本篇文献发表在Translational Psychiatry杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

抑郁症状已成为乳腺癌患者主要的心理健康问题。手术作为乳腺癌的有效治疗干预措施，作为一种强应激源可能会加剧抑郁症状。目前已知术后抑郁会对患者的临床结局产生不利影响，例如增加乳腺癌复发风险、全因死亡率以及乳腺癌特异性死亡。因此，临床迫切需要改善乳腺癌患者的术后抑郁症状。

传统的口服抗抑郁药在治疗围术期抑郁方面存在局限，因其起效延迟，需要数周才能达到显著治疗效果，并且会影响麻醉和手术结局。氯胺酮是一种谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，已被证明在难治性抑郁症患者中单次低剂量给药后可产生快速（数小时内）且持久（持续长达7天）的抗抑郁效果。然而，尽管有一些有希望的临床发现，关于围术期静脉注射氯胺酮的疗效和安全性仍存在争议。艾氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体，同样作为NMDA拮抗剂发挥作用。除了保持快速抗抑郁反应外，艾氯胺酮相比氯胺酮显示出更高的效力、增强的受体亲和力以及降低的神经系统不良反应发生率，使其成为围术期预防和治疗抑郁症状的更优选择。最近，此研究设计了一项名为EASE的随机对照试验，旨在检验低剂量艾氯胺酮对乳腺癌患者术后抑郁症状的影响，并发现艾氯胺酮能显著降低短期术后抑郁评分且不引起并发症。

对氯胺酮/艾氯胺酮抗抑郁反应的大脑关联和预测因子的研究一直是精神病学和神经科学的重要课题，为氯胺酮/艾氯胺酮的神经治疗机制提供了实证见解。动物实验研究表明，氯胺酮通过阻断外侧缰核中NMDAR依赖的爆发性活动，从而去抑制下游单胺能奖赏中枢来发挥其抗抑郁效果。平行的人类神经影像学研究也试图识别抑郁或健康个体中氯胺酮/艾氯胺酮抗抑郁效应的脑生物标志物，但先前研究的结果在神经解剖学上高度异质。尽管有这些发现，关于术中艾氯胺酮给药对大脑的影响及其与乳腺癌患者术后抑郁的关联，文献仍然匮乏。

人类大脑本质上作为一个相互连接的复杂网络运行，以支持认知、情感和行为。图论长期以来被认为是研究大脑网络复杂性的有用工具，其中节点代表解剖学定义的脑区，边代表节点对之间的功能或结构连接。图论方法的应用使得在全局、节点和边层面上详细描述大脑网络拓扑组织成为可能。在此框架下，已有证据表明人脑具有重要的拓扑特性，例如具有高聚类和短路径长度的小世界拓扑结构，确保了以最小布线成本实现网络内最大通信速率，以及高度连接的枢纽。利用图论方法，研究人员探索了与疾病和治疗相关的脑网络拓扑改变，推进了对此研究潜在神经机制的理解。值得注意的是，尽管功能、弥散和结构磁共振成像可分别用于构建功能连接、白质解剖连接和结构协方差网络，但功能磁共振成像可能更有优势，能在较短的随访期内更好地捕捉由术中艾氯胺酮引发的快速功能网络重构或可塑性。

此研究进行了一项双盲随机对照试验，通过结合静息态fMRI数据和图论分析，探讨术中给予艾氯胺酮对伴有术前抑郁症状的乳腺癌患者脑功能网络的影响。然后，此研究调查了艾氯胺酮诱导的脑功能网络改变是否与术后抑郁症状的改善相关。最后，此研究检查了基线功能网络指标与艾氯胺酮给药后抑郁症状改善的关联，以确定其结局预测价值。此研究假设：1）术中艾氯胺酮会诱发与术后抑郁症状改善相关的脑功能网络改变；2）基线功能网络指标可以预测抑郁症状的改善。

