本篇文献发表在American College of Neuropsychopharmacology杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

髓鞘最广为人知的功能是作为长程白质轴突的绝缘介质，它能加速动作电位的传导速度，从而将信号传递至大脑灰质区域。开创性研究表明，形成髓鞘的少突胶质细胞在生命早期即开始生成，并持续对轴突进行髓鞘化处理直至成年早期，直至轴突表面被紧密包裹。白质束髓鞘化的破坏会影响支持认知、动机和情绪的皮质神经回路功能。多项针对白质和少突胶质细胞的遗传学研究、尸检形态学研究以及活体神经影像学研究均支持以下观点：皮质髓鞘形成障碍是导致信号处理异常的关键病理生理机制，而信号处理异常正是精神分裂症谱系障碍（SSD）的核心特征。鉴于精神分裂症的髓鞘化过程与症状发作往往同时达到高峰，有假说认为髓鞘相关功能障碍可解释神经病理学改变与临床症状出现之间较长的潜伏期。

与白质发现相比，关于髓鞘在灰质中作用的了解要少得多。灰质髓鞘发育遵循从尾侧到头侧的方向，初级感觉和运动区域在联合皮质和边缘皮质之前完成髓鞘化；这种空间变异定义了感觉运动-联合（S-A）轴。有趣的是，许多神经发育模式都沿此轴发生，包括皮质厚度、功能连接模式和细胞微观结构。先前在SSD个体中进行的皮质灰质髓鞘体内成像研究报告了感觉运动和联合皮质中皮质髓鞘减少，尽管对这些研究的解释受到样本量和用药状态的干扰。然而，最近Wei及其同事在一组抗精神病药初治患者中发现了髓鞘化的深度依赖性模式，其中在后中央回和岛盖回的中层皮质中髓鞘减少，但在缘上回的浅层以及顶下小叶的浅层和深层（主要是联合区）中髓鞘增加。综合来看，先前的体内髓鞘图谱研究表明SSD中的异常髓鞘化沿S-A轴存在差异表达。

虽然髓鞘在皮质灰质中不如在白质中丰富，但皮质神经元表现出多样化的、不连续的髓鞘化模式，这些模式受细胞类型和轴突直径的影响。这种散布的髓鞘节段模式存在于锥体神经元和中间神经元的轴突上，提示其潜在功能：位于轴突近端的髓鞘节间段可能确保动作电位的传播，而更远端分布的髓鞘可能是抑制突触形成的重要因素。具体来说，锥体神经元表现出层依赖性的髓鞘化差异，这种间断性髓鞘化模式在II/III层中尤为明显。

来自锥体神经元的谷氨酸能信号受GABA能中间神经元调控，尤其是那些表达小清蛋白（PV）的中间神经元，PV是一种钙结合蛋白，可使其具有快速放电活性。Stedebouder及其同事发现灰质髓鞘优先表达在II/III层含PV（PV+）的中间神经元上，并且PV+中间神经元的髓鞘化占据了皮质髓鞘的很大比例。有趣的是，PV+中间神经元的表达沿S-A轴递减，使得感觉运动皮质表现出更高的密度，而联合皮质表现出更低的密度。由于它们的快速放电行为，PV+中间神经元在调节锥体神经元的兴奋性信号中发挥重要作用。因此，PV+神经元髓鞘化异常可导致兴奋/抑制平衡破坏以及皮质脑区之间信号协调失败——这是精神分裂症的两个标志性特征。

此研究招募了一大组种族多样、抗精神病药初治、首发精神病患者（N=91）和健康对照组（N=107），这些受试者在关键人口学变量上进行了匹配，使用T1/T2比值作为皮质髓鞘含量的代理指标，在体内评估皮质灰质髓鞘病理。此研究摒弃了大规模单变量分析，而是执行了典型判别分析，该分析同时考虑了多个脑区中的疾病效应。在事后分析中，此研究随后探讨了髓鞘化模式与多个临床相关变量之间的关系，包括患者组的未治疗精神病持续时间（DUP）、临床症状严重程度和认知功能。

2. 方法

参与者和研究设计

此研究从阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）的门诊、住院和急诊室环境中招募首发精神病患者（FEP）。在确认具有知情同意的能力后，获得书面知情同意（对于18岁以下参与者还需获得知情同意），并将患者纳入研究。此研究还招募了在年龄、性别和社会经济地位（SES）上匹配的健康对照组。该研究获得了UAB机构审查委员会的批准。

如果参与者有以下一项或多项情况，则被排除：主要神经系统疾病、伴意识丧失的头部外伤史、影像检查前一个月内有物质使用障碍（尼古丁和大麻除外）、怀孕或哺乳、或有MRI禁忌症。患者要么是未用药，要么在入组前终生抗精神病药物暴露不超过五天。有个人精神疾病史或一级亲属患有精神病性障碍的对照也被排除。

