1. 引言

来自身体内环境的内脏信号向大脑的传递对于适应性行为至关重要。中央自主神经核团与上行觉醒系统核团紧密相连，后者弥散性地投射到皮层和皮层下区域，影响觉醒、情感和内感受。对中央自主神经核团（例如孤束核）的药理学和电刺激会产生广泛的皮层脑电图同步化，提示这些结构在觉醒和觉醒波动中发挥作用。近期的证据表明，从功能性磁共振成像记录到的广泛低频（0.01-0.1 Hz）信号，即所谓的“全局信号”，也可能是中枢和周围神经系统觉醒反应的一个组成部分。

“全局信号”是在静息态功能性磁共振成像信号中观察到的最突出的时空模式，并且解释了这些信号先前观察到的许多特征，包括功能连接梯度。全局功能性磁共振成像信号在通过电生理学（包括脑电图和局部场电位）测量的觉醒变化期间，以及在外周生理学变化（如瞳孔扩张和外周皮肤血管张力）期间都很显著。睡眠期间的觉醒波动已被证明与全局功能性磁共振成像信号和外周皮肤血管张力（交感神经介导的血管收缩的一个指标）的同时波动共同发生。

此研究检查了跨多个自主神经系统效应器官的全局功能性磁共振成像、脑电图和自主神经信号之间的协调程度。使用多个独立的多模态功能性磁共振成像、脑电图和外周生理记录数据集（在静息状态下采集），此研究证明一个单一的低维投影捕捉了全局大脑波动与广泛的外周生理动态之间的主要协变轴，这些外周生理动态包括肺（呼吸变异性）、心血管（心率变异性）、外分泌（皮肤电导）和平滑肌（外周血管张力和瞳孔直径）系统。睡眠期间自主神经觉醒（K-复合波）的自发变化，以及通过深呼吸和间歇性感觉刺激对自主神经活动的直接操作，诱导了类似的脑-体共波动模式。实验性抑制伴随觉醒的呼气末二氧化碳自发变化表明，动脉二氧化碳无法解释静息态条件下这些全局大脑波动的起源。总之，这些发现为交感神经介导的血管收缩和上行觉醒系统投射在调节功能性磁共振成像中常见的自发全局波动中的作用提供了证据。这对关于全局功能性磁共振成像信号的起源和功能意义的长期争论提供了见解。

2. 结果

全局功能性磁共振成像与系统性生理变化的相关性

通过全脑功能性磁共振成像时间序列的第一主成分提取全局功能性磁共振成像波动。图1a展示了分别通过主成分分析和复主成分分析(CPCA)得到的第一主成分的空间分布和时空分布。

为了检查全局功能性磁共振成像信号与外周生理信号的关联，此研究从第一主成分时间序列计算出一个单一的全局功能性磁共振成像信号，使得正信号波动反映皮层中的正功能性磁共振成像信号和脑脊液腔室中的负信号。对六个独立的静息态功能性磁共振成像数据集的分析显示，全局功能性磁共振成像波动与多种外周生理信号（包括RV、心率、PPG振幅（外周血管张力的测量指标）、皮肤电导和瞳孔直径）共变。在两个同时进行脑电图-功能性磁共振成像的数据集中，对表面脑电图功率波动与全局功能性磁共振成像信号之间关系的分析揭示了全局功能性磁共振成像信号与宽频带频率（2-20 Hz）上的脑电图功率波动之间存在显著的共变。大多数互相关图对所有信号都显示出两个不同的峰值，表明生理信号与全局功能性磁共振成像信号在以下两个不同的时间延迟上存在时间关联：（1）全局功能性磁共振成像信号的负或零时间延迟（5至0秒），表明生理信号跟随全局功能性磁共振成像信号；（2）全局功能性磁共振成像信号的正延迟（0至-10秒），表明生理信号先于全局功能性磁共振成像信号。

为了检查与这些生理信号相关的全局功能性磁共振成像信号的时域动态，此研究估计了全局功能性磁共振成像信号对每个生理信号脉冲的脉冲响应函数。全局功能性磁共振成像信号的动态在所有生理信号中表现出一致的模式——一个正峰，随后是一个更强、更持久的负峰，然后回到基线。

互相关结果建立了全局功能性磁共振成像信号与生理信号之间的成对关系，但没有提供所有信号对之间随时间变化的联合共波动的确凿证据。为了建立后者，此研究通过MCCA对所有信号对及其延迟进行了交叉分解。此研究的目标是检查所有信号（及其时间延迟）之间的联合共波动是否可以在单个潜在维度中提取。请注意，尽管全局功能性磁共振成像与脑电图功率之间的关系是宽带的，但此研究将α-脑电图（8-12 Hz）功率作为来自脑电图的一个单一信号纳入，因为先前有报道称α功率与全局功能性磁共振成像信号之间存在关系。

将MCCA应用于五个静息态功能性磁共振成像数据集表明，第一典型成分（代表所有信号对之间具有最大平均成对相关性的潜在成分）捕捉了所有信号之间的中等成对相关性，包括外周生理、神经（α-脑电图功率）和全局功能性磁共振成像（第一主成分）信号。此外，在数据集中，全局功能性磁共振成像信号在第一典型成分内的所有信号中表现出最强的成对相关性。第一主成分中信号之间的时间延迟见补充图1。

