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1.引言

脑海绵状血管畸形 (CCMs)是一种以充满血液产物的异常毛细血管腔为特征的血管病变。这些病变可散发发生，也可由CCM1、CCM2或CCM3基因突变引起的常染色体显性遗传病。CCM常与多种神经系统症状相关，包括出血和癫痫。事实上，癫痫是CCM最常见的表现症状之一，据报道在受累个体中的患病率为25%至60%。CCM相关癫痫 (CRE)的病理生理学尚未完全明确，但被认为涉及多种机制，如局部含铁血黄素沉积、炎症和氧化应激。含铁血黄素是一种铁储存形式，是CCM病灶内慢性或复发性出血的副产物。含铁血黄素的存在可导致局部铁蓄积，这与致痫活动和癫痫发作的发生有关。

定量磁化率成像(QSM)是一种新兴的磁共振成像技术，能够无创检测和定量生物组织内的顺磁性物质，如铁和钙。这一能力在CCM背景下尤为相关。已有几项研究证明了含铁血黄素沉积与CCM患者临床结局（如近期出血）之间的关系。尽管QSM已应用于多发性硬化症和阿尔茨海默病等其他神经系统疾病以研究铁沉积，但关于QSM在CRE中的研究有限。

此研究旨在使用QSM量化CCM病灶内部及周围的铁分布，并通过将病灶分割为病灶内区、病灶周围区和病灶外区，探讨其与癫痫状态和严重程度的关系。与先前以病灶为中心的分析不同，此研究的方法提供了关于亚区域铁蓄积的更详细视角。为减少混杂因素，此研究聚焦于散发性CCM，排除了遗传变异和家族性病例中常见的多发病灶负担。此研究假设，与非癫痫CCM患者相比，CRE患者在病灶内、病灶周围和病灶外区域会表现出更高的磁化率值，并且铁沉积程度与癫痫严重程度相关。

2.方法

2.1标准方案批准、注册和患者同意

CRE的定量磁化率生物标志物和脑结构特性（CRESS，唯一标识符：NCT04076449）是一项前瞻性、多中心队列研究。此研究已获得机构伦理委员会批准。所有患者（或患者的监护人）均提供了书面知情同意书。

2.2研究设计与受试者

CRESS研究是一项关于自然史或手术切除后CRE风险的成像生物标志物的前瞻性观察性研究。此研究基于CRESS队列，采用横断面分析初步探索QSM指标与CRE之间的关系。此研究遵循观察性研究报告规范指南。对于有多次扫描的患者，使用首次QSM扫描进行分析。根据以下纳入和排除标准选择CCM患者。纳入标准包括：（1）年龄在18至70岁之间。（2）经影像学证实诊断为单发脑海绵状血管畸形。（3）仅纳入既往未对症状性病灶进行过侵入性治疗的患者。（4）对于癫痫组，患者需确诊为CRE并有记录的癫痫发作史。根据脑海绵状血管畸形管理指南，所有纳入患者均接受了最佳的保守性抗癫痫药物治疗。在入组时，这些患者要么停药，要么维持低剂量抗癫痫药物以预防癫痫发作。排除标准包括：（1）存在除CCM以外的其他脑部病变和/或肿瘤。（2）既往颅内手术史。（3）既往脑部放疗史。（4）MRI禁忌症或不能或不愿意接受研究性MRI检查。（5）孕妇或哺乳期妇女。（6）不可能或无法返回进行随访的个体。（7）存在痴呆或其他可能影响神经学评估并混淆结果的进行性神经系统疾病。（8）QSM序列图像质量差。（9）病灶位于脑深部。（10）病灶位置靠近皮层边缘，因靠近皮层致使感兴趣区勾画不可行。

在此研究中，纳入了多项人口学、临床和病灶特征以确保分析的全面性。这些变量包括年龄、性别、是否存在发育性静脉异常(DVAs)、皮层累及、病灶大小、病灶侧别、病灶位置和Zabramski分型。Zabramski分型是一种基于MRI表现对CCM进行分类的广泛使用系统。

