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1. 引言

注意缺陷多动障碍(ADHD)是儿童和青少年期最常见的神经发育障碍之一，最近一项荟萃分析显示其全球汇总患病率为7.2%。注意缺陷多动障碍的主要特征是与年龄不相称的注意力不集中、多动和冲动，约60%的患者这些核心症状会持续到成年。该障碍给患者及其家庭带来显著的痛苦。注意缺陷多动障碍儿童和青少年发生意外伤害、物质滥用、人际关系受损、学业不佳和早期性行为的风险增加。

神经影像学研究表明，注意缺陷多动障碍的特征是大规模脑功能网络之间的连接失调，而非孤立脑区的改变。基于血氧水平依赖效应的静息态功能磁共振成像已成为研究功能连接的有力工具。迄今为止最大的注意缺陷多动障碍静息态功能磁共振成像研究报告了皮层下-皮层环路的连接失调以及默认模式网络与注意和感觉运动网络之间的连接增强。其他病例对照研究也发现，与对照相比，注意缺陷多动障碍患者的额顶网络、突显网络和视觉网络的功能连接存在改变。总之，这些发现提示注意缺陷多动障碍不仅与经典的默认模式网络功能障碍相关，还可能涉及更广泛的脑网络或环路的异常连接。然而，即使是在荟萃分析内部，各研究之间的发现也存在相当大的不一致性。

这些不一致可能源于方法学的差异以及参与者人口学和临床特征的异质性。方法学差异源于功能连接计算方式的多样性，包括体素-体素、区域-区域和网络-网络方法。有证据表明，在不同的连接空间尺度上可能存在不同的功能连接改变模式和脑-行为关系，每个尺度可能为多方面的过程（如发育和个体变异性）提供互补的见解。因此，目前依赖单一尺度的功能连接模式描述几乎肯定是不完整的，并可能阻碍对不同研究中不同尺度下发现结果的整合。此外，参与者关键人口学和临床特征（如年龄、性别、用药状态和共病）的差异可能对功能连接产生显著影响，并导致各研究发现之间的异质性。这些方法学和参与者相关的变异阻碍了注意缺陷多动障碍功能连接发现的综合与解释。

为了解决这些局限性，此研究使用协调的多站点数据进行了多尺度功能连接分析，以表征注意缺陷多动障碍相关的内在功能连接改变。具体而言，此研究的分析包括：(1) 全脑、区域-区域和网络水平的功能连接分析，以检测注意缺陷多动障碍患者与对照在不同空间尺度上的连接模式差异；(2) 评估年龄、性别、用药状态和共病对功能连接改变的影响，并研究功能连接变化与临床症状之间的关系；(3) 应用机器学习技术评估多尺度功能连接在识别注意缺陷多动障碍个体中的诊断潜力。此研究假设注意缺陷多动障碍与独特的多尺度功能连接改变相关，涉及广泛的大规模脑网络，包括默认模式网络、额顶网络、突显网络、感觉运动、视觉和皮层下网络。这些改变可能在不同临床亚组中表现出不同，并与注意力不集中和多动/冲动症状相关。

2. 结果

人口学和临床特征

此研究包括来自三个大样本站点的454名年龄在7-18岁的儿童和青少年，其中227名注意缺陷多动障碍患者(187名男, 40名女) 和227名典型发育对照(TDC; 173名男, 54 名女)。两组在年龄、性别或扫描内头动方面无显著差异(双样本t检验或卡方检验, P > 0.05)。注意缺陷多动障碍患者的临床症状得分显著高于典型发育对照 (双样本t检验，P < 0.001；表1)。所有纳入参与者的年龄、性别和头动分布见补充图1。每个站点的人口学和临床信息详见表补充表1。研究设计和数据处理工作流程如图1所示。

注意缺陷多动障碍与典型发育对照之间的功能连接差异

全脑连接。与典型发育对照相比，注意缺陷多动障碍患者在双侧楔前叶延伸至后扣带皮层的正全脑连接显著降低，这些区域均位于默认模式网络内（P < 0.001，FWE校正; 图 2a 和补充表 2）。此外，在注意缺陷多动障碍患者中观察到左侧舌回正全脑连接增加（P = 0.058， FWE 校正）。此外，与典型发育儿童相比，注意缺陷/多动障碍患者在左侧舌回中观察到显著增加的负向全脑连接性（P=0.049，FWE校正；图2a），同时在后扣带回和楔前叶观察到负向全脑连接性降低的边缘性证据（P值分别为0.063和0.077，FWE校正）。当应用更严格的体素水平阈值（P<0.001）时，这些发现不再显著。