自主神经觉醒引发脑-体共波动

如果自主神经系统是这些跨脑-体共波动的来源，那么觉醒诱导应产生与静息时观察到的相似的共波动模式。为了为此假设提供实证支持，此研究对以下三个来源的功能性磁共振成像、脑电图和生理信号进行了事件相关平均：（1）线索引导的深呼吸任务，（2）线索引导的反应时任务，以及（3）在静息态扫描期间入睡的参与者的K-复合波起始点。线索引导的深呼吸任务采用稀疏事件相关设计，单个线索间隔1-2分钟，允许估计孤立吸气引起的生理脉冲响应，而不会有重叠的响应。线索引导的反应时任务类似于深呼吸任务的稀疏事件相关设计，但参与者需响应线索进行按键。与先前一项研究一致，此研究还选择检查了非快速眼动睡眠二期K-复合波起始点前后的生理反应，这在静息态数据集的一部分参与者中发现。K-复合波是一种特征性的高振幅脑电图事件，主要发生在非快速眼动睡眠二期，反映了来自内部（内感受）或外部刺激的时相性觉醒事件。K-复合波的标注以半自动方式在静息态数据集的脑电图时间序列上进行，并手动审查准确性。

全局功能性磁共振成像信号(PC1)对孤立的深呼吸表现出大幅度的振幅波动。与先前描述的呼吸响应函数的形状一致，全局功能性磁共振成像信号对吸气表现出双峰响应：早期正向增加(~3 s) ，随后是延长的负向回落，在约14秒达到谷底。对孤立深呼吸的响应，生理信号表现出与交感神经系统活动增加一致的时域动态，其导前-滞后时序与静息时观察到的相似。在全局功能性磁共振成像信号早期正向增加的同一时间，观察到心率、宽频带脑电图功率和外周血管收缩（PPG振幅降低）的增加。

还检查了对定速吸气/屏气任务的生理响应。与吸气任务的稀疏事件设计不同，该任务以连续模块组织，包括深呼吸/呼气，随后是长时间的屏气。发现这种任务结构也能在外周生理和全局功能性磁共振成像信号中引发强烈的振幅波动，其峰值/谷底时间与深呼吸任务基本一致。

为了理解这种生理动态的时空模式是否不仅特定于深呼吸，而更广泛地适用于觉醒诱导，此研究在一个简单反应时任务中检查了生理动态，该任务要求参与者响应间歇性听觉线索进行按键。虽然幅度较小，但在按键响应中观察到了类似的时空模式，尽管与深呼吸相比，按键响应中全局功能性磁共振成像信号的负向回落提前了几秒发生。

此研究还检查了自发性自主神经觉醒是否产生与静息状态、间歇性感觉刺激和深呼吸中观察到的相似的生理反应。K-复合波起始点周围的生理和全局功能性磁共振成像信号的事件相关平均揭示了一种与深呼吸中观察到的以及在静息状态下自发观察到的相似的生理反应模式。

在二氧化碳浓度被固定条件下获取的全球功能性磁共振成像（fMRI）信号

觉醒诱导引发的全局功能性磁共振成像波动的一个潜在来源是由于动脉二氧化碳（一种血管扩张剂）水平变化引起的脑血流变化。正如当前研究和其他研究所表明的，RV的变化可以诱导并伴随觉醒状态的变化。RV的持续变化调节动脉二氧化碳水平，从而可能改变脑血流。此研究试图检验动脉二氧化碳的自发波动是否是此研究观察到的全局功能性磁共振成像模式的唯一驱动因素。为此，此研究检查了在自由呼吸和“钳制”二氧化碳条件（即将PETCO₂固定为每位参与者的平均水平）下全局功能性磁共振成像信号的存在和空间结构，

在自由呼吸和钳制二氧化碳条件下，全局功能性磁共振成像信号的空间结构被发现几乎相同（两种条件下空间权重的相关性 r = 0.95）。此外，全局功能性磁共振成像信号在两种条件下同样存在 (PC1_free, r2 = 0.28; PC1_clamped, r2 = 0.25)，这反映在两种条件下第一主成分的解释方差估计中。与先前比较钳制二氧化碳和自由呼吸条件下全局功能性磁共振成像信号整体时间延迟结构的研究一致，此研究发现全局功能性磁共振成像信号的时空结构在钳制二氧化碳条件下同样得以维持。

全局功能性磁共振成像信号的时空动态

为了检查全局功能性磁共振成像信号的时空动态及其解剖分布，此研究通过复主成分分析在全局功能性磁共振成像信号的时间重构的选定时间点可视化了脑图。另一种方法是通过PPG振幅（与全局功能性磁共振成像信号关联最强的生理信号）进行体素水平互相关来提取时空模式，产生了相同的模式。使用多回波功能性磁共振成像数据通过多回波独立成分分析去噪来分离全局功能性磁共振成像信号中的血氧水平依赖信号变化。

复主成分分析将全局功能性磁共振成像时空模式建模为周期性的，具有镜像的全局正峰值(ɸ = 3.2和负峰值 (ɸ = 0.3)。为清晰起见，此研究将第一个复主成分时空模式的起始定义为 φ = 4.7，对应于在PPG振幅下降时观察到的功能性磁共振成像信号模式(t = −0.8 s)。注意，PPG振幅互相关图与复主成分1图相反（比较 t = -0.8 秒（图5b）与 φ = 4.7（图5c）），因为PPG振幅在全局功能性磁共振成像信号起始点周围下降。全局功能性磁共振成像信号表现出一种刻板模式：（1）白质和脑脊液腔室中功能性磁共振成像信号的早期增加，随后不久（2）感觉运动和视觉皮层中功能性磁共振成像信号的减少，该减少（3）跨灰质和白质传播，最终到达大脑大静脉。

