近日，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）放射科刘晨教授、王健教授团队联合西南大学龙治良教授团队，在国际运动障碍领域顶级学术期刊《Movement Disorders》在线发表题为“Putamen Structural–Functional Decoupling as an Early-Stage Candidate Imaging Marker for Motor Severity in Spinocerebellar Ataxia Type 3”的研究论文。该研究聚焦脊髓小脑性共济失调3型中传统影像指标与临床症状严重程度不完全匹配的问题，基于多模态磁共振成像技术，结合结构连接-功能连接耦合分析及高分辨率微观生物学图谱解析SCA3脑网络异常背后的潜在机制。研究发现，双侧背外侧壳核结构-功能解耦可能是SCA3早期网络损伤的重要影像学特征，并与运动症状严重程度密切相关，为疾病早期识别、患者分层及未来治疗评价提供了新的影像学依据。

简要总结：

该研究聚焦脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）中临床-影像不一致的问题：患者临床严重程度并不总能由单纯脑萎缩或单一结构、功能指标解释。该研究基于双中心队列，将 DTI构建的SC与rs-fMRI构建的FC相结合，计算区域和网络水平的SC-FC coupling，并进一步与线粒体功能图谱、PET神经递质受体图谱和Allen Human Brain Atlas基因表达图谱进行空间关联。结果显示，SCA3患者在双侧背外侧壳核出现稳定的、独立于局部萎缩的SC-FC解耦，并且这种解耦与ICARS运动严重程度相关。该空间模式还与线粒体复合体 II、5-HT2A/5-HT4受体分布以及突触调控、细胞稳态、自噬和蛋白稳态相关基因表达相吻合。该研究提示，dlPu的结构-功能解耦可能是 SCA3 早期网络破坏的重要影像标志物，也为后续神经保护试验提供了更早期、更客观的影像终点。

摘要：

背景：SCA3具有明显的表型异质性和临床-影像分离现象，即宏观结构萎缩常常不能完全解释临床严重程度。虽然既往已经发现SCA3存在结构连接和功能连接异常，但二者之间的相互作用及其神经生物学机制仍不清楚。

目的：该研究希望通过将SC-FC耦合与线粒体功能、神经递质分布和基因表达联系起来，寻找SCA3的潜在影像学生物标志物。

方法：该研究采用双中心设计，包括发现队列和独立验证队列。发现队列纳入117例 SCA3 患者和质控后的健康对照，验证队列纳入 24 例SCA3患者和48名健康对照。所有受试者完成多模态3T MRI和临床评估，包括 SARA、ICARS、MoCA 和 HAMD。区域与网络水平的SC-FC耦合通过多元回归模型计算，并按病程分层比较。耦合异常进一步与 AHBA、MitoBrainMap 以及PET神经递质受体图谱进行空间映射，并采用基因富集分析解释相关生物学通路。

结果：SCA3 患者在双侧背外侧壳核出现显著SC-FC解耦，该结果在独立验证队列中得到重复，并且在校正局部灰质体积后仍然存在。dlPu解耦与ICARS评分相关，提示其与运动严重程度密切相关。该解耦模式还与线粒体复合体 II、5-HT2A/5-HT4受体密度以及突触调节、细胞稳态相关基因表达模式相一致。

结论：该研究通过整合宏观 MRI 网络指标与微观生物图谱，揭示了SCA3临床-影像不一致背后的潜在病理机制，并提出dlPu SC-FC解耦可能是SCA3早期候选影像标志物。

1. 引言

SCA3是一种由ATXN3基因异常CAG重复扩增导致的遗传性神经退行性疾病。该病不仅表现为共济失调，也可伴随锥体外系症状、认知或情绪改变等多样化表型。临床上，同样携带 ATXN3 突变的患者可以表现出不同的发病年龄、进展速度和症状结构，因此单纯依靠临床评分或传统结构 MRI 很难准确判断疾病阶段和预后。

传统影像研究多关注脑萎缩、白质损伤或功能连接异常，但SCA3的一个突出特点是临床-影像分离：宏观萎缩程度不能完全解释临床严重程度。这说明疾病机制可能并不只是某个区域萎缩多少，还涉及脑网络内部结构约束与功能同步之间的关系。

