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1. 引言

纤维肌痛的特征是持续超过3个月的广泛性疼痛，即使在没有明显器质性病变或损伤的情况下也可能出现。纤维肌痛可影响高达5%的普通人群，主要影响女性，并与生活质量差相关。与大多数慢性疼痛疾病一样，纤维肌痛也伴随着较高的共病率，包括心理健康问题，如病理性水平的焦虑（估计在20%到80%之间）和抑郁（估计在13%到64%之间）。焦虑和抑郁既是纤维肌痛的风险因素，也是其后果，并且它们可能共同影响相同的系统，包括大脑完整性。

纤维肌痛与较小的丘脑或小脑体积相关。这些大脑改变中的一部分可由纤维肌痛中共存的精神健康状况来解释。抑郁症状严重程度的增加与左侧壳核体积较小、小脑、内侧前额叶/眶额叶皮质、内侧颞叶和右侧顶下小叶体积较大相关。另一方面，焦虑症状的严重程度与内侧眶额叶皮质和杏仁核的灰质体积增加相关。总体而言，这些发现表明，大脑形态学改变可能源于纤维肌痛及其共病条件共同的神经生物学机制。

异常升高的低度炎症是这些共同神经生物学机制之一。低度炎症是指炎症标志物的（低度）持续产生，并非响应感染，并且在抑郁、焦虑和慢性疼痛疾病中普遍存在。低度炎症激活胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞），这些细胞会损害大脑完整性并改变大脑中髓鞘的形成。然而，据此研究所知，迄今为止尚无研究探讨纤维肌痛中大脑髓鞘化的潜在改变，或其与焦虑和抑郁的关联。

神经影像学方法可以产生皮质微结构特性的代理测量指标，包括髓鞘化。例如，通过计算T1w与T2w信号强度的比值，可以从常规T1加权（T1w）和T2加权（T2w）磁共振成像（MRI）扫描中导出“髓鞘图谱”。这种相对简单的方法为更好地理解纤维肌痛等复杂疾病中的大脑改变提供了新的机会。

此研究旨在确定患有纤维肌痛的女性与无慢性疼痛的女性之间区域髓鞘化的差异，并确定所经历的共病焦虑和抑郁症状的严重程度在此大脑髓鞘化差异中起中介作用的作用。此研究专注于女性，反映了纤维肌痛在女性中更高的患病率。由于据此研究所知尚无其他研究调查纤维肌痛中的髓鞘化，此研究采用了数据驱动的全脑方法。预期纤维肌痛与通常报告灰质体积较小且与焦虑和抑郁症状相关的脑区中局部髓鞘化水平降低相关。这些区域包括小脑、内侧前额叶/眶额叶皮质、内侧颞叶、顶下小叶和杏仁核。此外，预期焦虑和抑郁症状的严重程度至少部分解释（介导）这些与组别相关的髓鞘化改变。

2. 材料与方法

2.1. 参与者

此项横断面研究的参与者包括33名患有纤维肌痛的女性以及33名无慢性疼痛状况的女性（对照组），数据来自OpenNeuro数据集ds004144。关于该数据集的招募和临床评估的详细信息可在别处获得。简言之，纳入的参与者年龄在18至50岁之间，并至少完成了小学教育。所有纤维肌痛参与者均接受了风湿病学家或内科专家的诊断，并通过美国风湿病学会1990年和2016年标准确认。这些标准也用于排除对照组。排除标准包括存在重大精神、心血管、神经或其他疼痛疾病。所有参与者均回答了墨西哥市场研究和舆论调查机构协会社会经济水平问卷，该问卷是测量墨西哥家庭社会经济水平的标准化工具。社会人口学详情见表1。所有参与者均提供了书面知情同意书。该方案获得了墨西哥城“拉蒙·德·拉·富恩特·穆尼兹”国家精神病学研究所研究伦理委员会的批准，符合《赫尔辛基宣言》。

2.2. 临床量表

参与者在MRI扫描前不超过2周完成了全面的临床和心理学评估。使用20项西班牙语版纤维肌痛影响问卷（FIQ）总分来评估与纤维肌痛相关的当前健康状况和症状严重程度。使用78项西班牙语版麦吉尔疼痛问卷从维度角度评估疼痛：情感-情绪、评价性（总体描述）、感觉性（时空性质）和杂项。纤维肌痛通用问卷旨在记录纤维肌痛的持续时间和当前治疗情况。三个开放式问题和一个封闭式问题评估了纤维肌痛症状的持续时间、确诊时间以及当前接受的药物治疗。