区域-区域连接。此研究识别出一个注意缺陷多动障碍患者相对于典型发育对照连接增强的成分，包含60个脑区之间的85条连接（P = 0.001, FWE 校正）。该成分显著表现为默认模式网络区域与额顶网络、突显网络、扣带-岛盖网络、皮层下网络和听觉网络 (AUD)之间的连接增强，以及视觉网络与扣带-岛盖网络和突显网络区域之间的连接增强。此外，此研究发现一个注意缺陷多动障碍患者连接减弱的成分，涉及68个脑区之间的93条连接（P = 0.001, FWE 校正）。该成分主要表现为默认模式网络内部的连接减弱，以及感觉运动/听觉区域与额顶网络、突显网络和皮层下网络之间的连接减弱。

网络水平连接。此研究发现，与典型发育对照相比，注意缺陷多动障碍患者表现出突显网络与感觉运动网络和听觉网络之间的显著连接减弱（P < 0.05,
FDR校正；见图2c及补充表4）。此外，观察到默认模式网络与皮层下网络、突显网络、腹侧注意网络和听觉网络之间的连接增强趋势。相反，在注意缺陷多动障碍患者中，注意到皮层下网络与听觉网络、感觉运动网络和小脑网络之间、扣带-岛盖网络与感觉运动网络和小脑网络之间，以及突显网络与小脑网络之间的连接减弱（p<0.05，校正）。

年龄相关的功能连接改变

此研究识别出年龄-诊断交互作用对右侧中央前回/中央后回正全脑连接的显著影响（P=0.001，经 FWE 校正；补充图2）。注意缺陷多动障碍患者的正全脑连接值与年龄呈U形关系，而典型发育对照则呈倒U形关系。在区域-区域或网络水平功能连接上未观察到显著的年龄-诊断交互作用。

性别相关的功能连接改变

此研究发现性别与诊断之间存在显著的交互效应：左侧中央前回的正全脑连接（P=0.026，经 FWE 校正）以及左侧中央前回（P<0.001，经 FWE 校正）和右侧小脑（P=0.001，经 FWE 校正）的负全脑连接均受到该效应影响。事后分析表明，与性别匹配的典型发育对照相比，注意缺陷多动障碍男孩(n = 187)的正全脑连接增加/负全脑连接减少，而注意缺陷多动障碍女孩(n = 40)的正全脑连接减少/负全脑连接减少。在区域-区域功能连接方面，性别-诊断交互作用揭示了一个包含41条连接、涉及41个脑区的成分（P = 0.020, FWE校正）。该成分主要包含感觉运动网络与额顶网络和扣带-岛盖网络之间的连接。随后的事后分析表明，与性别匹配的典型发育对照相比，该成分中的连接在注意缺陷多动障碍男孩中较低，而在注意缺陷多动障碍女孩中较高 (P < 0.05)。在网络水平功能连接上未检测到显著的性别-诊断交互作用。

用药状态对功能连接的影响

在未用药的注意缺陷多动障碍 (n = 159)患者中，全脑、区域-区域和网络水平功能连接的差异模式与整体注意缺陷多动障碍组中观察到的模式相似。然而，有既往用药史的注意缺陷多动障碍患者 (n = 47)表现出三个尺度上不同的连接模式。对于全脑连接，用药患者与典型发育对照之间无显著差异。在区域-区域功能连接方面，用药患者表现出皮层下区域之间以及皮层下区域与听觉网络和感觉运动网络内区域之间的显著连接减弱。在网络水平，用药患者表现出小脑网络与皮层下网络和扣带-岛盖网络之间的显著连接减弱。

共病对功能连接的影响

无共病的注意缺陷多动障碍患者(n = 152)在全脑、区域-区域和网络水平连接上显示出与整个患者组观察到的相似的差异模式，尽管网络水平功能连接的差异未通过多重比较校正。相比之下，有共病的注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照相比(n = 75)，表现出右侧背外侧前额叶皮层负全脑连接显著降低，以及一些网络水平连接的趋势，而在区域-区域连接上无显著差异。

