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1. 引言

人脑以层级化、多尺度的方式组织，促进高效的信息处理，这对于维持功能性脑网络相互作用至关重要。这些相互作用反映了允许脑网络专门化以执行特定功能的核心原则。这些原则涉及协调不同组织尺度上大脑活动的机制。在婴儿期，这一发育阶段的特征是发现支配网络相互作用的基本规则。通过研究这一阶段的多尺度、多维相互作用，此研究可以获得关于这些机制如何驱动高阶相互作用的出现和脑网络专门化的宝贵见解。值得注意的是，网络专门化和整合的这一复杂过程在早期发育阶段尤为显著。具体而言，前六个月是大脑经历实质性生长和重组的关键时期，为生命后期观察到的复杂网络相互作用奠定了基础。这一发育阶段的一个重要方面是揭示支配功能连接组内网络相互作用的规则。深入了解这些过程在围产期和出生后早期如何演变，对于理解典型和非典型大脑发育背后的机制至关重要。

先前使用静息态功能磁共振成像（rsfMRI）的研究表明，人类早期发育过程中功能连接的变化主要由初级脑系统的成熟驱动，对高级区如默认模式、突显、额顶叶和执行控制网络的影响相对较小。一个主要原因是，到第一年末，初级感觉运动和听觉网络已经发育到与成人对应物非常相似的程度，而高级网络则经历了相当大的发育并持续发展。研究表明，全脑连接效率在一岁时显著提高，并在2岁时达到稳定水平。在此之后，大脑发育被认为主要以已建立的主要功能网络的重组和重塑为特征，包括神经连接的精炼和优化以及功能性脑结构的塑造。此外，先前的研究表明，到两岁时，默认网络开始显示出与成人中观察到的一些相似之处，涉及内侧前额叶皮层、后扣带回皮层/楔前叶、顶下小叶、外侧颞叶皮层和海马体等区。此外，为了探索早期大脑发育过程中的脑网络相互作用，功能连接被广泛用于估计这些相互作用。成对指标，如皮尔逊相关和互信息，经常被用于评估线性和非线性成对功能连接。然而，脑网络相互作用超越了成对连接，涉及这些传统指标无法捕捉的多维相互作用。

因此，先前的研究由于依赖宽泛的年龄范围和从预定义脑图谱得出的成对相互作用来研究寿命轨迹，在范围和方法上经常面临局限性。尽管数据驱动的独立成分分析（ICA）已被用于寿命研究，但这些研究通常忽略了多尺度相互作用的检查。结果，这些研究未能在婴儿大脑发育的关键前六个月提供全面和精确的发育轨迹视图。此外，多维网络相互作用在这一关键时期连接组生长中的作用尚未被研究，因为成对相互作用可能会忽略大脑中重要的高阶功能连接。

为了解决这些关键的知识和技术空白，此研究探索了前180天内多维、多尺度网络相互作用的连续发育轨迹，并检查了其与婴儿年龄的关系。首先，此研究利用了高质量的纵向神经影像数据，包括71名正常发育婴儿的126次扫描，这些婴儿在从出生到六个月的不同年龄接受了静息态功能磁共振成像检查。其次，此研究使用了从这些婴儿得出的多尺度内在连接网络（ICNs），基于最近的基础工作，该工作在0至6个月大的婴儿中识别了105个多尺度内在连接网络。这些网络使用结合了不同模型阶数的组多尺度独立成分分析方法进行处理。较高的模型阶数通常提供更精细的空间分辨率，而较低的模型阶数捕捉更大脑区的整合特征。通过利用跨多个尺度的数据，此研究的方法能够对各种内在连接网络进行建模。此外，为了估计多维相互作用，此研究使用了总相关，这是一种信息论指标，旨在捕捉超越成对的相互作用。先前的研究表明，总相关比成对指标提供更多信息，并且可以增强脑疾病的诊断。