SC和FC在正常脑中密切相关。结构连接提供功能通信的解剖基础，而功能连接反映不同脑区之间活动同步程度。当结构连接不能有效约束功能同步，或功能活动偏离结构基础时，就会出现SC-FC解耦。对于神经退行性疾病而言，这种解耦可能比单一结构或功能指标更早反映网络病理。

该研究进一步提出，宏观网络解耦并非随机发生，而可能受到微观生物学脆弱性的制约。SCA3 中突变 ataxin-3 可影响线粒体功能、蛋白稳态和突触传递；同时，5-HT系统也可能参与疾病表型修饰。因此，线粒体能量代谢、5-HT受体分布和基因表达模式被选为解释 SC-FC解耦的关键生物学维度。

2. 方法

2.1研究对象与队列设计

该研究采用双中心、多队列设计。发现队列来自西南医院，验证队列来自中日友好医院。发现队列用于识别SCA3中SC-FC耦合异常的空间模式，验证队列用于检验关键结果的可重复性。发现队列中的 SCA3 患者还根据病程进一步分为4个亚组，用于观察SC-FC耦合是否随疾病阶段发生变化。

质控后共纳入141例 SCA3 患者和 211 名健康对照。发现队列包括117例SCA3 患者和163名健康对照；验证队列包括24例SCA3患者和48名健康对照。临床评估包括ICARS、SARA、MoCA、HAMD以及日常生活能力相关量表。

2.2 MRI 采集与预处理

发现队列和验证队列均采用 3T MRI扫描。rs-fMRI数据使用 DPABI预处理，DTI数据使用MRtrix3和FSL预处理。T1加权像预处理包括偏置场校正、去颅骨和标准空间归一化。rs-fMRI预处理包括头动校正、层间时间校正、配准、信号提取和滤波。DTI预处理包括去噪、头动校正、涡流校正、DTI-T1配准、模型拟合，以及基于Brainnetome Atlas 的区域间概率纤维追踪。

为了保证双中心结果可比，发现队列和验证队列采用完全一致的预处理流程和后续分析流程。

2.3 结构通信模型与SC-FC耦合计算

为了减少假阳性结构连接，该研究采用一致性阈值方法筛选结构连接，并将结构连接矩阵转化为34种拓扑描述符，用于刻画结构连接支持功能通信的不同拓扑机制。

区域水平SC-FC耦合通过多元回归模型计算。首先，对结构连接矩阵、34个拓扑矩阵和欧氏距离矩阵进行主成分分析，保留能够解释至少80%总方差的主成分。随后，在每个ROI上，用结构连接特征预测该ROI的功能连接模式。该ROI的真实FC与预测 FC 之间的Pearson相关系数，即定义为该区域的SC-FC耦合值。

网络水平分析采用类似流程。246 个Brainnetome ROI被归入Yeo 7个皮层网络和一个皮层下网络，包括视觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络、腹侧注意网络、边缘网络、额顶网络、默认模式网络和皮层下网络，最终为每个受试者得到8×8的网络水平SC-FC耦合矩阵。

2.4 生物图谱关联分析

为探索 SC-FC 解耦的生物学基础，该研究将SCA3与健康对照之间的SC-FC耦合差异 t 图，与多个外部生物图谱进行空间相关。

第一，使用MitoBrainMap检验SC-FC解耦与线粒体能量转化能力之间的关系，指标包括复合体I、复合体II、复合体IV、线粒体密度、最大呼吸能力和总呼吸能力。

第二，使用PET神经递质受体图谱，分析SC-FC耦合差异与9个神经递质系统中19种受体和转运体密度的空间相关。第三，使用AHBA基因表达数据，通过偏最小二乘回归识别与SC-FC耦合异常相关的基因表达模式，并进一步进行GO和KEGG富集分析。

2.5 统计分析

组间性别比较采用卡方检验，年龄和教育年限采用双尾两样本 t 检验，临床量表采用 Mann-Whitney U 检验。发现队列和验证队列分别独立分析。区域和网络水平 SC-FC 耦合采用双尾 t 检验比较，并进行 FDR 校正。发现队列中的显著结果再进入验证队列重复检验。