2. 方法

这是对EASE试验的二次分析研究，侧重于神经影像数据分析，旨在阐明主要分析研究中观察到的术中艾氯胺酮对乳腺癌患者术后抑郁影响的潜在神经基础。EASE试验获得了安徽医科大学第一附属医院临床医学研究伦理委员会的批准（PJ2023-05-25），并在研究前于中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2300071062）。该随机对照试验遵循了临床试验报告统一标准指南。

参与者

此研究使用患者健康问卷9项和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表筛选潜在参与者。PHQ-9是一个包含9个项目的自我报告评估工具，用于检查抑郁症状的存在和频率。MADRS是一个包含10个项目的临床医生评定量表，用于评估抑郁症状的严重程度，对氯胺酮治疗后的症状变化敏感。此研究的参与者为年龄18-65岁的女性患者，美国麻醉医师协会体格状态分级I-III级，计划接受择期乳腺癌切除术，并表现出轻度至重度抑郁症状（PHQ-9 ≥ 5且MADRS ≥ 12）。详细的纳入和排除标准在之前的出版物中已描述。所有参与者在参与前均提供了书面知情同意书。

研究设计

该随机对照试验共招募了108名符合条件的患者，其中83名同意参与带有MRI扫描的随机对照试验。患者被随机分配到艾氯胺酮组（n=42）或生理盐水安慰剂组（n=41）。随机化由计算机生成，区组大小为4，分配方案密封在按顺序编号的不透明信封中。一名未参与随机对照试验的独立研究人员在手术前不久打开信封并准备指定的试验药物，艾氯胺酮组为稀释于20 mL生理盐水中的0.25 mg·kg^-1艾氯胺酮，安慰剂组为20 mL生理盐水。患者和研究人员均对治疗分配完全设盲。所有患者均接受了如EASE试验方案中先前描述的标准化全身麻醉方案。简言之，麻醉诱导使用丙泊酚（2 mg·kg^-1）、舒芬太尼（0.05 μg·kg^-1）和顺式阿曲库铵（0.1-0.15 mg·kg^-1），麻醉维持采用丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉（持续输注丙泊酚3-7 mg·kg^-1·h^-1和瑞芬太尼0.1 μg·kg⁻¹·min^-1）。试验药物在麻醉初始40分钟内静脉给予。对于两组患者，在8个研究访视点评估抑郁症状严重程度：基线（术前一天）和随访（术后第1-5天、第4周和第12周），并在基线和随访（术后第1天）进行两次MRI检查。此外，35名无任何神经系统疾病、精神障碍或严重躯体疾病的女性健康对照在基线时接受了MRI检查。

MRI数据采集

MRI数据在3.0特斯拉MR系统上使用24通道头线圈采集。所有参与者被指示放松、闭眼但不要睡着、不想特定事情并尽可能少动。使用高分辨率三维T1加权序列采集结构图像，参数如下：重复时间=8.5 ms，回波时间=3.2 ms，反转时间=450 ms，翻转角=12°，视野=256 mm × 256 mm，矩阵大小=256 × 256，层厚=1 mm，无间隔，188个矢状层，采集时间=296 s。使用梯度回波单次激发平面回波序列采集静息态血氧水平依赖功能磁共振成像数据，参数如下：TR=2000 ms，TE=30 ms，FA=90°，FOV=220 mm × 220 mm，矩阵大小=64 × 64，层厚=3 mm，层间隔=1 mm，35层交错轴向切片，185个 时间点，采集时间=370 s。获取常规T2加权图像以排除任何器质性脑异常。所有图像经过视觉检查，确保只有无可见伪影的图像被纳入后续分析。