为了全面绘制发育轨迹并捕捉高阶功能连接，此研究评估了成对和三重相互作用以及它们各自的子空间，并检查了它们与婴儿年龄的相关性以识别关键网络。包括两种相互作用类型至关重要，因为仅成对相互作用可能无法完全捕捉脑连接的复杂性，特别是在网络快速演变的早期发育阶段。通过研究成对和三重相互作用及其子空间，此研究能够揭示对大脑功能架构更完整和细致的理解。这种双重方法使此研究不仅能够识别脑网络之间的直接相互作用，还能够识别对于理解早期大脑发育复杂动态至关重要的高阶关系。

2. 结果

从婴儿静息态功能磁共振成像估计受试者特异性内在连接网络及其时间进程

为估计被试特异性的内在连接网络（ICN）及其时间进程，此研究应用了空间约束独立成分分析方法——多目标优化独立成分分析（MOO-ICAR），并以NeuroMark2.1模板为参考，获取了婴儿被试特异性的多尺度ICN空间图及其时间序列。最终，将105个多尺度ICN划分成以下功能域：视觉（VI，含12个ICN，包括视觉网络VIS和腹侧注意网络VAN）、小脑（CB，13个ICN）、颞顶叶（TP/TMN，13个ICN，包括旁边缘网络PLN和外显记忆网络EM）、皮层下域（SC，23个ICN，包括边缘网络LIM、外显记忆网络EM和语言网络LAN）、躯体运动域（SM，13个ICN）以及高级认知域（HC，含31个ICN，包括默认模式网络DMN、语言网络LAN、中央执行网络CEN、突显网络SN和背侧注意网络DAN），如图1A所示。

从婴儿静息态功能磁共振成像估计三重和成对相互作用

在此，此研究分别使用总相关（对于相互作用阶数3，即TC(ICN_x, ICN_y, ICN_z)）、互信息（对于相互作用阶数2，即MI(ICN_x, ICN_y)）和皮尔逊相关（即PC(ICN_x, ICN_y)）估计特定内在连接网络之间的三重和成对相互作用，如图1B所示。当考虑所有组合时，总共有105³种可能的三重相互作用，包括=187460组独特的三重相互作用。类似地，有105²种可能的成对相互作用，包括=5460组独特的成对相互作用。每个受试者的估计成对相互作用表示为2D矩阵，而三重相互作用表示为3D张量，如图1C所示。

婴儿大脑中的三重和成对功能连接及其与年龄的关联

此研究通过检查三重和成对功能连接与年龄之间的关联来研究大脑发育与年龄的关系。具体而言，此研究分析了年龄与z评分标准化的功能连接之间的相关性，包括三重（从3D张量展平并基于网络社区结构组织）和成对相互作用，如图2A、B左侧所示。此外，识别出三重和成对相互作用显示出与年龄显著关联的网络（p<0.05，FDR校正），如图2A、B右侧所示。三重功能连接分析识别出80709个显著网络，而成对功能连接识别出1506个（互信息）和1465个（皮尔逊相关）网络，表明功能连接与参与者年龄之间存在强关联。此外，此研究在三重功能连接中观察到沿对角线的聚类模式，在成对连接中也存在类似模式。

三重相互作用捕捉与成对相互作用不同的大脑发育信息

从三重交互中获得的大脑发育信息与仅通过成对交互获得的信息不同，如图3A所示。为探究这些差异，此研究将与年龄相关的最高正相关和负相关三重相关网络分解为成对交互进行分析。首先，此研究观察到三重交互网络与年龄呈现显著的正相关和负相关（ρ = 0.650 vs ρ = −0.549, p < 0.001, 经Bonferroni校正），如图3B所示。此研究将三重交互分解为成对交互，然后分别以互信息（MI）和皮尔逊相关（PC）评估平均组合成对交互（vs）。此研究观察到，平均组合成对交互通常与年龄呈现弱的负相关（MI: ρ = −0.067 vs ρ = −0.186; PC: ρ = −0.276 vs ρ = −0.127）。这些结果如图3C左侧所示，突显了两种测量方法之间模式的差异。同时，此研究还使用MI分别检验了最高正相关三重交互网络中的成对交互（IC94vsIC102；IC94vsIC90；IC102vsIC90）以及最高负相关三重交互网络中的成对交互（IC89vsIC102；IC89

