在当今社会，随着产前筛查和儿童神经发育研究的不断深入，遗传性神经发育障碍正受到越来越多的关注。其中，唐氏综合征（Down syndrome，DS）作为最常见的遗传性智力障碍之一，正逐渐成为脑发育研究中的重要疾病。DS 主要由21号染色体三体（trisomy 21，Ts21）引起，患者常表现为学习、记忆、注意力受损，以及语言和运动发育迟缓等问题。值得注意的是，这些异常并非出生后才出现，而可能在胎儿期大脑新皮层发育过程中就已开始。该研究利用单细胞多组学技术，绘制了唐氏综合征出生前大脑发育图谱，为理解其早期神经发育异常机制提供了重要依据。此外，研究指出，唐氏综合征并不仅仅表现为智力发育受损，其神经发育异常还可涉及多个方面。部分 DS 患者可能合并孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）、注意缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）以及癫痫等疾病，提示其脑发育异常具有复杂性和广泛性。研究还发现，DS 相关的认知缺陷可早在婴儿6个月左右出现，而大脑结构改变，如全脑体积减少、脑回形成异常以及额叶和颞叶等认知相关脑区发育异常，甚至在妊娠中期就已经可以观察到。因此，DS 被认为是一种从胎儿期即开始影响大脑皮层发育的神经发育性疾病。

2026年4月23日，Science（IF=45.8）上发表了一篇题为“A single-cell multiomic analysis identifies molecular and gene-regulatory mechanisms dysregulated in developing Down syndrome neocortex”的研究。该研究由加州大学洛杉矶分校（UCLA）团队完成，利用单细胞分辨率的单核多组学技术，同时检测每个细胞核中的基因表达和染色质开放状态，对妊娠13至23周的人类发育中新皮层进行分析。研究共纳入26名经基因分型确认的对照和Ts21供体，获得超过11万个高质量细胞核数据，构建了目前较为系统的唐氏综合征出生前新皮层分子图谱。研究发现，Ts21新皮层中神经祖细胞减少，深层皮质丘脑神经元（corticothalamic neurons，CT）减少，而上层端脑内投射神经元（intratelencephalic neurons，IT）相对增加，并伴随神经发生时间线加速和神经元规格化异常。这些发现为理解唐氏综合征患者脑容量较小、认知和感觉处理差异提供了新的发育生物学解释。

加州大学洛杉矶分校的科学家们制作了最早的细胞分辨率分子图之一，详细描述了唐氏综合征如何改变出生前的大脑发育——这一资源解决了该领域长期存在的矛盾，也可能为未来的治疗策略奠定基础。

图1 唐氏综合征发育中新皮层神经发生加速和神经元命运改变的总体示意图

研究分析了在孕周 13 至 23 周期间，从 26 名预基因分型供体中收集的人类产前新皮层样本中超过 10 万个核——这是一个人一生中所有皮层神经元生成的唯一窗口。研究结果表明，唐氏综合征会扰乱这一过程的发展顺序，从而产生转变，有助于解释后来认知、学习和感官处理的差异。

图2 唐氏综合征发育中新皮层的单细胞多组学图谱

研究人员表示：”这里出现了前所未有的细节层次，这是第一次能够系统性地尝试理解唐氏综合征患者大脑发育中发生了什么。”唐氏综合征研究领域历来关注两个领域：成人大脑以及该疾病与神经退行性退行性疾病的关联。这一联系非常显著——绝大多数唐氏综合症患者通常会在60多岁时发展为阿尔茨海默病。

图2 唐氏综合征发育中新皮层的单细胞多组学图谱

尽管有明确迹象表明唐氏综合征是一种发育性疾病——比如 MRI 可检测到的脑容量较小，以及 6 个月到 1 岁时就显现的认知差异——但大部分未被深入探讨的是该疾病如何塑造发育中的大脑。

图3 Ts21新皮层细胞组成和兴奋性神经元规格化改变

精神病学与生物行为科学助理教授表示:”没有人直接用单细胞基因组学研究唐氏综合征中发育中的人类大脑。小鼠模型和体外模型是重要的工具，但并不能真正给你人脑发生事情的黄金标准——实际上，它们导致了不同的结果和领域内的一些混淆。”这些不一致部分源于小鼠和人类大脑发育方式的差异，以及体外模型无法完全代表大脑中所有细胞类型和组织。

图4 Ts21中新皮层神经发生时间线加速和神经元成熟变化

产前新皮层的发展通常遵循严格编排的序列。前体细胞——大脑的干细胞——必须先反复分裂以扩大自身的细胞库，为所有未来的神经元建立足够的基础。只有在那时，它们才开始分化为神经元，从深层细胞类型开始，按照精心安排的顺序向上层细胞推进。

图5 Ts21中促神经发生、代谢和神经元规格化相关分子程序异常

在唐氏综合征中，这一序列似乎会失效。研究发现，前体细胞似乎过早地进入神经元生成，耗尽自身神经元池，扭曲了产生的神经元类型的平衡。具体来说，研究人员观察到上层端脑内神经元相对增加，而深层皮质丘脑神经元减少。

这两个细胞群体扮演着根本不同的角色：CT 神经元从皮层向外投射——连接大脑结构和脊髓，控制感觉和运动；信息技术神经元在皮层内连接，连接两个半球，参与信息处理。这一发现为早期发育变化可能对该病认知特征的影响提供了新的假说。

这一发现还为该领域长期存在的问题提供了新的答案：为什么唐氏综合征患者的大脑往往较小？早期的理论集中在细胞死亡率升高。本研究发现的神经元广泛死亡证据较少，反而指向前体细胞库的耗尽。

图6 Ts21中促血管生成和炎症性小胶质信号增强。

该研究采用了配对单核多组学技术，这是一种同时测量同一细胞内基因表达和染色质可及性的技术。染色质可及性揭示了基因组中哪些区域是开放且活跃的——调节基因表达的增强子和启动子——提供了一层信息，超过这些区域的基因可以被简单地开关。

图7 Ts21 中广泛存在染色质调控异常，并伴随促神经发生及促进上层 IT 神经元命运的基因调控网络（GRNs）上调。

通过结合这两项读数，研究人员不仅重建了存在哪些细胞的快照，还揭示了指导细胞命运的调控程序——以及这些程序在唐氏综合征中如何被破坏。系统层面的方法还揭示了细胞代谢的变化以及血管与发育中神经系统相互作用的变化，这些都可能加速神经元的生成。

该研究的重要性不仅限于唐氏综合征。研究人员特别测试了他们识别的分子破坏与自闭症、癫痫和发育迟缓等其他神经发育和神经精神疾病相关的遗传风险特征之间的重叠。研究人员发现了显著的趋同，尤其是在控制 IT 神经元与 CT 神经元规格的基因调控网络中。研究工作者同时表示：“唐氏综合征可以成为理解智力障碍和神经精神疾病更广泛研究的范例，同时，揭示这些疾病背后的共同生物学——因为这些机制往往仍未知。”

图8 Ts21 改变的神经发育通路与神经精神疾病的罕见和常见遗传信号之间存在趋同性的调控异常

虽然研究人员特别强调这些发现并不指向近期临床应用，但该研究提供了迄今为止最清晰的唐氏综合征大脑发育过程中区分细胞和分子事件的图景，并为确定未来治疗靶点提供了框架。