全局功能性磁共振成像信号在觉醒变化期间的存在及其与瞳孔直径的关联，提示在全局功能性磁共振成像波动期间，来自上行觉醒系统的皮层去甲肾上腺素能投射的信号传导增强。为了检查全局功能性磁共振成像信号的任何成分是否可能与来自上行觉醒核团的去甲肾上腺素能信号传导有关，此研究将该时空模式与从正电子发射断层扫描得出的去甲肾上腺素转运体密度图谱进行了比较。在大脑皮层中，去甲肾上腺素转运体密度在感觉运动区最为突出，该区域在全局功能性磁共振成像信号中显示出早期且显著的波动。

为了探索全局功能性磁共振成像信号的生物物理基础，此研究刻画了功能性磁共振成像信号与PPG振幅互相关中选定时间点的信号衰减特性。具体而言，此研究通过对每个体积连续采集的回波进行单指数衰减曲线的普通最小二乘拟合，估计了回波时间依赖和回波时间独立的信号，公式为 ，其中 T_2∗（来自对数线性拟合的斜率）和 S₀（截距）分别估计回波时间依赖和回波时间独立的信号。基于体积的T_2∗ 估计相对于多回波独立成分分析去噪信号反映了更嘈杂的血氧水平依赖信号变化估计，但产生了相似的全局功能性磁共振成像时空模式。研究发现 S₀和 T_2∗ 图在脑脊液腔室（包括脑室以及沿中线、岛叶区域）和后部引流静脉中表现出相反的变化。这些区域中 T_2∗ 和S₀ 信号的相反变化提示局部血容量变化，几乎没有血氧（血氧水平依赖）变化，这与由脑脊液和血液组成的双腔室功能性磁共振成像信号模型一致。这些效应在脑脊液腔室和脑静脉中的解剖定位通过对比标准化图谱得到确认。

3.讨论

全局功能性磁共振成像信号的组成和功能意义被广泛争论。此研究刻画了全局功能性磁共振成像脑信号与交感神经介导的生理波动之间广泛存在的共波动模式。这种共波动模式在多个独立的多模态功能性磁共振成像、脑电图和外周生理记录数据集中得到了复制。它广泛分布于全身和整个神经系统，涉及脑、心、肺、外分泌和平滑肌系统。它还通过深呼吸和间歇性感觉刺激诱导的觉醒状态变化，以及在睡眠中观察到的自发性觉醒波动相关联。

全局脑信号与外周生理之间的共波动表现出一种刻板的序列。全局功能性磁共振成像时空模式的初始正向增加伴随着心率、RV和宽频带脑电图功率的大致同步增加，随后是PPG信号振幅的下降。来自大脑表面的广泛电生理信号在觉醒的突然变化中经常被观察到，这与此研究发现的显著宽频带脑电图功率波动一致。RV峰值周围心率增加与交感神经输出增加抑制了减慢心率的副交感神经驱动相一致。PPG振幅下降表明交感神经输出导致外周血管收缩。虽然瞳孔直径和强直性皮肤电导信号仅在静息态条件下被记录，但脉冲响应和互相关分析为它们在诱发条件下的动态提供了潜在的见解；这些提示瞳孔直径的早期增加，随后是皮肤电导的增加。瞳孔直径增加与抑制副交感神经介导的瞳孔括约肌传出和兴奋交感神经介导的瞳孔开大肌传出一致，而皮肤电导的变化与交感神经介导的汗腺活动变化一致。

此研究观察到，实验诱导或自发的自主神经系统活动方差复制了与静息状态下观察到的相似的生理和全局脑活动序列。在此，对自主神经系统活动的实验操作是通过线索引导的深呼吸和间歇性感觉刺激进行的，但其他自主神经挑战可能产生类似效果。呼吸变化是外周自主神经系统活动的强烈调节剂。通过呼吸频率和深度的变化调节外周交感神经输出是人类生理学研究中一个公认的发现。此外，延髓内负责呼吸节律生成的神经元群直接投射到并调节蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活动。虽然幅度较小，间歇性听觉线索引导的按键响应再现了深呼吸期间观察到的类似的生理和全局脑活动序列。在睡眠期间的K-复合波起始点周围也观察到了类似的时空序列，这与先前一项发现非快速眼动睡眠二期K-复合波起始点周围全局功能性磁共振成像-生理耦合增强的报道一致。自主神经系统相关生理信号与K-复合波起始点的耦合通常被认为反映了交感神经系统传出的中枢激活。

全局功能性磁共振成像信号的时空建模揭示了PPG振幅下降周围的特征性时间延迟模式：脑脊液腔室和白质中的早期功能性磁共振成像信号增加，随后不久是初级感觉区的信号减少，该减少通过灰质并最终通过白质传播。全脑功能性磁共振成像信号PPG振幅（与全局功能性磁共振成像信号关联最强的生理信号）的互相关产生了与复主成分分析方法相同的时空模式。PPG振幅与全脑功能性磁共振成像信号互相关的符号和时序与先前的研究一致。

全局功能性磁共振成像时空模式的几个特征不太可能与局部神经血管耦合机制有关。首先，白质中功能性磁共振成像信号的增加（与灰质中的相反减少同时发生）可能是由于软脑膜血管（供应灰质）与深部髓质血管（供应白质）之间动静脉通过时间的差异。脑动脉血流减少导致灰质软脑膜静脉中血容量和氧合的时间重叠减少，由于氧合血的动静脉通过时间较短，产生功能性磁共振成像信号的净减少。然而，在深部髓质静脉中，动静脉通过时间的延迟导致血容量和氧合波动之间的暂时不匹配，使得早期血容量减少先于氧合减少，在此延迟期间白质中的功能性磁共振成像信号净增加，最终随后出现净减少。