从独立成分分析识别三重和成对相互作用中的潜在网络连接子空间

通过使用基于肘部准则选择的模型阶数20的独立成分分析，此研究成功地将复杂的成对和三重相互作用模式分离为20个不同的成分，如图4A所示。这种分解对于深入了解婴儿脑网络中的独立结构至关重要。检查单个成分和相互作用本身使此研究能够探索它们对脑功能的贡献。此外，这种方法使此研究能够提取潜在空间信息，丰富此研究对婴儿大脑动态连接性的分析。

为了确保独立成分分析产生的成分稳定可靠，此研究评估了三重（TRI-C）和成对（PA-C：皮尔逊相关和互信息）独立成分的可靠性。此研究在图4B中报告了这些成分（三重独立成分 vs 成对独立成分）的相关空间相似性及其稳定性值（IQ）（三重稳定性值 vs 成对稳定性值）。结果表明，所有三重和成对成分在20个独立成分中均表现出高空间相似性，证明了独立成分分析的稳定可靠性，其中三重成分通常表现优于成对成分。

婴儿大脑中的潜在三重和成对网络连接子空间及其与年龄的关联

独立成分分析将三重和成对相互作用张量分别分解为20个不同的潜在三重（TRI-C）和成对（PA-C）网络连接子空间。这些成分代表了在婴儿大脑中观察到的三重和成对相互作用的最独立模式。三重和成对相互作用的20个分离成分在图4A所示的图中直观呈现，此研究观察到在婴儿发育过程中发生了层级化的多维网络相互作用，涉及多个脑网络。三重和成对相互作用的单独成分分别在补充图S1和图S4中说明。

为了彻底研究婴儿大脑发育中分解的潜在三重独立成分和成对独立成分网络连接子空间，此研究分析了几个最强和最弱的成分，重点关注它们的不同模式以及这些模式如何与不同婴儿年龄的发育轨迹相关。具体而言，此研究关注代表最强三重相互作用的TRI-C2、TRI-C6、TRI-C8和TRI-C13，以及代表最强三重相互作用的TRI-C18。此外，此研究分析了PA-C13和PA-C15以识别最显著和最弱的成对相互作用。所有三重独立成分和成对独立成分空间图分别在补充图S2和S5中呈现。

在对TRI-C2中最强三重相互作用的分析中，此研究同时检查了成分和相互作用，以全面了解早期大脑发育。成分揭示了独立的连接模式，而相互作用显示了这些模式如何组合以支持脑功能，捕捉脑网络组织的复杂性。此研究的分析确定，贡献最高的内在连接网络——ICN102、ICN43和ICN89——分别对应于感觉运动、感觉运动和颞顶叶（见图4C）。这表明该成分内的最强相互作用主要由感觉运动和颞叶驱动，其他内在连接网络对该成分的贡献较小。此外，此研究注意到ICN102和ICN43之间的成对相互作用比其他成对相互作用更强，这可能是因为两个内在连接网络都属于感觉运动，其中网络内相互作用通常比网络间相互作用更稳健。

在TRI-C6中，此研究观察到语言网络（IC57）与感觉运动网络（IC70）和边缘系统网络（IC54）参与三重相互作用。在TRI-C8（感觉运动-语言-外显记忆）和TRI-C18（视觉-视觉-中央执行）中也观察到类似的相互作用。此外，在PA-C13中，此研究识别出默认模式网络（IC2和IC83）与语言网络（IC9）和背侧注意网络（IC52）之间的最强成对相互作用。另外，在PA-C15中，观察到语言网络（IC82）与突显网络（IC85）之间以及语言网络与边缘系统网络（IC97）和小脑网络（IC91）之间的最弱相互作用。

为了进一步研究分解的三重独立成分和成对独立成分与婴儿年龄之间的关系，此研究应用了广义加性模型（GAM）。该分析的结果如图4C所示。此外，为了量化模型拟合性能，此研究报告了赤池信息准则（AIC）值，该值表明三重独立成分比成对独立成分提供了更好的拟合。所有三重独立成分和成对独立成分与婴儿年龄的关系分别在补充图S3、图S6和图S7中呈现。