fMRI数据预处理

使用SPM12软件以及DPABI软件，根据经过验证的流程对静息态fMRI数据进行预处理。去除每个参与者的前10个时间点，以使信号达到平衡并让参与者适应扫描噪声。对剩余的 时间点 进行采集时间延迟校正。然后，进行头动校正以纠正时间点之间的运动。通过估计每个 时间点在每个方向上的平移和每个轴上的角度旋转来计算头动参数。所有BOLD数据均在规定的运动阈值内（即最大平移或旋转运动参数小于2.0 mm或2.0°）。此研究还计算了帧方向位移，用于索引头部位置的 全脑间变化。从数据中回归掉几个噪声 协变量（线性漂移、基于Friston-24模型的估计运动参数、FD>0.5 mm的尖峰时间点、白质信号和脑脊液信号）。值得注意的是，此研究未进行全局信号回归，因为这在静息态fMRI分析中仍是一个有争议的话题。然后对数据集进行0.01-0.1 Hz频率范围内的带通滤波。对于空间标准化，首先将个体结构图像与平均功能图像进行共配准；然后使用指数化李代数微分解剖配准技术对转换后的结构图像进行分割并标准化到蒙特利尔神经学研究所空间。最后，使用上述步骤中估计的形变参数将每个滤波后的功能全脑空间标准化到MNI空间，并重采样为3 mm立方体素。

脑功能网络构建与分析

脑功能网络的两个基本要素是节点（脑区）和边（脑区之间的功能连接）。为定义节点，采用自动解剖标记模板（AAL)将大脑分割成90个皮层和皮层下区域，在此研究的网络分析中将其视为一组节点。对于每个参与者，通过对该区域内所有体素的BOLD时间序列进行平均，获得每个区域的代表性BOLD时间序列。为定义边，此研究计算所有可能节点对的代表性BOLD时间序列之间的皮尔逊相关系数，得到每个参与者的90×90功能连接矩阵。

使用GRETNA软件对所得功能连接矩阵进行图论分析。为确保具有稀疏性的小世界拓扑结构，使用0.10至0.34的稀疏度阈值范围（间隔0.01）对每个功能连接矩阵进行阈值处理，并转换为二值矩阵。基于阈值化和二值化的功能连接矩阵，计算全局和节点网络属性。对于全局属性，计算了小世界属性，包括聚类系数(Cp)、特征路径长度(Lp)、标准化聚类系数(Gamma)、标准化特征路径长度(Lambda)和小世界性。Cp和Gamma评估网络的局部密度或团簇性程度，表征网络分离性。Lp和Lambda评估网络的平均连接性或整体路由效率程度，表征网络整合性。Sigma是一个综合指标，定义为Gamma/Lambda。对于节点属性，计算了度中心性（即连接到某个节点的边的数量），以描述单个节点在网络中的重要性。度中心性较高的脑区被认为是与网络中许多其他区域交互的枢纽。这些网络指标的计算过程详见先前文献。值得注意的是，此研究在每个稀疏度阈值下计算全局和节点网络指标，然后使用所有稀疏度阈值下的曲线下面积作为每个网络指标的汇总标量。

统计分析

使用SPSS 23.0软件包进行统计分析。对于基线数据的横断面分析，采用单因素方差分析比较艾氯胺酮组、安慰剂组和对照组之间的年龄和基线FD。使用双样本t检验、卡方检验或Mann-Whitney U检验（视情况而定）检查艾氯胺酮组和安慰剂组之间其他人口学变量（身高、体重、身体质量指数和随访FD）以及一系列临床特征（例如PHQ-9、MADRS和术前合并症等）的差异。对于全局、节点和边层面的脑功能网络指标的纵向分析，采用双因素重复测量方差分析，包括受试者间因素组别（艾氯胺酮 vs. 安慰剂）和受试者内因素时间（基线 vs. 随访）。此研究的分析主要关注组别×时间的交互作用，然后进行事后配对t检验，分别比较每组内不同时间点。此外，此研究计算了网络指标和MADRS评分的纵向变化（随访-基线），然后进行皮尔逊相关分析以评估每组内它们的关联。为了确定神经影像的结局预测价值，此研究还检查了基线网络指标与MADRS评分变化之间的相关性。对于全局网络指标，显著性阈值设为p<0.05。对于节点和边指标，根据节点数（即p<[1/90]=0.011）和边数（即p<[1/4005]=0.00024）进行假阳性校正以控制多重比较。假阳性校正不如Bonferroni或fdr那样保守，因此对于探索性分析不会产生严格的I型错误控制。考虑到大量的节点级和边级检验，所有节点级和边级分析均视为探索性和假设生成性的，因此任何节点级和边级发现都应谨慎解读。

