与丘脑相连，表明 BD 中存在共享的病理生理网络。fALFF 与其他 ALFF 指标之间的差异也源于其方法学区别。ALFF 和 wavelet-ALFF 测量绝对幅度，而 fALFF 反映低频波动的相对贡献，使其对信号比例变化更敏感。这可能解释了为什么某些区域（例如，左侧直肌，眶额上回）在 ALFF 和 wavelet-ALFF 中显示改变，而在 fALFF 中没有。据此研究所知，这是第一个在 BDPs 中使用 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 的研究。大多数先前研究仅关注这些指标中的一个或两个，通常是 ALFF 或 fALFF。两项先前研究检查了 BD 中的 ALFF 和 fALFF。Chrobak 等人报告了 ALFF 和 fALFF 的不同改变，没有重叠区域，这可能部分是由于样本量相对较小 (21 BDPs与21 HCs)。Meda的研究发现，在这两个低频波段（slow-4和slow-5）中，精神病性双相障碍患者与健康对照组相比，在上述两项指标上均表现出共同的变化，主要位于前额叶皮层、中央后回、楔前叶及颞叶区域。然而，其研究结果与此研究发现并不完全一致，这可能与样本异质性有关。

值得注意的是，BDPs 的发作状态会影响结果。先前研究报告了抑郁发作期 BDPs 右侧尾状核/壳核活动持续增加，而非躁狂发作期，以及 80% 非躁狂发作期。结合此研究对双相障碍（BD）患者的研究结果——近77%的患者处于躁狂发作期——推测，右侧纹状体中观察到的神经活动增强可能是一种与特质相关的功能性改变，且不受具体情绪状态影响。然而，此研究中发现的其他功能异常（例如眶额上回和楔前叶的异常）究竟是躁狂状态特有的表现，还是双相障碍的特质性特征，目前尚不明确。

单个回路或区域不会特定于单一类型的神经精神障碍。一些脑功能异常可能在不同类型的神经精神障碍之间共享。尽管先前的研究和此研究的发现强调了前额叶-边缘-皮层下回路在 BD 中的关键作用，但其他神经精神障碍也可能表现出该回路内的异常。先前研究报告了精神分裂症患者的前额叶和颞叶失连接以及边缘活动增加，可能导致认知障碍、主要症状和妄想严重程度。在 MDD 患者中也报道了前额叶和边缘区域的功能障碍。由于 BD 和 MDD 都是心境障碍，这些在情绪调节关键区域的共享损害可能构成其情绪障碍的基础。值得注意的是，丘脑、脑岛和额上回的脑活动可能区分 MDD 和 BD，提示在前额叶-边缘-皮层下区域内存在一定程度的疾病特异性。类似地，Yang 等人报道了 SZ、MDD 和 BD 中共同的功能活动，但 DLPFC、OFG和 PCC 的改变可能是 BD 特有的。未来需要进行疾病间比较的研究，以识别前额叶-边缘-皮层下回路内 BD 特异性的改变。

治疗后

治疗后，前额叶-边缘-皮层下回路中的一些基线异常得到正常化。与此研究结果一致，先前的研究也报道了治疗后的正常化。例如，在高负荷工作记忆任务中，DLPFC 治疗前活动减低的逆转可能是 BDPs 促认知效应的生物标志物。类似地，锂盐治疗 8 周后，BDPs 中与躁狂相关的连接组指数恢复正常。在此研究中，发现随访 BDPs 的临床症状显著减少（例如： BRMS 、 HAMD 、HAMA评分）以及前额叶-边缘-皮层下回路内的神经影像正常化。这些异常区域从功能上解释了 BD 的认知-情绪干扰，并提供了潜在的治疗靶点。值得注意的是，治疗后，右侧尾状核和丘脑的激活增加持续存在，而左侧眶额上回的激活降低恢复至 HC 水平。这些发现表明眶额上回的功能改变可能对治疗更敏感。右侧尾状核和丘脑的持续活动过度可能反映了情绪和认知调节的残留损害，表明这些区域可能构成 BD 的核心病理特征。然而，多项研究报道了不同治疗时长（包括14周、12个月和3年）后尾状核功能的改善。具体而言，Passarotti等人报告称，治疗12个月后腹侧纹状体的功能连接性有所降低，但仍显著高于健康对照组（HCs）。Yang等人则指出，3年时纹状体激活功能恢复正常，而双相情感障碍（BD）患者在治疗16周时仍未出现这一现象。这些发现表明，此研究中观察到的尾状核/丘脑持续性改变，可能反映了治疗抵抗性病理生理机制，或是需要更长时间治疗才能恢复正常功能的神经学变化。

配对 t 检验显示，与基线相比，随访 BDPs 的双侧楔前叶和距状回 fALFF 增加。然而，先前研究表明 BD 的药物干预主要针对前额叶和边缘系统，在视觉区域报道的效果有限。此外，据报道 BD 患者在基线时楔前叶和距状回表现出 fALFF 升高。因此，治疗后本已升高的 fALFF 进一步增加可能反映了视觉网络病理缺陷的恶化，与症状减轻无关。这种异常活动可能代表了一种不受药物治疗调节的 BD特质性神经特征。