基于图4A中识别的层级化三重和成对相互作用，此研究观察到多个内在连接网络的参与。为了确定哪些脑对婴儿大脑发育有显著贡献，此研究识别了三重（通过总相关）和成对相互作用（通过互信息和皮尔逊相关）中几个共同共享的脑，包括默认模式网络、视觉网络、感觉运动网络、小脑网络、边缘系统网络和中央执行网络，如图4D所示。该分析表明，这些中的大多数在生命的前六个月内出现。此外，此研究注意到语言网络仅被总相关和互信息检测到，而未被皮尔逊相关检测到。一个主要原因是皮尔逊相关可能无法有效捕捉一些非线性相互作用。此外，与总相关相比，互信息也无法检测到突显网络，如图4D所示。总之，三重相互作用揭示了婴儿中某些未被成对相互作用捕捉到的，突出了分析层级化三重相互作用以更全面地理解早期大脑发育的附加价值。

3. 讨论

研究生命前180天内广泛脑网络中的多维多尺度相互作用，为早期大脑发育和神经发育障碍的潜在早期标志物提供了关键见解。这项研究包括71名出生后180天内的婴儿，采用空间约束独立成分分析得出多尺度婴儿脑网络，然后检查这些网络内的多维相互作用。使用皮尔逊相关、互信息和三重相互作用模型估计成对和三重相互作用，并评估它们与婴儿年龄的关联。此外，探索了潜在的三重和成对相互作用子空间及其与年龄的关联。这项工作的发现意义重大，因为它们为更深入地理解大脑的早期功能组织及其发育轨迹奠定了基础。

此研究揭示了婴儿大脑发育过程中存在多维网络相互作用。这些脑包括高级认知过程以及视觉、注意和语言网络。此研究还发现了在前六个月婴儿大脑中所有指标都捕捉到的几个关键，包括默认模式网络、视觉网络、感觉运动网络、小脑网络、边缘系统网络和中央执行网络。此外，此研究发现一个——语言网络——可以通过总相关和互信息检测到，但不能通过皮尔逊相关检测到。这强调了在估计网络相互作用时考虑非线性的重要性。此外，此研究发现另一个——突显网络——只能通过总相关检测到，而不能通过互信息或皮尔逊相关检测到。这突出了在研究脑功能时估计高阶网络相互作用的必要性，因为仅成对相互作用无法捕捉这些更复杂的关系。

此外，在对三重和成对功能连接都应用独立成分分析后，此研究在这些相互作用中识别出了潜在的网络连接子空间。然后此研究探索了它们与年龄的相关性，此研究的结果还表明，三重相互作用网络比成对相互作用更好地解释了与年龄相关的变化。这表明三重相互作用比成对相互作用提供了更丰富的信息，这对于捕捉更全面的信息以加深此研究对婴儿早期大脑发育过程中脑网络相互作用变化的理解是有价值的。

总之，对婴儿脑连接中多维相互作用的分析虽然为复杂的网络相互作用提供了宝贵的见解，但本质上受到几个因素的限制，这些因素反映了研究婴儿大脑中多阶相互作用的更广泛挑战。

一个主要限制是与三重相互作用相关的计算复杂性。分析三重相互作用的复杂性明显高于成对相互作用，导致计算需求增加。随着可能的相互作用数量随着内在连接网络数量的增加而组合增长，这可能会消耗计算资源并延长分析时间。这种相互作用的解释本质上是复杂的；解开每个单独成分的贡献并理解它们对婴儿脑功能的联合影响通常具有挑战性。与提供内在连接网络之间连接性的相对直接测量的成对相互作用不同，三重相互作用涉及理解三个内在连接网络如何同时相互影响。这种复杂性可能会掩盖脑功能的潜在机制，并使精确定位相互作用的确切性质变得困难。此外，在此研究的案例中，相对较小的样本量增加了效应量估计被夸大或不稳定的可能性，特别是对于特定的三重组合。这一限制强调了谨慎解释的必要性。此外，这些相互作用的生物学相关性并不总是明确的；总的来说，虽然高阶相互作用分析有望推进此研究对脑连接的理解，但平衡计算需求与清晰生物学解释的需求仍然是一个关键挑战。此外，三重相互作用分析受到数据质量问题（如噪声和预处理不准确）的高度影响，这可能会显著影响结果。