3. 结果

人口学和临床特征

患者的资格、检查、随机化和随访如图1所示。45名参与者拒绝了随访MRI扫描，3名因过度的fMRI头动而被排除。这使得此研究使用的最终样本为艾氯胺酮组18名患者、安慰剂组17名患者和35名健康对照。参与者的人口学和临床特征见表1。三组在年龄或基线FD方面无差异。此外，艾氯胺酮组和安慰剂组之间在其他人口学变量（身高、体重、身体质量指数和随访FD）或临床特征（例如PHQ-9、MADRS和术前合并症等）方面没有显著差异。

艾氯胺酮给药后脑功能网络改变及其与抑郁症状改善的关联

对于节点网络指标，双因素重复测量方差分析显示，左侧额下回岛盖部的度中心性存在显著的组别×时间交互效应（F=8.097, p=0.008），该结果通过了假阳性校正（图2A）。事后配对t检验显示，艾氯胺酮组中L-IFGoperc的度中心性从基线到随访显著增加（t=-2.810, p=0.012），而安慰剂组无显著变化（t=1.164, p=0.261）（图2B）。与健康对照相比，艾氯胺酮组在随访时显示出显著更高的L-IFGoperc度中心性（t=2.808, p=0.007），但在健康对照与其他患者组之间未观察到显著差异（p>0.05）（图2C）。此外，此研究发现艾氯胺酮组中L-IFGoperc的度中心性变化（术后第1天-基线）与MADRS评分变化（术后第1天-基线）之间存在显著负相关（r=-0.515, p=0.029），而安慰剂组则没有，这表明艾氯胺酮给药后L-IFGoperc度中心性的增加与抑郁症状的改善存在关联（图2D）。然而，对于全局或边网络指标，没有发现显著的组别×时间交互作用或相关性。

基线功能网络指标与抑郁症状改善之间的关联

为了确定基线功能网络指标的结局预测价值，此研究检查了它们与MADRS评分纵向变化的相关性。结果显示，在艾氯胺酮组中，基线网络指标在全局、节点和边层面与MADRS评分的短期和长期变化存在显著关联（图3）。关于全局指标，Lp与长期MADRS变化（术后第12周-基线，r=-0.557, p=0.03）呈负相关（图3A）。在节点指标方面，L-IFGoperc的度中心性与短期MADRS变化（术后第1天-基线，r=0.671, p=0.002；术后第2天-基线，r=0.668, p=0.002；术后第3天-基线，r=0.611, p=0.007）呈正相关；长期MADRS变化（术后第12周-基线）与右侧中扣带回的度中心性（r=-0.698, p=0.004）和左侧枕下回的度中心性（r=-0.713, p=0.003）呈负相关，与左侧壳核的度中心性（r=0.711, p=0.003）呈正相关（图3B）。关于边指标，短期MADRS变化（术后第2天-基线）与右侧缘上回和左侧苍白球之间的功能连接呈负相关（r=-0.785, p=0.0001）；长期MADRS变化（术后第12周-基线）与左侧额上回背外侧部和左侧颞上回之间的功能连接（r=-0.825, p=0.0002）、右侧中央后回和右侧顶上回之间的功能连接（r=-0.820, p=0.0002）以及左侧楔前叶和左侧颞下回之间的功能连接（r=-0.845, p=0.0001）呈负相关（图3C）。然而，在安慰剂组中未观察到基线网络指标与MADRS变化之间的显著关联。