其次，伴随PPG振幅下降的灰质功能性磁共振成像信号减少也与脑脊液腔室和大脑大血管中的信号增加同时发生。与灰质相比，脑脊液腔室中早期的相反信号变化已在脑血管反应性研究中被观察到。脑室周围白质和脑室区域容易受到附近血管的部分容积伪影影响。在附近血管舒张期间，血容量的增加减少了脑脊液容积，诱导功能性磁共振成像信号的净减少。这是由于更亮的脑脊液信号被更暗的血液信号取代所致。在PPG振幅下降期间，在脑脊液腔室中观察到正信号，提示相反的响应——血容量减少伴随脑脊液容积增加。类似的部分容积效应可以解释在PPG振幅下降期间，大脑大动脉中相对于灰质观察到的相反信号。

血容量波动是脑脊液腔室和脑血管中正信号来源的假设进一步得到了使用多回波功能性磁共振成像数据进行的 T₂ 和 S₀（初始信号强度）建模的支持。PPG振幅下降同时，在脑脊液高密度区域观察到正的 T₂ 和负的 S₀ 信号波动。建模结果表明，T₂ 和 S₀ 信号中这些相反的信号变化与血容量减少一致。需要注意的是，此研究对信号衰减曲线的建模仅限于三个回波，曲线拟合在个体参与者水平可能较嘈杂。因此，这些结果应在采集了更多回波的数据中进一步确认。

正的功能性磁共振成像信号变化也可能源于被动压力效应引起的静脉容积变化。例如，下游静脉压力随呼吸周期变化（由于吸气时肋间压力下降），并导致静脉血流出颅骨而脑脊液流入颅骨。这种高度去氧血被脑脊液替换导致高静脉密度区域的 T₂ 加权信号增加。通常伴随觉醒的深呼吸会加剧这种效应。这种相对快速的直接压力效应可以解释此研究观察到的部分早期正变化，以及先前未解释的呼吸响应函数中的早期上升。该机制与此研究的多回波去噪信号以及直接估计的 T₂ 信号中显示的时空动态一致，后者在高静脉密度区域（包括脉络丛）显示出显著的早期负相关。

此处描述的功能性磁共振成像信号的时空变化与几种上游因果机制一致。一个经常被引用的全局功能性磁共振成像信号上游因果机制是呼吸驱动的动脉二氧化碳浓度变化。呼吸深度和频率的变化以及呼吸反射在静息态功能性磁共振成像扫描过程中频繁发生。先前的研究表明，处于静息态功能性磁共振成像记录条件下的参与者表现出频繁的呼吸变化和反射。这些行为可能诱导脑血管系统中动脉二氧化碳浓度的变化，从而调节脑血流。此研究发现，在实验性抑制呼气末二氧化碳波动的情况下，全局功能性磁共振成像波动的地形图和时空结构得以维持，这表明静息态条件下的全局功能性磁共振成像波动不太可能主要源于动脉二氧化碳波动。另一个生理来源，高频折叠心脏搏动，也被确定不是全局功能性磁共振成像信号波动的实质性贡献者，因为这些效应在多回波独立成分分析去噪的时间序列中被大大减弱。

在静息状态下观察到的全局功能性磁共振成像与自主神经系统介导的生理动态之间的紧密耦合，以及通过自主神经传出的实验性或自发性变异对其的再现，提供了证据表明自主神经系统（主要是交感神经系统）是低频全局功能性磁共振成像信号的关键上游驱动因素。然而，这些结果留下了连接自主神经系统活动与全局功能性磁共振成像信号的近端因果机制的开放问题。这种联系可能通过交感神经对脑血管系统的直接支配来实现。脑血管，包括衬于脑室的脉络丛，密集分布着可能在脑自动调节中起作用的 α-肾上腺素能受体。脑血管收缩效应的一个来源可能是支配头颈部血管的颈上神经节。来自去甲肾上腺素能脑干核团的投射对脑血流的中枢控制也可能起作用。

此研究发现在感觉运动皮层中去甲肾上腺素转运体密度高的区域，早期的全局功能性磁共振成像信号变化非常显著。来自正电子发射断层扫描的感觉运动皮层中去甲肾上腺素转运体的高密度，与免疫组织化学发现一致，即大脑皮层的去甲肾上腺素能神经支配的特征是密度梯度，在感觉运动皮层达到峰值，并向吻侧和尾侧递减。因此，来自皮层下上行觉醒系统核团的去甲肾上腺素能投射可能导致这些区域的功能性磁共振成像信号变化。事实上，最近的研究也发现，蓝斑的爆发样光遗传学刺激优先调节大鼠皮层的感觉区。

此研究结果的功能重要性因这些低频波动跨多个器官系统的突出性而得到强调。它们被觉醒诱导的事实表明，这些系统的募集是为了通过增强感觉接受性以及将代谢资源分流到包括大脑在内的重要器官来为身体准备行动。大脑中伴随的电生理和血流动力学变化可能服务于相同的目的。作为身体代谢最活跃的器官之一，向大脑供应氧合血被精细调节以适应局部代谢的增加。脑血流跨全脑波动，无论是源于全身血管还是神经血管机制，可能是对未来代谢率增加的预期机制。或者，它可能预期或支持一个独立于氧代谢的生理过程，例如神经递质合成或神经元兴奋性的调节。在这种情境下，觉醒诱导的全局功能性磁共振成像信号波动代表了更一般的多器官系统募集以预期未来行动的一个组成部分。