功能连接改变与临床症状的关联

此研究发现后扣带皮层/楔前叶的正全脑连接和左侧舌回的负全脑连接与多动-冲动得分呈负相关，左侧舌回的负全脑连接也与注意缺陷多动障碍指数得分呈负相关。注意缺陷多动障碍指数、注意力不集中和多动/冲动得分与默认模式网络-听觉网络区域-区域连接以及默认模式网络-突显网络-视觉网络区域-区域连接相关。此外，视觉网络与突显网络/腹侧注意网络之间的区域-区域连接与注意力不集中得分呈负相关。然而，经过FDR校正后，这些相关性均未达到统计学显著性。

机器学习分类

在12种线性和非线性分类器的初始比较中，使用线性核或径向基函数核的支持向量机分类器在所有连接尺度上均优于其他分类器（补充表7）。经过超参数优化后，使用全脑连接性、区域间功能连接和网络水平功能连接区分注意缺陷/多动障碍个体与典型发育儿童的线性支持向量机的分类性能产生的曲线下面积值分别为0.545、0.660和0.500（图3）。径向基函数支持向量机分别达到0.430、0.650和0.523的曲线下面积值。其中，仅基于区域间功能连接的分类性能通过置换检验确定具有统计学显著性。ComBat协调化对基于网络水平功能连接的线性支持向量机和基于全脑连接性的径向基函数支持向量机的分类性能有轻微改善，但导致其他模型的性能略有下降。分类结果的完整概览，包括平衡准确性、敏感性、特异性以及通过置换检验评估的统计显著性，见补充表8。

3. 讨论

此研究利用协调后的多站点静息态功能性磁共振成像数据，在多个尺度上识别了注意缺陷/多动障碍儿童和青少年的大脑功能连接改变。具体而言，全脑连接性分析显示楔前叶/后扣带回和左侧舌回的全局连接性较低。区域间功能连接分析显示默认模式网络内部以及默认模式网络区域与视觉区域之间的连接性降低，同时默认模式网络与突显网络、额顶网络和听觉区域之间的连接性增强，而突显网络与视觉区域表现出高连接性，与听觉和感觉运动区域表现出低连接性。在网络水平上，此研究发现突显网络与听觉和感觉运动网络之间的连接性降低，以及默认模式网络与突显网络、听觉网络和皮层下网络之间存在高连接性的趋势。总体而言，这些发现证明了注意缺陷/多动障碍中高阶认知网络之间的功能失调，以及这些高阶网络与低阶感觉网络之间的连接失衡。这些改变与年龄和性别无关，并且在未用药和无共病的亚样本中可重复，但在有用药史或存在共病的患者中则不然。此外，额外的机器学习分类表明，仅区域间功能连接特征能够区分注意缺陷/多动障碍与典型发育儿童，尽管准确性不高(AUC = 0.66)。

此研究的跨尺度功能连接分析，涵盖全局、区域和网络水平视角，捕捉了注意缺陷/多动障碍中功能连接改变的不同但互补的特征。在全局和网络水平上，注意缺陷/多动障碍患者主要表现出与典型发育儿童相比的低连接性，提示全脑功能整合降低。相比之下，区域间分析揭示了低连接性和高连接性的混合模式，表明特定神经回路内的不均匀破坏。值得注意的是，众所周知的默认模式网络功能障碍在区域水平更为明显，而当对整个网络进行平均时其异常变得不那么明显，导致在网络水平上效应不显著。相反，突显网络和感觉运动网络在网络水平上表现出更显著的功能连接异常。综上所述，这些发现表明注意缺陷/多动障碍中的功能连接改变在很大程度上具有尺度依赖性，不同的网络根据分析方法的不同水平显示出不同的缺陷。这种尺度依赖性强调了整合多尺度方法以全面捕捉注意缺陷/多动障碍中大脑连接复杂特征的重要性。