2.3. 其他临床量表

原始研究收集了更多临床指标，但此研究侧重于抑郁和焦虑症状的指标。使用西班牙语版汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）评估抑郁症状的严重程度。所使用的版本包含21个项目，每个项目采用0到4的Likert型量表评分，总分越高表示抑郁症状越严重。使用西班牙语版汉密尔顿焦虑评定量表（HAMA）测量所经历的焦虑症状的严重程度。这个14项Likert型量表对症状引起的强度、频率和功能障碍进行评分，范围从0到4。总分越高表示症状越强烈。

2.4. 磁共振成像

2.4.1. 图像采集

使用配备32通道相控阵线圈的飞利浦3T Ingenia扫描仪采集全脑T1加权和T2加权扫描。如Balducci等人所述，3DT1加权FFE SENSE序列的扫描参数为：重复时间（TR）= 7.0 ms，回波时间（TE）= 3.5 ms，翻转角 = 8°，视野（FOV）= 240 mm²，矩阵 = 240×240 mm，层数 = 180，间隙 = 0，平面 = 矢状位，层厚 = 1.0 mm，体素大小 = 1×1×1 mm。3DT2加权FFE SENSE序列的扫描参数为：TR = 2.5 ms，TE = 0.3 ms，翻转角 = 90°，FOV = 240 mm²，矩阵 = 240×240 mm，层数 = 180，间隙 = 0，平面 = 矢状位，层厚 = 1.0 mm，体素大小 = 1×1×1 mm。所有扫描均未表现出过度运动伪影或大体异常，因此被纳入后续处理流程。

2.4.2. 图像预处理

使用Matlab r2024a中用于SPM12的MRTool工具箱（版本1.4.3）对每个参与者的T1w和T2w图像进行处理。使用了默认的MRTool-T1/T2流程。与Glasser和van Essen开发的原始方法相比，MRTool-T1/T2流程在计算比值之前还包括两个关键步骤：强度校准和标准化。首先，使用刚体变换将每个参与者的T2w图像与其各自的T1w图像进行配准。然后，为确保线圈灵敏度曲线的空间均衡化，对T1w和T2w图像进行偏置校正以消除强度不均匀性。此步骤去除了不仅与MR硬件相关，还与其与受试者颅骨组织相互作用相关的缓慢强度变化。使用非线性外部校准方法分别对两幅偏置校正后图像的强度进行标准化，以准确捕捉个体间髓鞘对比度的差异。将标准化后的T1w和T2w图像的比值计算为T1w/T2w图像。然后将这些全脑对比图像标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间并进行颅骨剥离以去除非脑组织。所有标准化后的T1w/T2w图谱均目视检查小脑对齐和严重变形。需要注意的是，这些T1w/T2w图像仅代表髓鞘化的代理指标而非直接测量，并且对其他特征敏感，包括树突密度和轴突直径，或铁水平或水浓度的变化。

2.5. 统计分析

由于样本量相对较小，使用SPM12的统计非参数映射工具箱（SnPM13.1.09）通过双样本t检验分析全脑T1w/T2w比值的组间差异。该工具箱使用置换检验，不依赖于正态性假设，因此不太可能产生假阳性结果，尤其适用于较小样本。在SnPM13工具箱内，将年龄作为协变量加入，使用默认参数定义团块形成阈值，并对团块统计量应用族系误差校正（pFWEc < 0.05）。基于团块的参数设置为进行10,000次置换，未应用方差平滑（设置为[0,0,0]）。在全脑分析之后，使用R（版本4.4.0）在RStudio（版本2024.04.1+748）中提取显著团块峰值处的原始信号进行进一步分析，包括回归分析以确定T1w/T2w比值与焦虑和抑郁症状严重程度之间的关系。