另一个关键的考量在于三重相互作用之外的交互性质。大脑的连接性不仅限于简单的三重组合，还涉及多个水平上相互作用的复杂协同作用。高阶相互作用，如四重或五重相互作用，以及不同类型相互作用的混合（例如线性和非线性），进一步使分析格局复杂化。各种相互作用阶数之间的相互作用及其综合效应可能会创建一个难以解开和解释的复杂连接网络。此外，随着此研究使用更高阶的相互作用，此研究还将面临计算和内存挑战，这将需要大量的计算资源。

此外，此研究利用总相关来估计婴儿脑连接中的三重相互作用，这为三个内在连接网络之间的复杂依赖关系提供了宝贵的见解。总相关通过量化联合分布与边际分布乘积的偏差程度来测量三个变量之间的整体依赖性。然而，也有其他方法来估计高阶相互作用，如超图、持续图、对偶总相关和O/S信息。这些指标中的每一个都提供了一种不同的方法来捕捉高阶相互作用，在未来的研究中探索这些方法可以提供额外的宝贵见解。具体而言，O/S信息值得注意，因为它可以量化人脑中冗余和协同作用之间的平衡，并且是从总相关和对偶总相关计算的。

此研究专注于分析三重相互作用以理解婴儿大脑内的连接模式。然而，必须认识到这些相互作用本质上是动态的而非静态的，这对于解释此研究的发现和理解脑连接具有重要意义。通过研究婴儿脑区之间的相互作用如何随时间变化，动态功能连接方法可以揭示静态模型中不明显的瞬态和波动。因此，将动态方法整合到高阶相互作用的研究中，对于更全面地理解脑连接至关重要。此外，探索这些动态相互作用如何与认知过程和行为相关联，将增强此研究对婴儿大脑中功能网络动态的理解。

总之，虽然分析三重相互作用提供了超越成对相互作用所揭示的关于婴儿脑连接发育的宝贵见解，但它也提出了重大挑战，反映了研究复杂多阶相互作用的更广泛困难。通过严格的统计方法克服这些挑战并探索替代方法，对于加深此研究对大脑发育及其对认知和行为生长的影响的理解至关重要。

4. 方法

婴儿数据

婴儿扫描在埃默里大学系统成像核心中心进行，使用配备32通道头部线圈的3T西门子Tim Trio或3T西门子Prisma扫描仪。为了确保最佳条件，所有扫描均在婴儿处于自然睡眠状态时进行。此研究收集了71名正常发育婴儿的纵向静息态功能磁共振成像数据，在出生至6个月之间最多3个伪随机时间点，总共126次扫描，如图5所示。参与者包括41名男性受试者的76次扫描和30名女性婴儿的50次扫描，年龄从4到179天（平均校正年龄±标准差为86.52±48.05天），涵盖从出生到大约6个月的时期，如表1所示。所有参与者的父母在参与前均获得了书面知情同意，所有研究程序均获得了埃默里大学的伦理批准。

数据采集

功能磁共振成像数据使用两种不同的扫描仪设置采集，均采用多频段回波平面成像（EPI）序列以提高采集质量。

使用西门子Tim Trio扫描仪采集功能磁共振成像。该设置的采集参数为重复时间（TR）720 ms，回波时间（TE）33 ms，翻转角53°。多频段因子设置为6，视野（FOV）为208×208 mm，图像矩阵大小为84×84，产生2.5 mm各向同性的空间分辨率。为了覆盖整个大脑，采集了48个轴向切片。为了提高信噪比（SNR），在实际数据采集之前进行了6次虚拟扫描，以确保稳态磁化。

使用西门子Prisma扫描仪采集功能磁共振成像。该采集的参数包括重复时间（TR）800 ms，回波时间（TE）37 ms，翻转角52°。多频段因子提高至8，视野（FOV）保持在208 × 208 mm，图像矩阵大小为104 × 104，从而提供2 mm各向同性的空间分辨率。该设置包括72个轴向切片以覆盖整个大脑。与之前的设置类似，在实际数据采集之前进行了6次扫描，以确保稳态并提高信噪比。