4. 讨论

通过将图论分析应用于静息态fMRI数据，这是首个探究术中艾氯胺酮对脑功能网络影响及其与乳腺癌患者术后抑郁症状改善的相关性和预测作用的神经影像随机对照试验。主要发现是，乳腺癌患者在给予艾氯胺酮后，显示出L-IFGoperc度中心性增加，这与抑郁症状的改善相关。此外，此研究发现在艾氯胺酮给药后，基线网络指标在全局、节点和边层面与抑郁症状的短期和长期改善存在显著关联，凸显了功能网络指标作为乳腺癌患者对艾氯胺酮抗抑郁反应的有效预测指标的前景。

在此研究基于EASE试验的先前工作中，此研究在相对较大的样本（艾氯胺酮组52名患者，安慰剂组52名患者）中检验了术中艾氯胺酮对术后抑郁的临床效果。结果显示，艾氯胺酮使抑郁评分降低≥50%的患者比例非显著性增加了一倍，并且艾氯胺酮使术后第1-5天的MADRS评分降低了近一半。这些先前的发现表明，艾氯胺酮可能是治疗乳腺癌患者术后抑郁的一种有前景的药物。当前工作通过证明术中艾氯胺酮诱导了与术后抑郁症状改善相关的L-IFGoperc度中心性增加，补充和扩展了此研究先前的研究，阐明了在乳腺癌手术背景下艾氯胺酮作为抗抑郁药作用的可能神经机制。事实上，IFGoperc通常被认为是参与情绪过程的重要脑区。IFGoperc的结构和功能异常已在抑郁症患者中得到充分证实，强调了其在抑郁症神经病理学中的关键作用。L-IFGoperc度中心性的增加可能反映了其在响应艾氯胺酮治疗时协调全脑功能网络的作用增强。此外，此研究发现艾氯胺酮组在随访时显示出显著高于健康对照的L-IFGoperc度中心性，但在健康对照与其他患者组之间未观察到显著差异，这表明观察到的度中心性增加可能反映了一种代偿性的神经适应变化。综上所述，此研究的结果推测，术中艾氯胺酮可能引起L-IFGoperc的代偿性神经可塑性，其特征是在全局信息整合中其功能重要性升高，这反过来可能导致乳腺癌患者抑郁症状的改善。

此研究的进一步分析表明，在艾氯胺酮组中，基线网络指标在全局、节点和边层面与抑郁症状的短期和长期改善存在显著关联。关于全局指标，基线Lp与长期MADRS变化呈负相关，表明基线脑功能网络全局整合较差的乳腺癌患者在艾氯胺酮给药后可能表现出更大的长期抑郁症状改善。关于节点指标，L-IFGoperc的基线度中心性与短期MADRS变化呈正相关，除了揭示上述神经治疗机制外，进一步证实了其结局预测价值。此外，长期MADRS变化与R-MCG和L-IOG的度中心性呈负相关，与L-PUT的度中心性呈正相关。相反的相关模式意味着艾氯胺酮治疗结果绝非由单个脑区决定，而是依赖于多个不同脑区之间复杂的功能交互。扣带回是参与情绪和急性疼痛的关键节点，扣带回的异常功能连接已在抑郁症中有所报道。R-MCG基线度中心性与12周症状变化之间的负相关表明，基线R-MCG功能连接相对较多的患者在艾氯胺酮治疗后可能表现出更大的长期抑郁症状改善，支持了艾氯胺酮会在基线网络状态更好的一部分患者中诱导更明显的长期神经可塑性的可能性。关于边指标，短期MADRS变化与R-SMG到L-PAL的功能连接呈负相关，长期MADRS变化与L-SFGdor到L-STG、R-PoCG到R-SPG以及L-PCUN到L-ITG的功能连接呈负相关，这表明皮层-纹状体和皮层-皮层连接分别预测了抑郁症状的短期和长期改善。众所周知，SMG功能障碍与认知损害相关，而PAL是纹状体输出核，有助于调节运动和情绪。可以推测，SMG和PAL之间有效的功能通信可能促进艾氯胺酮给药后抑郁症状的快速改善。