通过整合多个尺度的发现，此研究识别了注意缺陷/多动障碍儿童和青少年中高阶认知网络（特别是默认模式网络、额顶网络和突显网络）之间的功能失调。在楔前叶/后扣带回（默认模式网络的核心枢纽区域）观察到全局连接性降低。区域间分析进一步表明，这种全局降低主要源于这些枢纽与默认模式网络其他组成部分之间的低连接性。这种默认模式网络内部的低连接性与先前来自单个队列和荟萃分析的结果一致。此外，此研究观察到默认模式网络区域与突显网络和额顶网络节点之间的高连接性，这与众多先前的研究一致。这些发现支持注意缺陷/多动障碍的默认模式网络干扰假说，该假说认为默认模式网络的不当参与或去激活减少会干扰任务阳性网络（如突显网络和额顶网络），而这些网络对于持续注意和执行控制是必需的。这种干扰被认为导致注意缺陷/多动障碍个体的注意不稳定性和认知控制缺陷。在网络水平上，此研究注意到默认模式网络功能失调的趋势，尽管未达到统计学显著性。这种缺乏显著性可能源于网络水平分析中对整个网络连接的平均化，这会减弱效应，尤其是考虑到默认模式网络内部或默认模式网络与其他网络之间只有有限比例的连接异常。这些发现强调了精细分析对于检测和表征默认模式网络异常的重要性。

此研究还识别了注意缺陷/多动障碍患者中高阶认知网络与低阶感觉网络之间的功能连接失衡。具体而言，默认模式网络与听觉区域表现出高连接性，而突显网络和额顶网络与听觉和感觉运动区域表现出低连接性。默认模式网络-听觉网络的高连接性与先前的发现一致，提示增强的内心思维可能干扰听觉处理。最近一项研究将成人注意缺陷/多动障碍中的听觉分心与默认模式网络、突显网络和听觉网络之间的异常相互作用联系起来。此研究的发现表明，注意缺陷/多动障碍儿童和青少年表现出类似的异常相互作用，提示自上而下的听觉注意调节受损。此研究还观察到突显网络、额顶网络与感觉运动网络之间的低连接性。这一发现在先前基于种子点的功能连接研究中被一致报道，提示在适当优先处理和响应感觉输入方面存在缺陷。此外，此研究发现视觉皮层，特别是楔叶，与默认模式网络表现出低连接性，与突显网络表现出高连接性。与此研究结果一致，先前的任务态功能性磁共振成像研究发现，在注意缺陷/多动障碍患者中，视觉空间注意任务期间视觉网络活动异常与默认模式网络激活降低相关，而在一般注意任务期间楔叶激活增强。此外，此研究识别出异常楔叶-突显网络连接性与注意力不集中症状之间存在相关性趋势。这些视觉-默认模式网络/突显网络连接的改变可能是注意缺陷/多动障碍中注意损伤的神经机制基础。值得注意的是，此研究的结果突显了视觉和听觉区域与注意相关网络之间不同的连接模式。这一观察与行为学证据相呼应，表明注意缺陷/多动障碍中视觉和听觉注意存在不同的缺陷，提示感觉信息处理中存在模态特异性的破坏。总之，这些发现强调了高阶与低阶网络之间的失衡相互作用，这可能构成注意缺陷/多动障碍中注意失调和感觉处理挑战的基础。

主要发现与性别无关，但此研究发现了显著的性别与诊断交互作用对额顶网络和感觉运动网络区域之间功能连接以及左侧中央前回全脑连接性的影响。进一步的事后分析显示，注意缺陷/多动障碍男孩和女孩表现出完全相反的变化方向。先前的结构影像学研究也识别了这些网络区域中的性别差异，指出注意缺陷/多动障碍男孩的运动区域异常，而女孩的前额叶皮层异常。然而，关于功能影像学中性别差异的研究结果不太一致。例如，任务态功能性磁共振成像研究报告了额顶网络和感觉运动网络激活模式中的性别差异，而其他研究未观察到此类差异。此外，关于静息态功能连接中性别差异的研究较为有限，主要集中在前额叶-皮层下回路。此研究的发现表明，注意缺陷/多动障碍儿童中额顶网络与感觉运动网络之间存在潜在的性别特异性功能连接。然而，由于男性和女性参与者数量的差异，该结果应谨慎解释。需要更大规模女性患者队列的进一步研究来验证这一发现。