数据预处理

此研究在MATLAB 2020b环境中使用FMRIB软件库（FSL v6.0）和统计参数映射（SPM12）工具箱执行标准NeuroMark预处理。最初，此研究丢弃了显示显著信号变化的前十个扫描时间点。随后，此研究使用场图和具有反向相位编码脉冲的SBRef数据校正了图像畸变，从而产生了一对畸变方向相反的图像。使用applytopup工具应用场图系数并校正功能磁共振成像数据中的畸变。畸变校正后，此研究使用SPM执行时间层校正以解决扫描层时间的相关延迟。在时间层校正之后，此研究进行头部运动校正并将所有扫描与参考扫描对齐。

鉴于婴儿功能磁共振成像数据与成人相比的独特特征，此研究实施了两步归一化过程，将婴儿数据对齐到标准化的蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间。最初，此研究获取了UNC-BCP 4D婴儿脑模板，并将其注册到UNC-BCP模板空间。随后，此研究使用EPI模板将婴儿数据归一化到公共MNI空间，特别选择了对应于3个月大的模板，这代表了此研究婴儿数据集的中位年龄。最后，归一化的功能磁共振成像数据使用半高全宽（FWHM）为6 mm的高斯核进行空间平滑。

质量控制

为了最大限度地减少运动对此研究数据集的影响，此研究在预处理和分析阶段的整个过程中采用了几种质量控制（QC）策略。首先，使用FSL对齐校正头部运动，该校正考虑了平移和旋转。此研究还实施了严格的NeuroMark空间质量控制，以基于组掩码相似性评估和排除空间归一化不佳的扫描时间点。此研究没有排除运动过度的扫描时间点，而是保留了所有扫描时间点，并将帧间位移（FD）作为协变量包含在此研究的统计模型中，以控制与运动相关的混杂因素。这种方法保留了统计功效，维持了原始数据分布，并最大限度地减少了与排除高运动参与者相关的偏差。此研究的帧间位移指标遵循常用的L1范数方法，该方法对六个运动参数（平移和旋转）的绝对头部位移求和。在通过质量控制的扫描时间点（FD<0.5 mm）中，此研究观察到帧间位移与年龄之间存在中等但不显著的相关性（R=-0.4），年轻个体的帧间位移往往更高。

统计和可重复性

婴儿静息态功能磁共振成像的空间约束独立成分分析。一种称为多目标优化独立成分分析（MOO-ICAR）的空间约束独立成分分析（scICA）方法使用GIFT软件工具箱实现。MOO-ICAR框架使用现有的网络模板作为空间指导来估计受试者水平的独立成分（ICs）。其主要优点是确保受试者之间估计的独立成分之间的一致对应。此外，空间约束独立成分分析框架允许定制用作独立成分分解中空间参考的网络模板。这种灵活性使得能够进行特定于疾病的网络分析或对适用于不同人群的成熟功能网络进行更通用的评估。

实现空间约束独立成分分析的MOO-ICAR算法优化了两个目标函数：一个用于增强网络的整体独立性，另一个用于改善每个受试者特异性网络与其相应模板的对齐。两个目标函数，即 ，如下式所列，该式总结了如何以网络模板 S_l为指导，为第 k^th被试估计第 l^th网络：

这里表示第k^th个估计的l^th网络，X ^k是第k^th 个被试的白化功能磁共振成像数据矩阵，w^k_l是求解的分离列向量，将在优化函数中求解。函数 J(S^k_l) 用于通过负熵优化S^k_l 的独立性。v 是一个零均值、单位方差的高斯变量，G(.) 是一个非二次函数，E[.] 表示变量的期望。函数 F(S^k_l) 用于优化模板网络 Sₗ 与被试网络 S^k_l 之间的对应性。该优化问题通过将两个目标函数以线性加权和的方式组合来解决，每个权重设为0.5。通过对每次扫描应用结合多目标优化独立成分分析的 scICA，可得到对应于每个网络模板的被试特异性内在连接网络（ICN）及其相关时间进程。