此研究的新颖贡献在于证实了术中艾氯胺酮的实际双重用途：作为辅助麻醉剂同时启动抗抑郁效果。这种“一石二鸟”的围术期特性对新兴的手术精神病学可能具有吸引力，因为症状缓解可以嵌入到常规麻醉护理中，而无需增加单独的精神科程序。艾氯胺酮诱导的L-IFGoperc连接增加可能代表了这种双重益处的候选网络机制，尽管这种解释仍是探索性的。从临床转化的角度来看，基线脑功能网络指标与抑郁症状改善之间的关联表明了其预后价值和分层患者的潜在用途，以识别那些将从围术期艾氯胺酮给药中最大获益的患者。如果在更大的队列中得到验证，此类生物标志物可以支持更早的、生物标志物指导的选择以及围术期抑郁管理的个性化随访计划，这与最近强调整合MRI生物标志物用于诊断分类、治疗反应预测和个性化干预的闭环精准精神病学的概念相呼应。

此研究面临一些局限性。首先，尽管此研究的小样本量对于调查个体内变化的纵向研究设计来说很常见，但它限制了统计功效和结果的普适性。未来需要在更大样本中进行研究以验证这些初步结果。其次，此研究纳入的乳腺癌患者有轻度至重度抑郁症状，但很少有人符合重性抑郁障碍的正式诊断标准，这可能会影响此研究的解读。第三，此研究使用了单次0.25 mg·kg^-1的艾氯胺酮，由于典型的抗抑郁治疗氯胺酮剂量是40分钟内输注0.5 mg·kg^-1，该剂量似乎不足以达到满意的抗抑郁效果。此研究的给药方案与0.25 mg·kg^-1艾氯胺酮和0.5 mg·kg^-1消旋氯胺酮具有相当抗抑郁疗效的经验证据一致，因为已知艾氯胺酮对NMDAR的亲和力约为氯胺酮的两倍。第四，所有纳入的患者均为诊断为乳腺癌的中国女性，这可能会限制对其他人群的普适性。第五，鉴于样本量相当小以及此研究的探索性性质，采用了不太严格的多重比较假阳性校正，以平衡I型和II型错误。第六，此研究仅关注基于静息态fMRI得出的脑功能网络变化。未来的工作应结合多模态成像技术（如弥散MRI和PET），以进一步阐明术中艾氯胺酮神经影响的其他方面。最后，随访的静息态fMRI扫描仅限于术后第1天。此研究未收集第12周随访时的静息态fMRI数据，这妨碍了进一步研究艾氯胺酮对脑功能网络的长期影响的可能性。

总之，当前的随机对照试验通过结合静息态fMRI和图论分析，证明了术中艾氯胺酮诱导了与乳腺癌患者术后抑郁症状改善相关的L-IFGoperc度中心性增加。此外，基线网络指标在全局、节点和边层面与艾氯胺酮给药后抑郁症状的短期和长期改善存在关联。这些发现不仅为艾氯胺酮在围术期发挥抗抑郁功效的神经机制提供了新的见解，也凸显了功能网络指标作为乳腺癌患者对艾氯胺酮抗抑郁反应的有效预测指标的前景。

参考文献：Zhu H, Wei Q, Xu S, et al. Brain functional network correlates and predictors of the perioperative antidepressant effect of esketamine in breast cancer patients: a double-blind randomized controlled trial using resting-state fMRI and graph theory. Transl Psychiatry. 2026;16(1):135. Published 2026 Mar 6. doi:10.1038/s41398-026-03929-3

解读：脑海科技