全局波动是低频（0.01-0.1 Hz）功能性磁共振成像信号记录的一个突出成分，解释了全脑功能性磁共振成像信号约25%的方差。同时，低频功能性磁共振成像信号中的大部分方差与此成分不相关，这可能反映了与全局功能性磁共振成像信号潜在机制不同的机制。全局功能性磁共振成像信号的某些下游信号动态可能不是神经血管耦合机制的直接结果。然而，此研究的发现表明，全局功能性磁共振成像波动和伴随的生理信号波动是交感神经介导的觉醒反应的一个经常观察到的特征，并且可能在正常生理功能中具有关键作用。

4.方法

参与者与数据采集

此研究分析了以下十个数据集：（1）一个同时进行脑电图/多回波静息态功能性磁共振成像的数据集（ME-REST）；（2）一个同时进行脑电图/多回波呼吸任务功能性磁共振成像的数据集（ME-TASK）；（3）一个同时进行脑电图/多回波反应时任务功能性磁共振成像的数据集（ME-TASK-CUE）；（4）来自人类连接组项目的一个多频带加速单回波静息态功能性磁共振成像数据集（HCP-REST）；（5）来自增强版内森·克莱因研究所-罗克兰样本的一个多频带加速单回波功能性磁共振成像数据集，包括一个静息态数据集（NKI-REST）；（6）呼吸任务数据集（NKI-TASK）；（7）一个补充的多回波功能性磁共振成像静息态数据集（ME-REST-SUPP）；（8）一个来自耶鲁大学的、同时进行瞳孔测量的多频带加速单回波静息态功能性磁共振成像数据集（YALE-REST）；（9）一个来自内森·克莱因研究所的同时进行脑电图/单回波静息态功能性磁共振成像数据集（NATVIEW-REST）；以及（10）一个在自由呼吸条件和呼气末二氧化碳被钳制到每位参与者平均水平的条件下记录的多频带加速单回波静息态功能性磁共振成像数据集。数据集详情和人口统计学信息见补充表1。磁共振成像和脑电图采集参数见补充说明1。

ME-REST、ME-TASK和 ME-TASK-CUE数据

同时进行多回波功能性磁共振成像-脑电图闭眼静息态扫描的数据采集自11名健康的右利手参与者（6名女性，平均年龄25.9岁）。所有参与者均提供了书面知情同意书，人体参与者方案获得了美国国立卫生研究院和范德堡大学机构审查委员会的批准。对其中四名参与者记录了两次静息态扫描，共产生15次扫描。在同一采集方案下，对6名健康的右利手参与者（4名女性，平均年龄30.5岁）采集了同时进行多回波功能性磁共振成像-脑电图呼吸任务扫描的数据。对其中三名参与者记录了两次任务扫描，共产生9次扫描。呼吸任务实验设计采用稀疏事件相关设计，指示参与者响应听觉线索（一个恒定音调）进行深呼吸。听觉线索之间的刺激间期在60.55至131.25秒范围内随机抖动。听觉线索的时序在各次扫描中保持一致。有一名参与者同时参与了静息态和呼吸任务扫描。在同一采集方案下，对12名健康的右利手参与者（6名女性，平均年龄25.6岁）采集了同时进行多回波功能性磁共振成像-脑电图反应时任务扫描的数据。反应时任务实验设计采用稀疏事件相关设计，指示参与者响应听觉线索按下一个按钮。对于部分参与者（人数=5），听觉线索之间的刺激间期设置为35秒±6秒；对于其余参与者（人数=7），刺激间期在8至89秒之间随机抖动。有9名参与者同时参与了静息态和反应时任务扫描。

HCP-REST数据

此研究分析了来自人类连接组项目 S1200 数据发布的睁眼静息态功能性磁共振成像回波平面成像功能扫描。此研究随机选择了30名无亲属关系的健康年轻人（17名女性，年龄22-37岁），并确认其具有高质量的生理记录（通过视觉检查确认；有关质量控制程序的说明见下文）。

NKI-REST和NKI-TASK数据

此研究分析了来自增强版内森·克莱因研究所罗克兰样本的静息态和任务功能性磁共振成像屏气回波平面成像功能扫描以及高分辨率解剖 T1w 图像。此研究为每个数据集独立随机选择了50名具有高质量生理记录（通过视觉检查确认；有关质量控制程序的说明见下文）的成年参与者（NKI-REST：33名女性，年龄18-45岁；NKI-TASK：30名女性，年龄15-45岁）。两个数据集之间有20名参与者重叠。每位参与者记录了一次呼吸任务扫描，重复时间为1400毫秒。每位参与者采集了两次多频带加速静息态扫描（重复时间分别为1400毫秒和650毫秒）。为了与 ME-TASK 数据集保持一致，此研究选择了1400毫秒（重复时间）的采集。

ME-REST-SUPP数据

作为一个补充的多回波功能性磁共振成像数据集，用于确认来自 ME-REST 和 HCP-REST 数据集的发现，此研究通过 OpenNeuro（OpenNeuro 登录号 ds003592）分析了来自神经认知老化数据发布中的睁眼静息态数据。此研究选择了87名具有高质量生理记录的年轻人（通过视觉检查确认；有关质量控制程序的说明见下文；年龄20-34岁，20名女性）。每位参与者在研究访视期间进行了两次静息态功能性磁共振成像扫描。