此研究使用NeuroMark_fMRI_2.1模板以及MOO-ICAR框架对婴儿静息态功能磁共振成像数据进行空间约束独立成分分析。它使此研究能够提取受试者特异性内在连接网络及其相关的时间进程。该模板包括N=105个高保真内在连接网络，这些网络在超过100K受试者的数据集中被识别并可靠复制。这些内在网络连接被组织成六个主要的功能域：视觉域(VI，12个子网络)、小脑域(CB，13个子网络)、颞顶区(TP，13个子网络)、皮质下域(SC，23个子网络)、感觉运动域(SM，13个子网络)和高级认知域(HC，31个子网络)。

估计婴儿静息态功能磁共振成像中的双向和多维相互作用。双向相互作用（皮尔逊相关）：从空间约束独立成分分析获得的由n个内在连接网络组成的婴儿静息态功能磁共振成像信号表示为X_i（1≤i≤n且n=105），每个X_i非正式地对应于具有恒定时间间隔t的序列{t₁, t₂, ..., t_T}中的时间实例t_i。因此，基于皮尔逊相关的双向功能连接可以估计如下：

其中X̂_i和X̂_j是内在连接网络i和j处静息态功能磁共振成像信号的平均值。当两个内在连接网络共享大量信息时，预计它们会表现出强相关性，反之亦然。总共有105²个基于皮尔逊相关的成对相互作用。

双向相互作用（互信息）：一个内在连接网络X_i和另一个内在连接网络X_j之间的互信息由下式给出：

其中连续随机变量X∈X的香农熵及其概率密度函数f_X的微分熵定义为：

互信息测量X_i(t)和X_j(t)之间的依赖性，如果两个内在连接网络独立，则达到最小值，等于零。总共有105²个基于互信息的成对相互作用。

尽管双向相互作用在功能磁共振成像研究中通常用于估计功能连接，但此研究知道人脑中的信息相互作用通常超越双向相互作用。将人脑视为一个高维和非线性复杂系统，仅依赖双向相互作用来解释脑功能是不够的，并且经常会忽略高阶相互作用。因此，考虑到双向相互作用的局限性，此研究应用总相关来克服这些局限性并估计人脑中的高阶信息相互作用。

多维相互作用（总相关）：总相关（TC）描述n个变量（X¹, ⋯, Xⁿ）之间的依赖性，并且可以被视为互信息概念从两方到n方的非负推广。让Watanabe对总相关的定义表示为：

其中h(Xⁱ)是边际熵，h(X¹, ⋯, Xⁿ)是联合熵。如果此研究只有两个变量，总相关将等于互信息，如果所有变量完全独立，总相关将为零。

在实际情况中，估计边际熵h(Xⁱ)很简单，但估计联合熵h(X¹, X² ⋯, Xⁿ)相当具有挑战性。为了解决这一挑战，高斯信息理论通常用于估计总相关，因为BOLD信号满足高斯分布。对于单变量高斯随机变量X~N(μ, σ)，熵（以奈特为单位）将是：

对于多元高斯分布，联合熵将是：

其中|Σ|指的是(X¹, ⋯, Xⁿ)的协方差矩阵的行列式。对于多元高斯情况，(X¹, ⋯, Xⁿ)和(Y¹, ⋯, Yⁿ)之间的互信息由下式给出：

最后，总相关的高斯估计量可以是：

总相关的高斯估计量无需额外的超参数，仅依赖于协方差结构来降低整体模型复杂性。现在，此研究可以通过计算n=105个内在连接网络之间的k路相互作用（k>2），迭代用于获得总相关的每组索引，来估计双向（k=2）以外的相互作用。当考虑所有可能的三重相互作用时，k=3时总共有105³个三重相互作用，并且对于多尺度婴儿脑网络有组独特的三重相互作用。