主要发现与性别无关，但此研究发现在额顶网络和感觉运动网络区域之间以及左侧中央前回的全脑连接上存在显著的性别-诊断交互作用。进一步的事后分析显示，注意缺陷多动障碍男孩和女孩表现出完全相反的改变方向。先前的结构影像学研究也识别出这些网络的性别差异，注意到注意缺陷多动障碍男孩的运动区域和女孩的前额叶皮层存在异常。然而，关于功能影像学性别差异的发现较不一致。例如，任务态功能磁共振成像研究报告了额顶网络和感觉运动网络激活模式的性别差异，而其他研究未观察到此类差异。此外，关于性别差异的静息态功能连接研究有限，主要集中在额叶-皮层下环路。此研究的发现提示注意缺陷多动障碍儿童中额顶网络与感觉运动网络之间可能存在性别特异性的功能连接。然而，由于男性和女性参与者数量的差异，该结果应谨慎解读。需要更大样本的女性患者队列来验证这一发现。

未用药注意缺陷多动障碍患者与对照之间的功能连接组间差异与主分析中观察到的结果一致。然而，在有既往用药史的患者中，大多数这些连接改变不再显著。这一发现与先前的研究一致，这些研究揭示了注意缺陷多动障碍患者在药物治疗后默认模式网络、额顶网络、突显网络、视觉和注意网络的功能连接正常化。此外，此研究新发现，与典型发育对照相比，有既往用药史的患者表现出皮层下区域内部以及小脑网络与皮层下和扣带-岛盖网络之间的连接减弱。几项研究报告了药物治疗后这些网络功能连接的类似下降。关于药物对注意缺陷多动障碍功能连接影响的发现高度异质，这凸显了未来大样本随机对照试验进行验证的必要性。在共病方面，此研究发现在无共病患者与典型发育对照之间的功能连接差异模式与整个患者组中识别的模式相似。然而，在多重比较校正后，在共病患者与典型发育对照之间未检测到显著差异。这种缺乏显著性可能由于样本量较小导致统计效力降低。

在FDR校正后，此研究未观察到功能连接改变与症状评分之间的显著相关性。这一发现与先前的大样本研究一致，例如ENIGMA-注意缺陷/多动障碍工作组的研究，该研究同样报告在多重比较校正后大脑结构测量与注意缺陷/多动障碍症状之间无显著关联。同样，ADHD-200研究仅在宽松阈值条件下发现症状严重程度与默认模式网络-突显网络功能连接之间的相关性。在此研究的多站点设计中，不同队列之间临床症状评估工具和评估者（例如，临床医生与家长）的异质性可能引入了变异性，可能掩盖了一致性的关联。此外，此研究的相关分析仅限于被诊断为注意缺陷/多动障碍的个体，其中症状评分分布偏向临床范围。然而，先前的大规模研究已经在一般人群中识别出大脑功能连接与注意缺陷/多动障碍特质之间的关联，表明大脑功能表型可能沿着连续的注意缺陷/多动障碍谱系运作。分类症状与维度特质之间的这种区别强调了在未来研究中整合两种评估的重要性，以阐明大脑连接模式如何映射到注意缺陷/多动障碍的行为表现上。

在组间比较中，此研究观察到注意缺陷多动障碍患者在区域尺度上表现出更显著的改变。随后的机器学习分类分析也发现，区域-区域功能连接指标在全脑和网络水平功能连接方面表现更好，能更有效地区分注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照。这表明区域-区域连接对注意缺陷多动障碍患者与对照之间的差异更敏感。此研究中获得的分类性能与先前使用静息态功能磁共振成像特征对注意缺陷多动障碍-200数据集进行分类的结果一致，强调了单独使用该影像模态的临床实用性有限。此外，尽管非线性分类器在解码复杂神经影像数据集方面具有潜力，但此研究的结果表明它们的表现并未优于线性模型。虽然径向基函数支持向量机在网络水平功能连接上显示出略高于线性支持向量机的曲线下面积，但在使用体素和区域特征时，其表现不如线性支持向量机。这些发现与先前的工作一致，提示非线性分类器在高维特征空间中可能存在过拟合，尤其是在样本量适中时。此外，Streng等人发现，非线性分类器的性能优势通常仅在非常大的样本和特征维度相对较低时出现。总之，这些结果强调了在分类器选择中考虑数据和特征特定特征的重要性。