为了确定抑郁和焦虑症状在大脑髓鞘化（T1w/T2w比值）组间差异中的作用，使用lavaan包（版本0.6-18）对全脑显著团块峰值处的信号进行中介分析。该包产生间接效应的无偏估计并控制变量间的相互依赖性。组别为自变量，T1w/T2w比值为因变量，抑郁（HAMD总分）或焦虑症状（HAMA总分）为中介变量；年龄作为无兴趣协变量。使用lavaan中的bca.simple函数通过自助法（10,000次自助抽样）确定所有变量的标准化估计值和95%置信区间。为完整起见，还进行了以T1w/T2w比值作为中介变量的中介分析。

最后，使用SnPM13（10,000次置换，方差平滑[0,0,0]）进行探索性全脑回归分析，以确定仅在纤维肌痛组内症状严重程度（FIQ总分）、症状持续时间（年）和药物使用情况与大脑髓鞘化之间的潜在关联。与上述全脑分析一致，年龄作为无兴趣协变量纳入，统计显著性设定为pFWEc < 0.05。

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3. 结果

3.1. 样本特征

样本的社会人口学和临床特征详情分别见表1和表2。简言之，纤维肌痛组和对照组在年龄、利手、受教育年限、职业水平、社会经济水平和可能的月经周期方面在统计学上匹配（表1）。与对照组相比，纤维肌痛组表现出更高水平的抑郁和焦虑症状。全脑非参数分析显示，与对照组相比，纤维肌痛组在左侧小脑小叶VI（峰值MNI坐标[-33, -35, -33]，k = 525体素，t(63) = 5.34，pFWEc = 0.030）和左侧小脑小叶VIII（峰值MNI坐标[-40, -41, -46]，k = 551体素，t(63) = 5.01，pFWEc = 0.029）中T1w/T2w比值降低（图1）。

3.2 . 全脑 T1w/T2w 比值分析

全脑非参数分析显示，与对照组相比，纤维肌痛组在左侧小脑小叶 VI（峰值 MNI 坐标 [−33, −35, −33]，k = 525 体素，t(63) = 5.34，pFWEc = 0.030）和左侧小脑小叶 VIII（峰值 MNI 坐标 [−40, −41, −46]，k = 551 体素，t(63) = 5.01，pFWEc = 0.029）中的 T1w/T2w 比值降低（图 1）。

3.3. 全脑T1w/T2w比值与心理健康症状之间的关联

左侧小脑小叶VI和VIII中的T1w/T2w比值与焦虑症状严重程度（小叶VI: b = -0.010, p < 0.001；小叶VIII: b = -0.007, p < 0.001）和抑郁症状严重程度（小叶VI: b = -0.010, p < 0.001；小叶VIII: b = -0.008, p < 0.001）均呈显著负相关。

3.4. 中介分析

中介分析的统计细节见表3和表4，并在图2中说明。统计显著性经Bonferroni校正调整以考虑所检验模型的数量（p = 0.05 / 4 = 0.0125）。

3.4.1. 焦虑

焦虑在介导左侧小脑小叶VI中T1w/T2w比值组间差异的模型显示，组别与焦虑症状显著相关（路径a：标准化b = 0.886，p < 0.001），表明纤维肌痛患者的焦虑症状比对照组更严重。然后，焦虑症状的严重程度（路径b：标准化b = -0.468，p = 0.009）和组别（总效应）与左侧小脑小叶VI中的T1w/T2w比值显著相关（路径c：标准化b = -0.555，p < 0.001），表明更严重的焦虑症状和患有纤维肌痛与较少的小脑小叶VI髓鞘化相关。组别对左侧小脑小叶VI中T1w/T2w比值的直接效应的间接效应显著（a*b：标准化b = -0.414，p = 0.012），但一旦从模型中移除焦虑水平，直接效应不再显著（路径c'：标准化b = -0.141，p = 0.442），表明完全中介（图2A）。

与上述类似，焦虑在介导左侧小脑小叶VIII中T1w/T2w比值组间差异的模型显示，组别与焦虑症状显著相关（路径a：标准化b = 0.886，p < 0.001），表明纤维肌痛患者的焦虑症状比对照组更严重。焦虑症状的严重程度与左侧小脑小叶VIII中的T1w/T2w比值无显著相关（路径b：标准化b = 0.051，p = 0.810），但组别（总效应）与之显著相关（路径c：标准化b = -0.500，p < 0.001），表明更严重的焦虑症状和患有纤维肌痛与较少的小脑小叶VIII髓鞘化相关。组别对左侧小脑小叶VIII中T1w/T2w比值的直接效应的间接效应不显著（a*b：标准化b = 0.045，p = 0.813），并且直接效应保持显著（路径c'：标准化b = -0.545，p = 0.002），表明没有中介（图2B）。