病程亚组分析采用 ANCOVA，年龄和性别作为协变量，多重比较采用 FDR 校正，事后比较采用 Bonferroni 校正。为了排除局部萎缩影响，该研究进一步分析灰质体积与 SC-FC 耦合的关系，并将局部体积作为协变量进行敏感性分析。临床相关分析采用 Spearman 相关，并校正年龄、性别和教育年限。层级回归用于检验 SC-FC 耦合相对于单独 GMV、SC 和 FC 是否具有额外临床解释价值。

图S1 整体分析流程图

3. 结果

3.1 人口学与临床特征

质控后，该研究共纳入141例SCA3患者和211名健康对照。发现队列中，SCA3患者平均年龄为43.1±11.6 岁，健康对照平均年龄为46.1±13.8岁；两组性别和年龄匹配。SCA3 患者MoCA得分低于健康对照，提示患者存在一定认知受损。患者平均病程为 6.5±5.3 年，ICARS平均得分为 30.7±20.0，SARA平均得分为10.8±7.6。

表1 社会人口学和临床特征

3.2 区域和网络水平 SC-FC 耦合异常

在发现队列中，与健康对照相比，SCA3患者出现广泛SC-FC耦合异常。区域水平上，右侧尾侧下顶叶SC-FC耦合升高，而7个区域耦合降低，主要包括双侧背外侧壳核、右侧眶额和内侧前额叶、左侧旁中央小叶、右侧腹侧尾状核、左侧伏隔核和右侧外侧前额叶丘脑。

网络水平上，SCA3患者边缘网络与视觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络、腹侧注意网络之间的耦合升高，而皮层下网络内部耦合降低。说明SCA3的异常并非局限于小脑，而是表现为皮层下网络与多个大尺度脑网络之间的结构-功能关系重组。

图1 SCA3 患者与健康对照之间的 SC-FC 耦合异常

3.3 双侧背外侧壳核结果在验证队列中可重复

图S2 独立验证队列结果

3.4病程分层结果

按照病程分层后，壳核耦合呈持续下降趋势。与健康对照相比，第2-4亚组均表现出 dlPu 耦合降低。皮层下网络内部耦合在疾病不同阶段也表现出变化：亚组1高于亚组3和亚组4，而亚组2-4低于健康对照。该结果提示，SC-FC解耦可能从早期甚至前驱阶段开始出现，并随疾病进程发展。

图S3 病程亚组分析

3.5敏感性分析

灰质体积分析显示，在SCA3和健康对照中，dlPu灰质体积均与SC-FC耦合呈正相关，但 SCA3 中这种相关更弱。进一步将局部灰质体积作为协变量后，双侧dlPu的组间SC-FC 耦合差异仍然显著，左侧 t=-4.14，P<0.001；右侧 t=-3.58，P<0.001。说明 dlPu 解耦并不是单纯由局部萎缩造成，而可能反映更早或更内在的网络病理。

图S4 双侧dlPu灰质体积敏感性分析

图S5 双侧dlPu敏感性分析

3.6 SC-FC解耦与临床严重程度相关

临床相关分析显示，左侧dlPu耦合与ICARS 总分、ICARS姿势和步态评分、ICARS构音障碍评分均呈负相关；右侧dlPu耦合与ICARS动态功能评分呈负相关。也就是说，dlPu 耦合越低，临床运动症状越严重。

此外，SMN-LN耦合与ADL+IADL以及ICARS姿势和步态评分相关；皮层下网络内部耦合也与ICARS总分及姿势和步态评分相关。层级回归进一步证明，在已有协变量、GMV、SC和FC的基础上加入SC-FC耦合后，可以显著增加对ICARS及其分量表的解释方差，说明SC-FC耦合具有超过单一结构或功能指标的额外临床价值。

3.7 SC-FC解耦与线粒体复合体II空间相关

MitoBrainMap 关联分析显示，SCA3与健康对照之间的SC-FC耦合差异 t 图，与线粒体复合体II分布呈显著正相关，r=0.301，P=0.008；而与复合体I、复合体IV、总呼吸能力、线粒体密度和最大呼吸能力均无显著相关。