局限性与未来方向

此研究存在一些局限性，需要在未来的研究中进一步改进。首先，横断面设计无法推断注意缺陷多动障碍与功能连接改变之间的潜在因果关系。未来的纵向研究需要阐明任何因果关系。其次，尽管严格校正扫描内头动可以减少头动相关的噪声以及由头动组间差异引起的潜在假阳性结果，但由于头动和注意缺陷多动障碍诊断已被报道存在关联甚至共享遗传影响，这可能会降低检测真实组间差异的能力。第三，体素水平全脑连接的发现未能在更严格的体素水平阈值下存活，应谨慎解读。虽然此研究的样本量足以检测中等效应，但先前的大规模研究报告了类似体素水平指标的小效应，需要数千人的样本才能检测到如此细微的差异。未来需要更大规模队列的工作来验证和扩展这些发现。第四，此研究仅考虑了静态功能连接；未来的研究可以评估扫描时间内连接模式的动态变化，以检验其与注意缺陷多动障碍相关的效应是否大于静态指标。第五，尽管血氧水平依赖功能磁共振成像提供了高空间分辨率和全脑功能映射，但它是神经元活动的间接测量，反映了放电活动、局部场电位、胶质细胞功能和血管反应之间的复杂关系。这种复杂性使得推断异常功能连接的神经关联具有挑战性。未来的多模态研究需要结合功能磁共振成像与细胞分辨率成像和因果扰动，以在微观尺度上完善机制解释。

最后，此研究采用病例对照设计来识别与注意缺陷多动障碍相关的脑功能特征。此研究对患者和对照进行了仔细匹配，以确保这些关联不受其他变量的混淆。然而，这种传统框架关注群体平均效应，忽略了个体差异。最近的研究表明，规范建模适用于研究个体差异和解析异质性，因为它提供了每个个体偏离规范模式程度的统计推断。一项基于脑结构表型的初步研究表明，注意缺陷多动障碍的特征是广泛的大脑发育异常，而非任何一个特定脑区或网络的异常。未来的研究可以构建脑功能表型的规范模型，以进一步解析注意缺陷多动障碍的个体变异。

结论

此研究检查了注意缺陷多动障碍儿童和青少年在全脑、区域和网络水平的功能连接异常。此研究的多尺度方法提供了与注意缺陷多动障碍相关的内在连接改变的全面图像，揭示了高阶认知网络之间的连接失调以及这些高阶网络与低阶感觉网络之间的失衡相互作用。这些改变是尺度依赖的，因为经典的默认模式网络异常在精细的区域尺度上更为明显，而突显网络与感觉运动网络之间的连接减弱主要在更广泛的网络尺度上出现。此外，基于所有三个尺度连接测量的机器学习分类显示，只有区域-区域连接能够区分注意缺陷多动障碍与典型发育对照，尽管分类准确率适中。因此，这些特征作为注意缺陷多动障碍脑功能改变的敏感生物标志物具有潜力。未来需要大样本的纵向研究来建立连接变化与注意缺陷多动障碍症状之间的因果关系。此外，整合静态和动态连接分析并采用个体化方法可以进一步阐明注意缺陷多动障碍脑功能异常的机制。

4. 方法

研究设计与参与者

此研究采用横断面病例对照设计，包括来自注意缺陷多动障碍-200数据库和四川大学数据集（SCU数据集）的参与者。对于注意缺陷多动障碍-200数据库，此研究纳入了北京大学和纽约大学的数据，排除其他站点的原因见补充材料第1节。三个数据集均包含注意缺陷多动障碍儿童青少年和典型发育对照。注意缺陷多动障碍的诊断通过学龄儿童情感障碍与精神分裂症定式检查问卷（现行及终身版）或《精神障碍诊断与统计手册》第四版结构化临床访谈确定。所有参与者的纳入标准包括：(1) 右利手；(2) 无创伤性脑损伤或神经系统疾病史；(3) 目前或既往无精神分裂症、双相障碍或物质滥用诊断；(4) 全面智商超过80；(5) 未用药或在扫描前至少停用精神兴奋剂药物24或48小时。排除缺失基本人口学信息或影像数据的参与者。此外，排除有任何轴I精神科诊断或抗精神病药或精神兴奋剂药物使用史的典型发育对照。关于每个数据集的招募方法、纳入和排除标准、注意缺陷多动障碍诊断信息和知情同意程序的详细信息见补充材料第1节。未使用统计方法预先确定样本量。鉴于此研究为观察性而非实验性设计，未涉及随机化和盲法。