2.3成像环境与数据采集

MRI检查在所有参与中心均使用SIEMENS MAGNETOM Trio Tim 3.0T MRI系统进行，以确保各中心之间的一致性。MRI序列包括T1加权图像(T1WIs)、T2加权图像 (T2WIs)、磁敏感加权成像 (SWI)、QSM和3D BRAIN Volume (3D- BRAVO)。为确保各中心一致性，每次MRI检查均使用相同的序列参数。QSM扫描参数如下：重复时间41.6 ms / 3.2 - 45.00 ms，回波时间3.20 ms，回波间隔3.2 ms，回波数8，翻转角12°，带宽62.50 Hz/像素，视野320 × 320 mm²，分辨率1.5 × 1.5 mm²，层厚1 mm，最大层数926，采集时间7分59秒。T2WI参数如下：TR为4000 ms，TE为110 ms，FA为142°，带宽244.14 Hz/像素，FOV为240 × 240 mm²，层厚5.5 mm。QSM图像通过使用磁化率张量成像套件V3.0(STI)处理数据获得。工作流程如下：（1）使用基于拉普拉斯的算法对原始相位图像进行相位解缠绕，然后计算归一化相位图像；（2）使用V-SHARP球形均值滤波去除背景相位；（3）使用STAR-QSM方法计算组织磁化率。与iLSQR和MEDI不同，STAR-QSM减少了磁化率高变异区域（特别是在CCM病灶边缘和铁沉积显著区域）的条带状伪影。

2.4分割、亚区定义和平均磁化率测量

病灶的分割和ROI的定义使用3D Slicer软件进行。ROI定义过程如图1所示，包括图像配准、融合和亚区分割。使用QSM对CCM病灶进行成像，在QSM图像上表现为高信号区域。为提高解剖准确性，将T2加权图像与QSM图像配准以创建融合图像，对齐结构和磁化率信息。在这些融合图像上勾画ROI以捕捉病灶及周围区域。ROI包括整个病灶，由以下亚区组成：（1）病灶内沉积区（病灶中心区域）；（2）病灶周围沉积边缘区（T2加权序列上的周边低信号带，提示海绵状血管畸形边缘的含铁血黄素沉积）；（3）病灶外沉积区（T2上表现正常但QSM有异常铁信号的区域，反映细微的含铁血黄素沉积）；（4）对侧正常脑组织（对侧半球的相应区域，用于对照比较）每个ROI在多个层面上手动勾画并聚合成3D ROI。对于每个ROI，通过求和3D ROI内所有体素的磁化率值并除以总像素数来计算平均磁化率。此外，测量了病灶外沉积直径，定义为病灶周围沉积边缘与病灶外沉积区之间的最大距离，以量化铁扩散的程度。图像处理和ROI勾画由两名经验丰富的放射科医生独立进行，以确保图像配准、融合和分割的质量控制。两位放射科医生均勾画了病灶内、病灶周围和病灶外区域的ROI。为解决观察者间差异，对每个步骤（包括配准对齐、融合准确性和分割一致性）进行了比较。分歧通过与神经外科医生的共识讨论解决，各方共同审查并最终确定ROI边界。