3.4.2. 抑郁

研究抑郁在介导左侧小脑小叶VI中T1w/T2w比值组间差异的模型显示，组别与抑郁症状显著相关（路径a：标准化b = 0.839，p < 0.001），表明纤维肌痛患者的抑郁症状比对照组更严重。抑郁症状的严重程度与左侧小脑小叶VI中的T1w/T2w比值无显著相关（路径b：标准化b = 0.010，p = 0.952），组别（总效应）与之显著相关（路径c：标准化b = -0.555，p < 0.001）。直接效应（路径c'：标准化b = -0.564，p < 0.001）仍然显著，间接效应不显著（a*b：标准化b = 0.009，p = 0.953），表明没有中介（图2C）。

研究抑郁在介导左侧小脑小叶VIII中T1w/T2w比值组间差异的模型显示，组别与抑郁症状显著相关（路径a：标准化b = 0.839，p < 0.001），表明纤维肌痛患者的抑郁症状比对照组更严重。抑郁症状的严重程度与左侧小脑小叶VIII中的T1w/T2w比值无显著相关（路径b：标准化b = 0.121，p = 0.500），但组别（总效应）与之显著相关（路径c：标准化b = -0.499，p < 0.001）。直接效应（路径c'：标准化b = -0.601，p = 0.002）仍然显著，间接效应不显著（a*b：标准化b = 0.101，p = 0.513），表明没有中介（图2D）。

3.5. 探索性分析

全脑回归分析显示，FIQ总分、症状持续时间或药物使用与大脑髓鞘化之间没有显著关联。在R中对小叶VI和VIII团块进行的额外回归分析也报告了与FIQ总分（小叶VI: b = -0.002, p = 0.418；小叶VIII: b = -0.001, p = 0.801）、症状持续时间（小叶VI: b = -0.003, p = 0.195；小叶VIII: b = -0.003, p = 0.265）或药物使用（小叶VI: b = -0.036, p = 0.521；小叶VIII: b = -0.043, p = 0.436）之间缺乏关联。

4. 讨论

据此研究所知，此研究是第一个识别出纤维肌痛女性大脑组织特性改变的研究。与无慢性疼痛的女性相比，纤维肌痛患者在左侧小脑小叶VI和VIII中表现出T1w/T2w比值（髓鞘化的代理标志物）降低。小叶VI（而非小叶VIII）髓鞘化的组间差异进一步受到所报告的焦虑症状严重程度的中介。抑郁症状未介导小脑小叶VI和VIII髓鞘化的组间差异。

纤维肌痛中小脑小叶VI和VIII的髓鞘化降低很明显，并且与焦虑和抑郁症状均相关。这一结果部分符合此研究的预期，即在纤维肌痛合并焦虑和抑郁中灰质体积较小的脑区（包括小脑）中髓鞘化水平较低。较低的小脑髓鞘化可能代表了纤维肌痛及其共病状况（此处平均8年）长期存在的后果，类似于处于慢性应激状态。事实上，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能障碍在慢性应激和慢性疼痛之间在很大程度上重叠。长期暴露于慢性应激会导致皮质醇水平钝化。尽管正常的应激反应具有抗炎特性，但皮质醇水平钝化与持续升高的低度全身性炎症相关。升高的低度全身性炎症会损害大脑完整性，尤其是髓鞘的形成。有趣的是，较低的小脑髓鞘化与认知未受损成人更快的认知能力下降相关，可能反映了非典型的大脑老化，正如先前在慢性背痛中观察到的那样。尽管这一解释看似合理，但仍属推测，因为此研究未记录低度炎症的生物标志物、认知或估计的脑老化变化。然而，此研究提示需要进一步探究慢性应激和慢性疼痛之间通过HPA轴功能障碍和持续低度全身性炎症的相互作用及其对认知的影响，以便开发预防性和治疗性干预措施。这对于纤维肌痛尤其相关，因为该疾病与焦虑和抑郁等认知和情绪状况密切相关。此外，还需要将这些研究结果在其他慢性疼痛病症中进行验证和推广，以便更深入地了解所提出的这些机制是否普遍适用于所有慢性疼痛病症，抑或仅特异性存在于纤维肌痛综合征中。