图2  SC-FC耦合差异与线粒体功能图谱的空间相关

3.8 SC-FC解耦与5-HT受体及基因表达模式相关

神经递质图谱分析显示，SCA3与健康对照之间的 SC-FC 耦合差异，与 5-HT2A 受体分布和 5-HT4 受体分布呈显著正相关。具体来说，5-HT2A 的相关系数为 r=0.251，P=0.001；5-HT4 的相关系数为 r=0.223，P<0.001。该结果与既往 SCA3 中 5-HT 系统易损性的病理证据相一致。

基因表达分析显示，PLS1 得分与 SC-FC 耦合差异 t 值空间相关，r=0.43，P=0.001。根据 PLS1 标准化权重，共识别出 2761 个显著贡献基因，其中 1597 个为正权重基因，1164 个为负权重基因。

图 3  SCA3的SC-FC耦合异常与5-HT受体和基因表达特征相关

3.9 富集分析结果

GO 和 KEGG 富集分析显示，PLS1 正权重基因主要富集于蛋白稳态和细胞应激反应，包括内质网蛋白处理、蛋白成熟、细胞内蛋白运输、自噬以及 Notch 信号通路。PLS1 负权重基因则主要富集于突触信号和神经元通信，包括化学突触传递、突触结构调控、微管相关转运和多巴胺能突触通路。

这些结果提示，SCA3 中 SC-FC 解耦可能与两类机制有关：一类是蛋白稳态、自噬和细胞应激等与突变 ataxin-3 蛋白毒性相关的机制；另一类是突触通信、神经递质调节和神经元连接维持机制。这为理解 SCA3 网络破坏提供了更具体的分子线索。

4. 讨论

该研究的讨论部分主要围绕SCA3中临床严重程度与传统影像萎缩不完全一致的问题展开。传统影像研究多关注灰质萎缩、白质损伤或单独的功能连接异常，但这些指标并不能完全解释患者的症状严重程度。该研究认为，SCA3的关键问题不仅在于某些脑区是否发生萎缩，还在于结构连接与功能连接之间的匹配关系是否被破坏。因此，SC-FC coupling可以作为一种更综合的网络指标，用来反映功能活动在多大程度上仍受到结构连接的约束。

该研究最重要的发现是，SCA3患者在双侧背外侧壳核出现稳定的SC-FC解耦。该结果不仅在发现队列中显著，也在独立验证队列中得到重复，说明双侧dlPu解耦具有较好的稳定性和可重复性。更重要的是，在校正局部灰质体积后，双侧dlPu的SC-FC解耦仍然存在，说明这种异常并不是单纯由局部萎缩造成的，而更可能反映结构和功能网络之间的内在失配。

这一发现有助于解释SCA3的临床-影像不一致现象。也就是说，有些患者即使结构萎缩程度并不十分严重，也可能由于结构连接无法有效支持功能同步，从而表现出较明显的临床症状。相比单独观察 GMV、SC 或 FC，SC-FC coupling同时整合了结构基础和功能表达，因此可能更接近疾病真实的网络病理过程。层级回归结果也进一步支持这一点：在已有协变量、灰质体积、结构连接和功能连接基础上，加入SC-FC coupling后，仍能提高对 ICARS及其分量表的解释能力，说明该指标具有额外临床价值。

壳核在该研究中具有重要意义。虽然SCA3常被认为是以小脑损伤为主的疾病，但越来越多证据表明，SCA3实际上是一种累及小脑-丘脑-纹状体-皮层环路的广泛网络疾病。壳核是这一环路中的关键节点，参与运动控制、动作调节和锥体外系功能。双侧 dlPu 解耦提示，SCA3的运动障碍可能不仅来自小脑本身损伤，也与基底节环路中结构-功能关系的破坏有关。这也可能解释部分SCA3患者出现帕金森样表现、肌张力障碍或其他运动表型差异的原因。

病程分层结果进一步提示，dlPu 解耦可能具有早期特征。不同病程亚组分析显示，dlPu 的 SC-FC coupling在较早阶段已经下降，并在后续阶段持续存在。相比传统临床量表，SC-FC coupling可能更容易捕捉早期、隐匿的网络异常。因此，dlPu 解耦有潜力作为 SCA3 早期影像标志物，也可能为未来神经保护试验提供更客观的影像终点。