由两名委员会认证的精神科医生（ACL和NVK）使用简明国际神经精神访谈（MINI）或遗传研究诊断访谈（DIGS），并结合医疗记录和家属报告（如有），通过共识确定诊断。此研究纳入了最终诊断为精神分裂症、分裂情感障碍、精神分裂样障碍、短暂精神病性障碍和未特定型精神病（NOS）的患者。此研究将DUP操作定义为从首次出现阳性症状到开始治疗之间的时间。症状发作时间通过与患者和家属的临床访谈以及数月的随访医疗记录、临床观察和评估达成共识确定。使用简明精神病评定量表（BPRS）和重复性神经心理状态评定量表（RBANS）评估症状严重程度和认知功能。

人口学特征

此研究共招募了213名受试者。其中，108名健康对照和105名FEP。完整的人口学数据见表1。由于扫描质量差或参与者信息缺失，此研究排除了1名对照和7名患者，并排除了7名诊断为情感障碍（重度抑郁症、双相障碍）的患者。在因信号丢失或伪影存在而进行的排除方面，组间无差异，此研究仅因这些因素排除了1名健康对照和2名患者。最终统计分析包括198名受试者（107名对照，91名患者）。

数据采集

所有影像学检查均在配备20通道头部线圈的3T西门子MAGNETOM Prisma扫描仪（德国埃朗根）上进行。T1w图像使用T1加权磁化准备快速采集梯度回波（MPRAGE）序列采集 [TR/TE/反转时间：2400/2.22/1000 ms；翻转角：8°；回波间距：7.5 ms；GRAPPA因子2；256×256×208矩阵；0.8×0.8×0.8 mm³体素]。T2w图像使用T2加权采样优化对比应用不同翻转角演变的完美采集（SPACE）序列采集 [TR/TE：3200/56；翻转角：可变；回波间距：3.52 ms；GRAPPA因子：2；256×256×208矩阵，0.8×0.8×0.8 mm³体素]。

T1w/T2w髓鞘图谱处理与质量控制

T1w和T2w数据使用最小HCP预处理流程进行处理。偏置场校正和T1w/T2w比值图的创建按照描述进行。此研究验证了方案依从性，并目视检查所有原始T1和T2图像是否存在信号丢失和伪影。然后确认颅骨剥离和ACPC对齐成功。随后，使用Glasser及其同事描述的髓鞘图作为参考，目视检查个体髓鞘图以检查异常。

统计分析

此研究使用Connectome Workbench（版本1.5.0）进行了感兴趣区（ROI）分析。此研究使用Destrieux图谱将每个受试者的髓鞘图谱进行分区，并计算148个感兴趣区（ROI）中每个区域的髓鞘平均值。

为了确定患者与对照之间是否存在多变量差异，此研究使用了多变量协方差分析（MANCOVA）。该技术与典型相关分析密切相关，后者已成功用于影像数据。它将观测数据投影到与分组变量定义的向量具有最高相关性的向量上，并解释数据中的最大方差（第一典型判别）。除了确定哪个线性组合与组别归属最密切相关外，它还提供统计检验以确定这种关联是统计显著还是虚假的。当整体检验显著时，此研究进行了事后分析以确定组间差异的模式。所有分析均在经年龄和性别校正并转换为z分数的值上进行，以确保方差齐性并最小化混杂。

为了进一步探索结果，此研究计算了每个区域与判别函数的零阶相关性。此研究选择呈现零阶相关性/结构矩阵而不是原始判别函数，因为它允许直接比较不同区域，而不受不同结果之间相关性的影响。此外，此研究还使用机器学习方法来确定可用于定义典型线性判别的最小结果子集。

以探索性的方式，此研究进行了线性回归分析，以确定在控制年龄、性别和社会经济地位（SES）后，16个区域中的髓鞘化是否显著预测未治疗精神病持续时间（DUP）、RBANS分数或BPRS分数。此研究还进行了与皮质厚度的相关性分析，以探究发现是否依赖于该指标。

在脑海科技云平台中，内置了髓鞘含量分析（T1w/T2w）模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3. 结果

T1w/T2w比值分析

在确定组别归属（对照 vs. 患者）是否与所有ROI的髓鞘化同时相关时，此研究发现了一个显著的信号（Wilks Lambda = 0.09，p<0.01）。使用逐步算法确定包含该信号的最精简数据子集，得到了一个由16个区域组成的较小子集，该子集足以描述这种关系（图1，Wilks lambda = 0.55，p<0.01）。基于所有ROI的典型变量与仅基于这16个ROI的典型变量之间的相关性为r=0.74。与对照组相比，所有16个区域在患者中均显示T1w/T2w比值升高，并且这些区域主要是多模态联合区。