小脑不仅对运动功能至关重要，还有助于认知和情感过程。小脑，尤其是小叶VI，与显著性网络密切相关，与杏仁核有优先连接，并在情绪处理中起关键作用。这种与显著性网络的关系也与最近的“纤维肌痛：威胁与安抚系统失衡模型”一致。在该模型中，显著性网络以及威胁和安抚过程的管理是纤维肌痛发生和维持的核心。这些过程以及相关大脑和小脑区域的改变，可能至少部分解释了纤维肌痛中观察到的表型异质性，特别是与所经历的共病状况（如焦虑）严重程度的变异相关。这一假设需要在未来的研究中直接检验。

尽管焦虑与小脑小叶VI和VIII中的T1w/T2w比值均呈负相关，但中介分析表明焦虑仅显著解释了小叶VI中的组间差异。小叶VIII缺乏显著的间接效应提示，尽管存在关联，但焦虑并不能解释该区域髓鞘化中与组别相关的方差的很大一部分。这也提示其他机制可能促成了观察到的组间差异。鉴于样本量较小且检测小间接效应的能力有限，这些小叶特异性差异应谨慎解释，并需在更大样本中重复验证。

尽管T1w/T2w比值指标不能推断功能改变，但小脑髓鞘化减少可能解释或至少促成纤维肌痛中常见的功能改变。小脑小叶VI髓鞘化减少可能影响小脑-杏仁核关系的强度，改变显著性网络的正常功能，并导致大规模脑网络的稳定性降低。有趣的是，在纤维肌痛的共病病理学（包括焦虑障碍）的独立研究中也发现了类似的网络间平衡改变。未来的功能性脑成像研究对于理解小脑髓鞘化减少对纤维肌痛及其共病情感状况中脑功能的影响是必要的。

此研究存在若干局限性。第一，相对较小的样本量可能阻碍了发现较小但关键的影响。需要更大规模的研究来更好地理解纤维肌痛及其共病状况所涉及的神经生物学机制。第二，尽管记录了药物使用情况，但由于存在对照组，统计分析中未考虑药物类型和剂量的潜在影响。虽然药物使用与T1w/T2w比值无关联，但尚不清楚特定药物及其剂量是否会影响这些指标。第三，当前分析是横断面的，无法推断因果关系或事件顺序。从早期到晚期追踪纤维肌痛患者的纵向研究将提供这些信息。第四，正如材料与方法部分所述，使用T1w/T2w比值有其局限性，因为它仍然只是髓鞘化的代理指标而非直接测量。此外，其背后的生物学过程仍不清楚，T1w/T2w比值仍然是对其他特征（包括树突密度和轴突直径，以及铁水平或水浓度的变化）敏感的指标。第五，此研究仅纳入女性，不能推广至患有纤维肌痛的男性，因为性别二态性影响慢性疼痛的产生和表现。在慢性应激背景下研究纤维肌痛时，这一点更为关键。最后，未来的研究可以使用小脑特异性模板，如小脑和脑干空间无偏倚图谱模板（SUIT），以确认和完善小脑精细小叶内发现的解剖精度和定位。

5. 结论

在患有纤维肌痛的成年女性中，左侧小脑小叶VI和VIII的髓鞘化降低是明显的。左侧小叶VI髓鞘化的降低受所经历的焦虑症状严重程度的中介。这些结果提供了纤维肌痛中皮质微结构改变的初步证据，这可能是由于长期暴露于升高的低度炎症后髓鞘形成改变所致。未来的研究需要整合生物学（例如炎症标志物）、临床和功能性神经影像数据，以更好地理解这些生物学过程对纤维肌痛及其相关共病心理健康问题背后的神经生物学过程的影响。这些信息对于选择现有或开发新的干预措施至关重要，这些干预措施针对焦虑症状，可能能够使在此研究中观察到的潜在神经生物学变化正常化。