在机制层面，该研究将宏观SC-FC解耦与微观生物图谱相结合，进一步解释了为什么这些网络异常会集中出现在特定脑区。结果显示，SCA3的 SC-FC coupling差异与线粒体复合体 II 的空间分布相关，提示壳核解耦可能与区域能量代谢脆弱性有关。壳核属于能量需求较高的脑区，而SCA3中突变ataxin-3可影响线粒体功能，因此线粒体功能障碍可能参与结构-功能失配的形成。  

此外，SC-FC解耦模式还与5-HT2A和5-HT4受体分布相关。5-HT系统参与调控神经兴奋/抑制平衡，当5-HT神经递质系统受损时，功能连接可能更容易偏离结构连接的约束。基因富集分析也提示，相关基因主要涉及突触调控、细胞稳态、自噬和蛋白稳态等过程。这些结果说明，SCA3的网络解耦可能并不是随机发生的，而是受到线粒体能量代谢、神经递质调节和基因表达脆弱性的共同影响。

总体来看，该研究将 SC-FC coupling、临床严重程度、线粒体功能、5-HT受体分布和基因表达整合到同一分析框架中，为理解SCA3的临床-影像不一致提供了新的解释。双侧 dlPu SC-FC 解耦不仅反映了SCA3中皮层下网络的结构-功能失配，也可能成为早期诊断、患者分层和疗效监测的候选影像标志物。

5. 局限性

该研究仍存在一定局限。首先，研究主要基于横断面数据，虽然进行了病程分层分析，但仍不能真正证明dlPu解耦能够纵向追踪疾病进展，也不能确定其是否可以预测症状加重，因此未来仍需要长期随访研究进一步验证。其次，不同病程亚组样本量并不完全均衡，尤其是前驱期或早期患者数量相对有限，可能影响亚组分析结果的稳定性和推广性。再次，药物治疗、疾病表型差异及其他临床因素可能对SC-FC coupling产生影响，尽管该研究进行了敏感性分析，但仍难以完全排除这些混杂因素。最后，线粒体、神经递质和基因表达图谱分析主要属于空间相关分析，只能提示宏观影像异常与微观生物学分布之间存在关联，不能直接证明因果关系；同时，外部生物图谱多来自健康人群或公开数据库，与SCA3患者真实病理状态并不完全一致，因此相关结果更适合作为机制线索，仍需结合动物模型、细胞实验或纵向多模态研究进一步验证。

6. 结论

该研究提示，SCA3 的临床严重程度不能仅依靠传统结构萎缩解释，双侧背外侧壳核 SC-FC 解耦可能是连接宏观影像异常与临床表现的重要网络指标。该指标独立于局部萎缩，并与运动严重程度相关，说明其可能具有早期识别和疾病分层价值。进一步结合线粒体、5-HT 受体和基因表达图谱后，该研究为理解 SCA3 的网络破坏机制提供了新的方向，也为未来神经保护治疗和影像终点设计提供了参考。

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研究背景

脊髓小脑性共济失调3型是一种由 ATXN3 基因 CAG 重复扩增导致的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。虽然 SCA3 主要表现为小脑性共济失调，但随着疾病进展，患者还可出现基底节异常、锥体外系症状以及认知和情绪改变。既往影像学研究主要关注脑萎缩、结构连接或功能连接异常，但单一影像指标往往难以完全解释患者之间明显的临床异质性，即存在临床-影像不一致现象。正常情况下，脑功能活动受到结构连接框架的约束，而结构连接与功能连接之间的失配可能反映更早期的网络损伤。因此，该研究引入结构连接-功能连接耦合这一指标，探索 SCA3 中网络层面的异常模式及其潜在分子机制。

研究目的

该研究希望通过结合DTI构建的结构连接和rs-fMRI构建的功能连接，计算SC-FC coupling，判断SCA3患者是否存在特异性的结构-功能解耦模式，尤其是这种解耦是否与临床运动严重程度相关。同时，该研究进一步将SC-FC解耦空间模式与 线粒体功能图谱、5-HT神经递质受体图谱和基因表达图谱 进行关联，探索宏观脑网络异常是否受到能量代谢、神经递质调节和突触/细胞稳态相关基因表达的影响。最终目标是明确 双侧背外侧壳核（dlPu）SC-FC解耦 是否可作为SCA3早期疾病分层、运动严重程度评估和未来神经保护试验的候选影像标志物