YALE-REST数据

为了分析瞳孔测量信号，此研究通过 OpenNeuro（OpenNeuro 登录号 ds003673）分析了来自耶鲁大学静息态瞳孔测量/功能性磁共振成像数据集的睁眼静息态功能性磁共振成像数据。根据瞳孔记录的质量控制，共有27名参与者中的24名被选中进行分析（16名女性，年龄=21-37岁）。研究访视期间采集的两次静息态功能性磁共振成像扫描均被使用。

NATVIEW-REST 数据

为了复现脑电图和瞳孔测量的关联，此研究分析了来自 NKI 的同时进行脑电图-功能性磁共振成像-瞳孔测量记录的睁眼静息态数据。根据对最少预处理瞳孔直径记录的视觉检查，此研究从总共22名参与者中选择了21名（10名女性，年龄22-51岁）。静息态扫描持续时间约为10分钟（288个时间点），作为更大规模自然主义观看实验的一部分采集，该实验包含多个视觉和视频观看扫描。对于部分参与者（人数=12），采集了两次静息态扫描，两者均用于此研究的分析。

自由呼吸和“钳制”二氧化碳数据

为了确定由呼吸深度/频率变化产生的动脉二氧化碳自发变化对全局功能性磁共振成像动态的影响，此研究分析了13名参与者在自由呼吸和钳制二氧化碳条件下采集的静息态功能性磁共振成像数据。所有参与者提供了书面知情同意书，人体参与者方案获得了多伦多大学的机构伦理批准。在“钳制”条件下，使用 RespirAct 呼吸回路将参与者的呼气末二氧化碳水平钳制到其平均呼气末二氧化碳水平。在自由呼吸条件下，允许参与者在扫描过程中自由呼吸。

生理记录的质量控制

外周生理记录通常较嘈杂，其相对噪声水平取决于放置位置、参与者依从性和运动。为确保此研究的分析不受生理记录采集伪影的影响，在纳入分析前，对每个数据集中所有参与者的原始信号进行了视觉检查。对每种信号类型使用了几项定性标准来确定纳入分析的生理信号。PPG信号的检查标准包括：（1）在整个记录过程中清晰可见的搏动波形；（2）高振幅噪声伪影不频繁发生。呼吸带信号的检查标准包括：（1）清晰可见的呼吸时间序列，反映呼吸周期中腹部的波峰和波谷；（2）在呼吸波形的峰值处没有明显的天花板或地板效应/截断。NATVIEW-REST 数据集中最少预处理瞳孔直径时间序列的主要标准是没有多次、长时间主观确定的闭眼。对于 YALE-REST 数据集中的瞳孔直径时间序列，应用了先前的排除标准，使得由于闭眼和眨眼导致的缺失时间点百分比不超过35%。对 NKI-REST 和 NKI-TASK 数据集的皮肤电导时间序列进行了检查，标准包括：（1）从背景噪声中可见的突出低频波动；（2）没有极端的、突然的基线信号跳跃/下降。

磁共振成像和脑电图预处理流程

所有数据集的磁共振成像和脑电图预处理流程描述见补充说明2。

生理学特征与脑电图特征提取

从PPG、呼吸带、皮肤电导和瞳孔直径记录中提取了五种生理信号。从PPG信号中提取了心率变异性与收缩期峰值振幅（PPG振幅）。从原始呼吸带记录中提取了RV。从原始皮肤电导信号中提取了低频（0.01-0.1 Hz）紧张性皮肤电导。此研究使用了由作者提供的、来自 NATVIEW-REST 和 YALE-REST 数据集的、最少预处理的瞳孔直径信号（从眼动追踪记录中提取）。每个数据集的示例生理信号见补充图7。为了与功能性磁共振成像信号进行比较，将提取的生理信号以均值为中心截断至五个标准差（用于去除异常值），重采样至功能性磁共振成像扫描的长度，并使用五阶巴特沃斯带通滤波器（0.01-0.1 Hz）进行滤波（已经滤波的紧张性皮肤电导信号除外）。请注意，来自 YALE-REST 数据集的最少预处理瞳孔直径信号已重采样至功能扫描的长度。每种生理信号的预处理细节如下。生理信号（和脑电图信号）的预处理流程见补充图8。

使用 Python 中的 NeuroKit2 包从PPG时间序列中提取心率变异性时间序列。对于心率的计算，PPG时间序列首先用三阶巴特沃斯带通滤波器（0.5-8 Hz）进行滤波，然后进行收缩期峰值检测。心率根据峰值之间的时间间隔计算，并使用单调三次插值法插值到与原始信号相同的长度。对于PPG脉冲振幅信号的提取，使用单调三次插值法对收缩期峰值（先前通过峰值检测方法识别）的振幅进行插值。

对于 NKI-REST 和 NKI-TASK 数据集，皮肤电导信号从手部采集。皮肤电导时间序列由低频紧张性成分和高频时相性成分组成。紧张性成分反映皮肤电导信号的缓慢变化部分，先前已在功能性磁共振成像背景下被研究。此研究使用五阶巴特沃斯带通滤波器提取了一个窄带紧张性皮肤电导信号，其频率范围与自发静息态功能性磁共振成像信号（0.01-0.1 Hz）相匹配。