为了减少注意缺陷多动障碍组与典型发育对照之间人口学变量分布不均对后续病例对照比较的影响，此研究基于每个站点的年龄、性别和扫描内头动，使用1:1最近邻匹配方法对两组进行了匹配。匹配程序的详细信息见补充材料第2节。最终，此研究纳入了454名年龄在7至18岁之间的儿童和青少年，包括227名注意缺陷多动障碍患者和227名典型发育对照。参与者纳入和排除流程图见补充图9。

使用注意缺陷多动障碍评定量表第四版或康纳斯父母评定量表评估注意缺陷多动障碍症状严重程度。这些量表测量的注意缺陷多动障碍指数、注意力不集中和冲动得分被纳入进一步的症状严重程度分析。关于这些评估的详细信息见补充材料第3节。每个站点使用不同的评定量表来评估症状。为了考虑得分范围的差异，此研究通过减去均值并除以标准差，将每个站点内的症状得分标准化，将原始得分转换为均值为0、标准差为1的z得分。标准化后的得分用于后续的相关分析。

伦理批准

四川大学华西医院队列获得了四川大学华西医院伦理委员会的批准。所有参与者均被告知此研究的目的和程序，并从其法定监护人处获得了书面知情同意。参与是自愿的，未提供经济补偿。注意缺陷多动障碍-200的北京大学和纽约大学队列获得了当地研究伦理审查委员会的批准。从每位参与者的父母处获得了书面知情同意，所有儿童均同意参与研究。

磁共振成像数据采集与预处理

每个站点的磁共振成像数据采集详细信息见补充材料第4节以及补充表9和10。静息态功能磁共振成像数据的预处理使用DPABI实现的标准化流程进行。详细的预处理步骤见补充材料第5节。扫描内头动会显著影响功能磁共振成像数据，尤其是在儿童和青少年中。为了减轻头动影响，此研究采用了更高阶的Friston-24参数模型，并计算了平均帧间位移FD作为每个参与者微尺度头动的测量指标。排除任何方向上平移运动大于3毫米、旋转运动大于3°或平均帧向位移大于0.25毫米的参与者。基于这些标准，共有58名参与者被排除，包括35名注意缺陷多动障碍患者和23名典型发育对照。

全脑连接分析

全脑连接也称为功能连接强度，是体素的全局连接度量。它用于识别脑枢纽并检查局部区域与大脑其他部分之间的一致性。每个体素的全脑连接值计算为给定体素的时间序列与大脑中所有其他体素之间相关性的总和。正全脑连接和负全脑连接分别计算，以避免正负值混合可能产生的抵消效应。排除绝对值低于阈值r=0.25的相关性，以消除可能来自噪声的弱相关性。然后使用z分数归一化对全脑连接值进行标准化，以确保可比性，并使用ComBat进行协调以校正站点效应。ComBat成功消除了扫描站点对全脑连接的影响。

区域-区域连接分析

此研究使用Power图谱，该图谱包含264个半径为5毫米的球形感兴趣区，用于计算区域-区域功能连接。在这些感兴趣区中，有231个先前被分配到11个定义明确的大规模功能网络：默认模式网络、额顶网络、突显网络、感觉运动网络、扣带-岛盖网络、腹侧注意网络、背侧注意网络、听觉网络、视觉网络、皮层下网络和小脑网络。其余33个感兴趣区未分配到特定网络，并从后续分析中排除。此研究计算了这231个感兴趣区两两时间序列之间的皮尔逊相关系数，然后应用费舍尔z变换为每个参与者构建功能连接矩阵。随后使用ComBat对功能连接矩阵进行跨站点协调。ComBat成功消除了扫描站点对功能连接矩阵的影响。

网络水平连接分析

基于协调后的感兴趣区-感兴趣区功能连接矩阵，此研究随后估计了网络内和网络间连接作为网络水平功能连接指标。每个网络的网络内连接计算为该网络内感兴趣区之间的平均连接。网络间连接计算为两个网络之间所有连接的平均连接。

统计学与可重复性

人口学与临床症状。此研究使用双样本t检验估计注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照之间年龄、头动和临床症状得分的差异。使用卡方检验比较两组之间的性别差异。所有检验的统计学显著性阈值设为P<0.05。