应用 SVM 和 SVR 进行分类和预测

对于诊断指标，敏感性或特异性至少 60% 被认为可接受，而超过 70% 的值有助于建立可靠的诊断指标。此研究的 SVM 分类器在三种 ALFF 指标中均表现出超过 70% 的敏感性和特异性。考虑到 SVM 分类器准确率的 95% CI，结果被认为可接受，所有三种指标的准确率均超过 60%。在这三种 ALFF 指标中，性能差异细微，表明所有指标都可以作为区分 BDPs 与对照的潜在生物标志物。此外，与 Zhou 及其团队进行的研究类似，在此研究中，三种 ALFF 指标产生了相似的主要结果，但在某些区域存在差异。这意味着它们在捕捉神经活动方面不能相互替代。未来的研究应报告所有三种 ALFF 指标，以最大化受试者间的可靠性，并确保在捕捉个体间差异时具有足够的特异性。此处较低的 Cohen's d 表明预测值更接近观察值。所有三种 ALFF 指标在 SVM 分析中均显示出较低的 MSE 和 Cohen's d，表明它们在预测治疗反应方面表现良好。其中，基线 fALFF 值在预测治疗反应方面表现出最佳性能。fALFF 擅长抑制脑池区域的非特异性信号成分，并且对生理噪声较不敏感。这些优势可能有助于其检测治疗后细微变化的效能。因此，fALFF 可能为 BDPs 治疗结局的预测机制提供见解。总之，三种 ALFF 指标在分类中表现相似，而 fALFF 可能对检测治疗相关变化更敏感，并在治疗预测中表现最佳，表明其是检测治疗相关神经活动的潜在指标。

自发脑活动改变的潜在遗传机制

在此研究中，与基线期 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF 差异相关的 582 个共同基因在分子功能术语中富集，如“氧化还原酶活性”，暗示了 BD 可能的致病机制。氧化还原酶在多种细胞过程中起着关键作用，包括细胞信号传导、能量代谢、抗氧化防御和解毒。进一步支持此研究发现，Mansur 及其团队提出氧化系统失衡与 BD 的病程相关，并可能构成 BD 与葡萄糖代谢受损之间关联的基础。胰高血糖素分泌调节作为与治疗后 ALFF 改变相关的 GO 术语之一，可能与 BDPs 的药理学相关。接受药物治疗的 BDPs 面临胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和代谢综合征的风险增加，这显著增加了患糖尿病的风险。值得注意的是，提出了治疗后 BDPs 与糖尿病之间潜在的共享转录关联，表明接受药物治疗的 BDPs 可能更容易发生葡萄糖代谢受损，这大概可归因于药物治疗的不良反应。此研究先前的研究发现了 BDPs 中与 fALFF 相关的基因，主要涉及突触和离子传递。值得注意的是，此研究结果之间的差异可能源于共识，即 BD 是一种高度多基因疾病，具有复杂的遗传结构。通过将脑功能变化与微尺度基因表达联系起来，此研究的神经影像-转录相关分析揭示了 BDPs 在基线和治疗后自发脑活动变化的分子机制。

局限性

此研究存在若干需予以承认的局限性。首先，此研究的研究未将双相障碍患者按不同情绪状态进行分类以进行最终分析。双相障碍的不同临床阶段可能对研究结果产生潜在偏倚。其次，受新冠疫情影响，部分双相障碍患者未能完成随访。然而，基线期双相障碍患者（n = 77）与完成随访者（n = 38）的临床及人口统计学数据具有可比性（图S1-S8）。此外，完成随访的双相障碍患者（n = 38）与失访患者（n = 39）在人口统计学和临床特征方面也高度相似（表S9-S11）。再者，此研究采用线性混合效应模型评估了双相障碍患者治疗后 ALFF 、fALFF及小波 ALFF 的变化。该模型同时纳入了随访数据不完整与完整的参与者，并将发作状态作为协变量。这些因素共同表明，高失访率对研究结果的混杂影响有限。第三，尽管部分临床特征与fMRI指标存在相关性，但这些关联未通过统计学校正。相对较小的样本量可能是导致结果缺乏显著性的原因。因此，解读此研究结果时需谨慎。此外，鉴于双相障碍是一种慢性复杂疾病且情绪状态多样，其药物治疗方案也多种多样，因此此研究无法评估治疗对神经影像学指标的影响。最后，在神经影像-转录分析中，影像数据来源于BDPs，而基因表达数据则来自 AHBA 数据库中的六例尸检脑组织样本。这种差异可能导致两个数据集之间存在潜在混杂因素，例如年龄、性别和种族背景的差异。此外，基因表达模式与脑功能改变之间的相关性未能揭示因果关系，该研究本质上属于探索性与相关性分析。

结论

总之，使用 ALFF、fALFF 和 wavelet-ALFF，发现 BDPs 的自发脑活动改变主要位于前额叶-边缘-皮层下回路内。所有三种 ALFF 指标在右侧尾状核/壳核均显示值增加，提示 BD 的核心病理特征。治疗 3 个月后，神经活动异常部分正常化，表明治疗具有正常化效应。具体而言，眶额上回似乎对治疗更敏感。右侧尾状核中持续升高的 ALFF 指标可能代表治疗抵抗的病理生理学，或需要更长治疗时长才能正常化的神经变化。这些 ALFF 指标可以有效区分 BDPs 和 HCs，并预测治疗反应。此研究的扩展神经影像-转录组关联分析揭示了 BDPs 在基线和治疗后脑功能变化的遗传机制。

参考文献：Zhang L, Yan H, Zhang C, et al. The application of amplitude of low-frequency fluctuations metrics in the diagnosis and prediction of treatment response as well as their associated genes and biological processes in patients with bipolar disorder. Transl Psychiatry. 2025;15(1):446. Published 2025 Oct 31. doi:10.1038/s41398-025-03673-0