事后分析

在使用Bonferroni校正进行多重比较校正后，髓鞘值与DUP、RBANS或BPRS之间没有相关性。在主要分析中识别的16个区域中，在控制年龄、性别和SES后，皮质厚度没有组间差异。此外，经多重比较校正后，只有两个区域在患者中显示T1w/T2w比值与皮质厚度之间存在显著相关性（左侧眶回 (r = -0.434，p<0.001) 和右侧直回 (r = -0.402，p<0.001)）。

4.讨论

为了更好地理解精神分裂症谱系障碍中的皮质髓鞘病理，此研究在一大组抗精神病药初治首发精神病患者中量化了体内皮质髓鞘化，并观察到异常的皮质髓鞘化已经可被检测到。此外，此研究发现足以描述组间差异的脑区子集主要分布在多模态联合区域。然而，此研究未能在这些区域的髓鞘含量与临床变量之间识别出显著关联。综合来看，此研究的发现提示髓鞘病理可能是该疾病的核心特征，而不是疾病慢性化或抗精神病药物效应的副产品。

有趣的是，此研究发现了皮质T1w/T2w比值的升高，而大多数先前的髓鞘图谱研究观察到皮质髓鞘减少。唯一另一项针对未用药、首发精神病患者的研究也发现了多个皮质区域中表观髓鞘含量的增加，尽管他们也注意到某些区域的皮质髓鞘减少。这种增加背后可能是髓鞘压实不当。影响该比值的因素之一是自由水和髓鞘结合水的量。随着压实减少，更多的髓鞘结合水会被困在髓鞘层之间，这反过来可能导致T1w/T2w比值升高。

髓鞘压实是指少突胶质细胞来源的多层膜包裹轴突形成致密髓鞘的过程。这一过程对于高效的动作电位传导和神经环路稳定性至关重要。几种髓鞘相关蛋白参与这一过程。例如，髓鞘碱性蛋白（MBP）和蛋白脂蛋白（PLP）通过促进髓鞘板层的粘附、促进髓鞘的压实发挥核心作用。相比之下，2‘,3’-环核苷酸3‘-磷酸二酯酶（CNP）和髓鞘相关糖蛋白（MAG）防止过度压实，维持突触可塑性并确保形成适当的连接——尤其是在青春期。这些蛋白质的精确平衡对于健康的髓鞘化至关重要。先前文献表明，这些蛋白质的失调（表达不足或过表达）在精神分裂症中很明显。

多条证据支持精神分裂症中髓鞘压实可能存在缺陷的观点。髓鞘相关蛋白，包括髓鞘碱性蛋白（MBP）和蛋白脂蛋白（PLP），通过增加膜的粘附性来压实髓鞘，共同充当“可塑性制动器”。在多项基因表达和蛋白质组学研究中报道了精神分裂症中MBP和PLP的减少。临床前模型中MBP的基因缺失导致小清蛋白阳性中间神经元轴突周围出现非压实髓鞘。此外，一项精神分裂症的死后研究显示额叶皮层有髓纤维中髓鞘板层致密性丧失。总之，这些数据支持此研究的解释，即T1w/T2w比值升高反映了髓鞘压实不足。

对T1w/T2w比值升高有两种可能的解释：（1）如果皮质厚度恒定，升高可能是髓鞘化轴突增加的结果；（2）如果皮质厚度减少，表观髓鞘增加可能是由于非髓鞘化树突减少，导致剩余皮质中髓鞘密度相对增加。然而，鉴于皮质厚度本身可能受皮质髓鞘含量的影响，很难确定特异性。虽然此研究的发现在两个区域中显示患者T1w/T2w比值与皮质厚度之间存在相关性，但此研究关于T1w/T2w比值升高的整体发现不能归因于皮质厚度的差异。未来将T1w/T2w比值与其他模态（如g-ratio成像，其中测量皮质髓鞘水分数和神经突密度）相结合的研究，将能对此研究观察到的髓鞘表观增加背后的病理机制提供更具体的解释。

最后，此研究未观察到皮质髓鞘与临床变量（如BPRS或RBANS分数）之间的显著关联。这与最近的几项研究一致，这些研究在多重比较校正后也未能检测到皮质髓鞘与症状严重程度之间的稳健关系。Wei及其同事发现受教育年限调节了这些关联，突出了人口学因素的潜在影响。虽然另一项研究报告了皮质内髓鞘与PANSS分数之间的一些显著关系，但方法学上的差异限制了两者与此研究工作的直接可比性。综合来看，这些发现提示皮质髓鞘可能反映更稳定的、类似特质的神经生物学差异，而非急性症状波动。