全脑连接的组间比较。使用SPM12实现的双样本t检验进行注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照之间正全脑连接和负全脑连接的组间比较。年龄、性别和头动作为协变量纳入。此研究在体素水平P<0.005和团块水平P<0.05的统计阈值下报告结果，并进行了更严格的体素水平阈值P<0.001的敏感性分析。

区域-区域连接的组间比较。此研究使用基于网络的统计方法研究注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照个体之间区域-区域功能连接的组间差异。此研究采用了一般线性模型，以诊断作为感兴趣变量，年龄、性别和平均帧向位移作为协变量。主要成分形成的阈值设定为t=3.1（对应于未校正的P<0.001），以识别超阈值连接。随后使用置换检验（n=10,000）通过FWE校正后的P<0.05来识别显著成分。为了识别在观察到的功能连接差异中强烈参与的特定区域，此研究量化了每个网络基于网络的统计成分内与每个感兴趣区相连的连接数量。如前所述，这些感兴趣区被分配到11个不同的静息态网络。为了评估每个网络的贡献，考虑到其大小，此研究计算了网络内和网络间改变连接的比例。这是通过将显示显著组间差异的连接数量除以各自网络内或网络间的可能连接总数来完成的。

网络水平连接的组间比较。此研究采用协方差分析比较注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照之间的网络内和网络间功能连接差异，以诊断作为兴趣因子，年龄、性别和平均帧向位移作为协变量。效应量使用偏eta平方计算 (η²)。统计学显著性阈值设为P<0.05，并使用FDR方法校正多重比较。

年龄和性别的影响。为了评估年龄和性别对全脑、区域-区域和网络水平功能连接的影响，此研究将年龄与诊断的交互项以及性别与诊断的交互项纳入主比较模型中。此外，此研究通过检查年龄平方与诊断的交互作用来评估非线性年龄效应。统计学显著性阈值与主组比较分析中使用的阈值一致。所有模型均包含平均帧向位移作为协变量以控制头动效应。此外，检验了诊断-年龄和诊断-性别对平均帧向位移的交互作用，结果均不显著（P>0.05），表明头动在两组中与年龄或性别的关联无差异。

用药状态和共病的影响。为了评估用药史对结果的影响，此研究进行了分层分析，分别比较有和没有精神兴奋剂药物干预史的注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照，控制年龄、性别和平均帧间位移。此外，为了评估共病障碍的影响，此研究进行了分层分析，比较有和没有共病的注意缺陷多动障碍患者与典型发育对照，使用相同的协变量。统计学显著性阈值与主组比较分析中使用的阈值一致。

与临床症状的关联。此研究进行了偏相关分析，以探究注意缺陷多动障碍患者中改变的功能连接与临床症状之间的关联，年龄、性别和平均帧向位移作为协变量纳入。统计学显著性阈值设为P<0.05，并应用FDR校正以考虑所有测试连接和症状域的多重比较。

机器学习分类。为了评估全脑、区域-区域和网络水平功能连接在区分注意缺陷多动障碍患者与健康对照中的分类性能，此研究针对每个连接尺度开发了机器学习分类模型。最初，此研究使用Python包PyCaret，采用默认超参数和十折交叉验证，比较了12种常用线性和非线性分类器的性能。结果表明，采用线性或径向基函数核的支持向量机在所有尺度上均优于其他分类器。随后，此研究使用Scikit-Learn中实现的嵌套交叉验证对线性支持向量机和径向基函数支持向量机模型进行了优化。内层和外层循环均采用分层十折交叉验证，以保持每折中患者和对照的比例。在外层循环中，样本被分为十折，每折一次用作测试集，其余九折用于训练。外层循环的训练集在内层循环中进一步划分以优化超参数。使用网格搜索识别最优超参数：对于线性支持向量机，正则化参数C在较宽的值范围内探索；对于径向基函数支持向量机，同时优化C和gamma。模型性能通过计算所有交叉验证迭代的平均曲线下面积来评估。分类性能的统计学显著性使用1000次迭代的置换检验进行评估。此外，此研究比较了ComBat协调前后的分类性能。

参考文献：Gao, Y., Zhou, Z., Bao, W. et al. Multiscale functional connectivity reveals imbalanced interplay between higher- and lower-order brain networks in ADHD. Nat. Mental Health 3, 1331–1341 (2025). https://doi.org/10.1038/s44220-025-00512-5                                          

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