研究方法

该研究采用双中心、多队列设计，包括发现队列和独立验证队列。受试者接受3T MRI扫描和临床评估，影像数据包括扩散 MRI 和静息态功能 MRI。扩散 MRI 用于构建结构连接网络，rs-fMRI 用于构建功能连接网络，并基于Brainnetome Atlas计算区域和网络水平的SC-FC coupling。该研究进一步通过病程亚组分析观察SC-FC解耦是否随疾病阶段变化，并通过灰质体积校正分析排除局部萎缩影响。同时，将SC-FC异常空间模式与 MitoBrainMap 线粒体功能图谱、PET 神经递质受体图谱以及Allen Human Brain Atlas 基因表达图谱进行空间关联，通过基因富集分析探索其潜在生物学机制。临床相关分析采用 ICARS、SARA等量表评估 C-FC异常与运动严重程度之间的关系。

研究结果

该研究发现，SCA3 患者存在明显的SC-FC解耦现象，其中最稳定、最具有重复性的异常集中于双侧背外侧壳核。在发现队列中，SCA3患者dlPu的SC-FC coupling显著降低，同时多个皮层下和大尺度网络之间也存在结构-功能关系异常；这一结果随后在独立验证队列中得到重复，提示dlPu解耦具有较好的可靠性。进一步分析显示，dlPu解耦并非单纯由局部灰质萎缩造成，在校正灰质体积后仍然显著存在，说明其可能反映更早期的网络功能障碍。临床相关分析发现，dlPu SC-FC coupling越低，ICARS评分越高，提示结构-功能解耦程度与运动症状严重程度密切相关，并且相比单独GMV、SC 或FC指标，SC-FC coupling 可以提供额外的临床解释能力。生物图谱分析进一步显示，SC-FC 异常模式与线粒体复合体 II 分布、5-HT2A/5-HT4受体密度以及蛋白稳态、自噬、突触传递相关基因表达模式相关，提示SCA3网络损伤可能受到能量代谢障碍、神经递质异常和分子稳态破坏的共同影响。

研究结论

该研究表明，SCA3的神经网络异常不仅表现为传统意义上的脑萎缩或功能连接异常，更重要的是表现为结构连接与功能活动之间协调关系的破坏。双侧背外侧壳核SC-FC解耦是一种稳定、可重复且与运动严重程度相关的网络异常指标，可能成为SCA3早期诊断、疾病分层和疗效监测的候选影像标志物。该研究通过整合宏观 MRI 网络指标与微观生物图谱，为解释SCA3中临床表现与传统影像改变不一致的问题提供了新的机制框架，也提示未来疾病修饰治疗可能需要关注网络功能保护，而不仅仅是减少神经结构损伤。

研究局限性和未来方向

该研究仍存在一定局限。首先，该研究主要基于横断面数据，虽然通过不同病程亚组观察了 SC-FC coupling的变化趋势，但仍无法直接证明dlPu解耦是否能够预测疾病进展或症状出现，未来需要开展长期纵向随访研究进一步验证其作为疾病进展标志物的价值。其次，不同病程亚组之间样本量存在差异，尤其是前驱期患者数量有限，可能影响结果的稳定性和推广性。再次，药物治疗可能影响脑网络功能状态，虽然进行了相关控制分析，但仍无法完全排除药物因素影响。此外，线粒体、神经递质和基因表达图谱分析主要基于空间相关关系，尚不能证明具体分子机制与SC-FC解耦之间存在直接因果关系。未来研究可结合纵向多模态影像、细胞和动物实验进一步验证dlPu解耦形成机制，并探索其在早期筛查、患者精准分层以及神经保护治疗中的临床应用价值。

解读 | 李佳骏

参考文献：Ou L, Yang J, Shi L, et al. Putamen Structural-Functional Decoupling as an Early-Stage Candidate Imaging Marker for Motor Severity in Spinocerebellar Ataxia Type 3. Movement Disorders. 2026; doi: 10.1002/mds.70402