分解双向和三重相互作用张量。使用皮尔逊相关和互信息的双向相互作用以及基于总相关的三重相互作用张量，分别为105个内在连接网络的每个受试者计算。关于三重相互作用，此研究首先提取独特的成对和三重相互作用，将它们展平，然后在所有受试者中组合它们。然后将这些相互作用在受试者之间聚合，并进行盲独立成分分析以提取最独立的成分。为了确保独立成分分析结果的稳健性和可靠性，此研究使用Infomax优化算法执行了100次分析。每次运行都包括随机初始化和自举技术，以减轻潜在偏差并增强发现的可推广性。这种严格的方法旨在验证跨多次迭代识别的成分的稳定性和一致性，从而加强独立成分分析结果的整体有效性。

然后根据自权重对从双向和三重相互作用分解的成分进行降序排名。此研究专注于前10个权重并确定它们的相应索引，以突出最独特的三重脑网络相互作用。此研究接着评估这些相互作用在每个内在连接网络上的强度。进一步的分析使此研究能够基于它们的聚合权重识别两个最强的网络。随后，此研究通过检查105个内在连接网络与这两个顶级网络之间的相互作用，确定了对婴儿发育贡献最显著的网络。

评估婴儿中双向和三重相互作用的独立成分分析的可靠性。为了测量可靠性，此研究使用皮尔逊相关计算了来自两个独立半分割的相应独立成分之间的平均空间相似性，如图6所示。评估受试者间连接的双向（皮尔逊相关和互信息）和三重（TRI）相互作用的独立成分分析的可靠性，对于评估独立成分分析的稳定性和稳健性至关重要。在此研究中，此研究通过最初将数据集随机分成两个不同的子集来评估双向和三重相互作用的独立成分分析的可靠性。每个子集都经过独立的独立成分分析处理，重复20次。每次迭代产生成分及其各自的稳定性值（IQ），并报告平均空间相似性以评估独立成分分析的性能。

使用广义线性模型和广义加性模型分析与婴儿年龄的线性和非线性关联。为了研究功能连接中与年龄相关的变化，此研究采用广义线性模型（GLMs）来评估年龄对婴儿期多尺度脑网络相互作用的影响。此研究将性别、站点、头部运动参数（平均FD）和重复时间（TR）作为协变量。广义线性模型定义如下：

其中Y_FC表示每个婴儿的连接组测量值，β_age表示年龄效应。应用Bonferroni校正来调整跨测量的多重比较，使用Bonferroni校正的p<0.05确定显著性。

为了测试脑网络与婴儿年龄之间的非线性，此研究应用了广义加性模型（GAMs）。广义加性模型是广义线性模型（GLMs）的灵活扩展，允许脑网络相互作用与婴儿年龄之间存在非线性关系。在这种情况下，广义加性模型用于模拟功能连接如何随年龄变化，同时还考虑其他协变量，如性别、站点、运动和重复时间。在数学上，用于建模脑功能连接Y_FC的广义加性模型可以表示为：

其中Y_FC表示第i个内在连接网络的功能连接测量值。β₀是截距项。f₁(age_i)是年龄的平滑函数，捕捉年龄与功能连接之间的非线性关系。f₂(covariate_i)是其他协变量（例如性别、站点、运动和重复时间）的平滑函数。ε_i表示残差项，假设服从正态分布。函数f₁和f₂通常使用样条平滑技术非参数估计，允许灵活建模非线性效应。这种方法能够检测传统线性模型中可能被忽略的功能连接中的复杂模式，提供对脑网络如何在整个寿命中演变的更准确理解。在此，此研究使用受限最大似然法（REML）来选择最佳平滑水平，该方法在考虑固定效应的同时估计平滑参数。该方法使用R环境中的“mgcv”库实现。为了量化拟合性能，此研究计算了赤池信息准则（AIC）。赤池信息准则通过平衡拟合优度与模型复杂性来评估每个模型相对于其他模型的质量，惩罚具有过度复杂性的模型以防止过拟合。较低的赤池信息准则值表示拟合和复杂性之间的更好平衡。

参考文献：Li, Q., Fu, Z., Walum, H., Seraji, M., Bajracharya, P., Calhoun, V. D., Shultz, S., & Iraji, A. (2026). Deciphering multiway multiscale brain network connectivity from birth to 6 months. Communications biology, 9(1), 271. https://doi.org/10.1038/s42003-026-09549-3

解读：脑海科技

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