对于 YALE-REST 数据集，此研究使用了作者提供的最少预处理的瞳孔测量信号。该最少预处理流程包括：对眨眼进行四点样条插值、使用巴特沃斯滤波器进行低通滤波（<0.5 Hz）、去除前10秒的记录（以匹配功能扫描的长度）以及重采样至功能扫描的采样频率（1 Hz）。此研究还使用了 NATVIEW-REST 数据集的最少预处理瞳孔测量信号。该最少预处理流程包括：对眨眼进行线性插值、宽度为0.2秒的中值滤波以及重采样至功能扫描的频率（0.47 Hz）。

RV使用基于希尔伯特变换的方法从呼吸带时间序列计算得出，该方法在 NeuroKit2 中实现。首先使用十阶巴特沃斯低通滤波器（<0.75 Hz）去除呼吸带时间序列中的高频噪声。然后通过希尔伯特变换从滤波后的信号中提取幅度和相位分量。在对相位时间序列进行迭代线性插值后，将插值后相位时间序列的导数（即瞬时呼吸频率）与信号振幅（呼吸深度/幅度）相乘，计算得到RV。

使用 MNE-Python 包从平均的顶叶和枕叶脑电图通道时间序列中提取脑电图功率和警觉性波动。通过 Morlet 小波滤波器（循环数=15）构建从2到20 Hz（覆盖 δ、θ 和 α 振荡频带）的滤波器组，提取时频脑电图功率。对于 ME-REST 和 NATVIEW-REST 数据集，从滤波器组中的每个信号提取功率，并与功能性磁共振成像数据第一主成分的时间序列进行互相关。α 功率信号通过对平均通道时间序列进行带通有限脉冲响应滤波（汉明窗；8-12 Hz），然后通过希尔伯特变换提取瞬时振幅来计算。为了与 ME-REST 和 NATVIEW-REST 数据集中的功能性磁共振成像时间序列进行比较，将脑电图功率时间序列重采样至功能性磁共振成像扫描的长度。来自 ME-REST 和 NATVIEW-REST 数据集中部分参与者的示例脑电图功率时间序列见补充图9。

K-复合波标注

对 ME-REST 数据集中在其扫描期间入睡的参与者子集（人数=7）进行了 K-复合波起始点周围功能性磁共振成像和生理信号的事件相关平均。K-复合波的标注以半自动方式进行。首先，使用 Python 中的 YASA 包，采用默认参数，对来自额叶和中央通道的脑电图时间序列进行自动睡眠分期。在自动睡眠分期之后，根据美国睡眠医学会标准，使用自定义双极导联对睡眠二期中的脑电图时间序列进行 K-复合波起始点的手动标注。为避免响应重叠，在事件相关平均之前，将发生在约30秒时间窗口内的独立 K-复合波移除。

主成分分析

如先前所述，全局功能性磁共振成像信号的零延迟和时间延迟结构分别使用主成分分析和复主成分分析进行建模。主成分分析和复主成分分析的第一主成分都提取了一种与全局平均时间序列（在时间上）密切相关的全局功能性磁共振成像波动模式。标准主成分分析用于提取全局功能性磁共振成像波动皮层区域之间的同时统计依赖性，而复主成分分析用于提取时间延迟统计依赖性（即行波或传播行为）。在此研究中，此研究分析了体积空间中第一主成分的性质，包括来自皮层下结构、脑室和脑静脉窦的信号。

复主成分分析涉及将主成分分析应用于由希尔伯特变换生成的复值时间序列。此研究对跨参与者时间拼接的复值（带通滤波至0.01-0.1 Hz）功能性磁共振成像时间序列应用复主成分分析，提取了第一复主成分。时间延迟信息可以从复值主成分的相位表示中提取。相位表示编码了第一复主成分内体素之间的时间延迟。时间延迟信息也可以通过时间重构在选定的时间点上可视化。详细内容先前已有描述。简而言之，此研究首先将第一复主成分的时间相位时间序列划分为等间距的区间（数量=30）。然后将复值主成分投影回体素空间以推导出体素时间序列。最后，对由等间距相位区间索引的时间点内的实值体素时间序列进行平均。这产生了一个30体积的“视频”，可视化了一个成分的时间演变。主成分分析和复主成分分析的解均使用 Facebook 开发的快速随机奇异值分解算法计算。关于复主成分分析算法的更多细节可参见参考文献。

互相关分析

对于 ME-REST、HCP-REST、ME-REST-SUPP、NKI-REST 和 YALE-REST 数据集，在电生理时间序列与第一主成分时间序列之间进行了互相关分析。在参与者水平计算积矩互相关，组平均互相关通过参与者水平互相关的均值计算。为了在不同采样率的数据集之间进行比较，使用三次样条从-30秒到30秒（时间延迟）对参与者和组平均互相关函数进行了插值。

生理信号的脉冲响应建模

为了总结所有记录的生理信号响应全局功能性磁共振成像信号（即第一主成分）波动的时域动态，此研究实现了一种线性系统建模方法。通过使用高斯过程先验对生理信号进行解卷积，分别估计每个生理信号的脉冲响应函数。高斯过程先验用于捕捉生理信号的潜在平滑性。解卷积后的生理信号从后验分布的最大后验估计中得到。由于没有一个单一数据集包含所有生理信号，此研究叠加了来自以下三个独立数据集的解卷积生理脉冲响应：ME-REST（PPG信号、α-脑电图功率和呼吸容积）、NATVIEW-REST（瞳孔）和 NKI-REST 数据集（皮肤电导）。高斯过程的长度尺度和核方差超参数分别设置为3和1。为了确保捕捉到全局功能性磁共振成像信号峰值之前的生理响应，包含了信号的负向偏移。