如前所述，PV+中间神经元功能障碍已被提出作为精神分裂症的基础机制，其中GABA能信号减少，进而导致谷氨酸能锥体细胞的抑制减少和脑环路功能障碍。这一观点得到了来自动物模型、氯胺酮药理激发研究以及体内神经影像学数据的多条实验证据的支持。有趣的是，几项死后研究发现，在精神分裂症中，PV+中间神经元的轴突数量和轴突形态均未改变，而是提示小清蛋白蛋白水平下调。鉴于PV+中间神经元与其髓鞘之间的紧密相互依赖性，有观点认为PV+中间神经元功能障碍和髓鞘病理受损可能在精神分裂症中汇聚。然而，目前尚不清楚这两种细胞类型中哪一种驱动了另一种的病理，还是它们之间的错误相互作用导致了小清蛋白减少和髓鞘功能障碍。

中间神经元功能障碍、髓鞘异常和精神分裂症风险之间一个潜在的汇聚点涉及NRG1-ErbB4信号通路。该通路与精神分裂症易感性密切相关，并在神经发育中发挥广泛作用，包括神经元迁移、突触发生以及少突胶质细胞的规格、分化和存活。虽然目前尚不清楚是否有任何精神分裂症相关基因与GABA能中间神经元的髓鞘化特异性相关，但NRG1-ErbB4信号代表了一个有说服力的候选通路。NRG1失调（无论是表达增加还是减少）已被证明可以改变突触可塑性并破坏皮质兴奋/抑制平衡，可能通过影响树突棘生长和中间神经元活动。重要的是，ErbB4表达富集于表达小清蛋白（PV+）的中间神经元中，并且这些细胞中ErbB4的选择性缺失会损害GABA能环路并降低棘密度。虽然此研究未直接评估该通路，但它可能代表一种生物学上合理的机制，将精神分裂症风险基因与该疾病中观察到的中间神经元功能障碍和髓鞘异常联系起来。

在更宏观的层面上，此研究发现提供最精简解以解释T1w/T2w比值组间差异的区域主要位于大脑的联合区域，这与Wei及其同事的结果一致，他们也报告了联合皮质中该比值的升高。皮质髓鞘在生命头十年显著增加，在18-20岁左右出现第二波显著的髓鞘化。这第二波髓鞘化是人类独有的特征，主要由联合皮质的晚期髓鞘化驱动。在此，髓鞘作为结构性可塑性制动器，确保新形成连接的稳定性，从而导致第二个“关键发育期”的关闭。此研究推测，这第二波髓鞘化期间的功能障碍（恰好与精神分裂症的典型发病年龄重合）可能构成精神病谱系障碍发展的“第二次打击”。

优势与局限性

此研究的一个关键优势是，此研究在一大组抗精神病药初治、首发精神病患者中检查了体内髓鞘含量，这是一个众所周知难以招募的人群，但通过减轻抗精神病药物效应和疾病慢性化的混杂因素，提供了对潜在病理生理学的独特视角。同时，也必须承认一些局限性。此研究选择使用T1w/T2w比值来量化髓鞘以研究皮质髓鞘，这是最常见的髓鞘图谱方法之一。有人提出铁可能会混淆T1w/T2w比值的特异性，但已有研究表明铁与髓鞘共定位。虽然这是一个已知的局限性，但其他髓鞘图谱方法也有类似的弱点。例如，磁化传递比（MTR）对所有大分子池敏感，因此不仅对髓鞘具有特异性。此研究也选择不做偏置场校正，因为已有研究表明它会同时去除人为的和真实的参与者间T1w/T2w比值差异。此研究改用扫描仪上的校正，即扫描仪从图像中去除头部线圈固定的剧烈变化接收场（西门子预扫描归一化），这被推荐作为减轻偏倚的策略。最后，此研究在此选择进行典型相关分析。虽然理想的方法可能是使用独立测试数据集进行k折模型，以最大程度地减少独立性/减少训练集之间的重叠以及拟合模型的潜在变异性，但当前研究的样本量不足以支持这种方法。

5.结论

总之，此研究报告了联合皮质中皮质T1w/T2w比值升高，该区域的髓鞘化主要发生在13-20岁之间，大约与精神病谱系障碍首次临床出现的时间相同。此研究提出，在这一关键发育时期发生的髓鞘压实异常可能导致PV+中间神经元病理和皮质微环路破坏，从而产生临床表型。如果未来研究为此提供更多的实证支持，针对皮质髓鞘的新型治疗策略则有可能减轻该疾病的环路功能障碍。