MCCA

为了估计生理信号与第一主成分时间序列之间的联合波动，此研究对每个数据集中的全部信号集实施了MCCA。每个“集合”由单个生理信号的时间延迟构成。纳入所有直至窗口大小 n 的潜在时间延迟会导致潜在的共线性和过拟合风险。相反，此研究采用广义加性分布滞后方法，其中每个生理信号的时间延迟预测变量通过信号的时间延迟副本的线性组合生成，使用自然三次样条基，三个样条分布在时间窗口上（从0到10秒；由于采样率不同，每个数据集的时间点数量不同）。由此产生的时间延迟预测变量由原始信号的三个线性加权版本表示。

MCCA的目标是找到每个信号的时间延迟副本的线性加权组合，以最大化所有信号之间的成对相关性。通过按组时间拼接，在组水平上进行MCCA。由于不同数据集中记录的生理信号数量不同，MCCA中的“集合”数量因数据集而异。此研究从MCCA算法中提取第一典型成分，对应于产生信号之间最大成对相关性的所有信号的线性加权组合。MCCA算法在 cca-zoo Python 包中实现。本研究中使用的MCCA方法示意图见补充图10。

通过对参与者时间序列进行分块置换（在跨参与者时间拼接之前），对第一典型成分的平均成对相关性进行统计显著性检验。具体而言，在时间拼接之前，将生理信号在参与者之间随机打乱，从而有效去除跨信号耦合，同时保留每个信号内的自相关结构。对于每次置换（次数=1000），提取第一典型成分的所有置换时间序列之间的平均成对相关性，以构建零分布。

事件相关平均

对 ME-TASK、NKI-TASK 和 ME-REST 数据集进行事件相关平均，以分别检查对深呼吸、屏气和自发性 K-复合波起始点的功能性磁共振成像、脑电图和生理响应。每种生理信号的组水平响应函数通过对从起始点到约29秒窗口内的所有试验和参与者进行平均生成。每个组水平响应函数的标准误差图通过聚类 bootstrap 生成，其中在平均之前对参与者进行有放回随机重采样（次数=100）。

对于 ME-TASK 数据集，通过平均每个参与者在呼吸起始后20秒窗口内跨试验的小波滤波器组功率信号（即2-20 Hz频率内的时频功率）来检查事件相关脑电图功率波动。以刺激前1秒直到刺激开始的时间段作为基线，对参与者平均时间序列应用基线对数比率归一化（即分贝）。组事件相关平均通过对参与者事件相关平均进行平均构建。

对于 ME-TASK-CUE 数据集，使用与 ME-TASK 数据集相同的程序对生理和脑电图功率时间序列进行事件相关平均。相对于 ME-TASK 数据集，该任务的听觉线索之间的某些试验间隔平均更短（范围约8-89秒）。间隔小于30秒的试验被排除。此外，无响应（即没有按键响应）的试验也被排除。

去甲肾上腺素转运体密度图

图5d中显示的去甲肾上腺素转运体密度图由参考文献提供。去甲肾上腺素转运体体积图像来源于77名健康参与者的平均值，反映了区域结合势。区域结合势通过多线性参考组织模型2以枕叶皮层作为参考区域进行估计。结合势测量与可用于结合的去甲肾上腺素转运体的密度成正比，简称为去甲肾上腺素转运体“密度”。

T₂ 和 S₀ 效应的多回波建模

为了探索全局功能性磁共振成像信号中潜在的血流动力学效应，此研究对来自 ME-REST-SUPP 数据集的 T_₂* 衰减速率和初始信号强度信号进行了建模。T_₂* 和 S₀ 时间信号通过对每个时间点连续采集的三个回波进行对数线性最小二乘拟合（拟合到单指数曲线）来估计。对连续采集的回波按体积进行对数线性最小二乘拟合，使用 tedana Python 包中的 fit_decay_ts 模块执行。

对多回波独立成分分析去噪信号进行心脏 RETROICOR 回归

已知心动周期的变化会诱导脑动脉中的脉动性血流变化，导致功能性磁共振成像信号波动和其他伪影。此研究的分析表明，心率变化与全局功能性磁共振成像波动相关（图1b），表明心脏驱动的脉动性血流变化在全局功能性磁共振成像波动期间可能很显著。然而，此研究预期由于心动周期导致的血管搏动和组织变形引起的伪影性功能性磁共振成像信号变化在多回波独立成分分析去噪信号中会被大大减弱。

为了证明心动周期的脉动性血流波动不会对多回波独立成分分析去噪信号产生实质性贡献，此研究使用从PPG信号采集的心动周期的傅里叶级数展开进行了回归建模（RETROICOR 回归量）。由于在多回波独立成分分析去噪之前执行了切片时间校正，因此在每个切片上估计的 RETROICOR 心脏回归量（以考虑切片时间的潜在差异）被分别回归到所有体素的去噪信号上，并选择跨切片特定回归量的最大解释方差（补充图5）。为了证明脉动驱动的功能性磁共振成像信号波动被多回波独立成分分析算法分离并作为“噪声”成分被拒绝，此研究还将 RETROICOR 心脏回归量回归到由被拒绝的独立成分分析成分构建的“噪声”信号上。

参考文献：Bolt T, Wang S, Nomi JS, et al. Autonomic physiological coupling of the global fMRI signal. Nat Neurosci. 2025;28(6):1327-1335. doi:10.1038/s41593-025-01945-y

解读：脑海科技