2.5统计分析

使用SPSS 26.0软件和GraphPad Prism 9软件分析数据。对于人口学数据和临床量表，分类变量以百分比表示，连续变量以中位数和四分位距表示。采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验。符合正态分布的连续变量使用独立样本t检验，非正态分布使用秩和检验，分类变量使用卡方检验。为控制潜在混杂效应，在比较有癫痫病史和无癫痫病史的CCM患者各亚区磁化率值和病灶外沉积直径时，进行了协方差分析。年龄、病灶大小和病程作为协变量纳入ANCOVA模型，以进行校正后的组间比较。采用受试者工作特征曲线分析 (ROC)评估QSM识别有既往癫痫发作病灶的诊断准确性。使用约登指数确定灵敏度和特异性的最佳阈值，从而识别出最有效区分癫痫相关病灶与非癫痫病灶的截断值。使用DeLong检验比较不同诊断方法ROC曲线下面积 (AUC)之间的差异。使用Pearson相关如果数据（如果数据符合正态分布）或Spearman相关分析（如果数据不符合正态分布）磁化率值与癫痫病程和癫痫严重程度之间的相关性。此外，进行多变量回归分析以控制年龄、病灶大小和病程的潜在混杂效应。所有报告的p值均为双尾检验，当p < 0.05时被认为具有统计学意义。由于多重假设检验，使用FDR对结果进行校正。

2.6数据可用性声明

未在本文中发表的去标识化数据将根据要求提供给任何合格的研究人员。为获取数据，请求访问数据的人员需签署数据访问和使用协议。数据将通过安全门户共享。

在脑海科技云平台中，内置了定量磁化率分析，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3.结果

3.1人口学与CCM病灶特征

此研究的初始队列包括2019年9月至2024年3月期间连续评估的1266例CCM患者。因合并症、既往治疗、妊娠或拒绝接受QSM成像而被排除后，132例患者同意参与。根据影像学标准进一步排除后，最终队列包括46例患者：23例CRE患者和23例无癫痫患者。详细筛选过程如图2所示。人口学、临床和影像学数据呈现在表1中。两组在年龄、性别、DVAs、皮层累及、病灶大小、病灶侧别、病灶位置或Zabramski分型方面均无显著差异。

3.2与患者基本特征的相关性

未发现病灶磁化率值与患者扫描时年龄之间存在相关性（p = 0.247）。磁化率值在性别之间无显著差异。

3.3癫痫病灶与非癫痫病灶

此研究发现，在有癫痫病史的CCM患者中，CCM病灶的病灶周围沉积边缘区和病灶外沉积区的磁化率值显著更高（FDR校正后p =0.012和p =0.01）。此外，这些患者的病灶外沉积直径更大（FDR校正后p <0.001）。然而，病灶内沉积区的磁化率值无显著差异（FDR校正后p =0.366），对侧正常脑组织区域的磁化率值也无统计学显著差异（FDR校正后p =0.409，图3）。在控制年龄、病灶大小和病程后，这些差异和非差异仍保持一致。

考虑到此研究数据中有癫痫发作史的病灶代表真阳性组，而其他病灶代表真阴性组，此研究对不同亚区的磁化率值和病灶外沉积直径进行了ROC分析。该分析用于衡量不同亚区磁化率值和病灶外沉积直径在识别有癫痫病史病灶与无既往癫痫病灶方面的整体区分性能。病灶外沉积直径的AUC为0.901（95%置信区间：0.816–0.985），最佳截断值为3.175 mm，灵敏度为1.0，特异度为0.696。病灶外沉积区磁化率值的AUC为0.718（95%置信区间0.559–0.877），最佳截断值为0.275 ppm，灵敏度为0.913，特异度为0.739。病灶周围沉积边缘区磁化率值的AUC为0.699（95%置信区间0.54–0.859），最佳截断值为0.455 ppm，灵敏度为0.913，特异度为0.565（图4A）。DeLong检验显示，病灶外沉积直径的AUC与病灶外沉积区磁化率值（p = 0.048）和病灶周围沉积边缘区磁化率值（p = 0.021）的AUC均有显著差异，而后两者之间无显著差异（p = 0.797，图4B）。病灶外沉积直径能更清晰地区分有和无既往癫痫的病灶。

3.4癫痫患者中与癫痫负荷的相关性

此研究发现，在癫痫组中，病灶外沉积区的磁化率值与癫痫严重程度呈正相关（r² = 0.181, p = 0.043；图5C）。然而，在多变量回归分析中，控制年龄、病灶大小和病程后，这一正相关不再具有统计学显著性（校正后β = 0.374, p = 0.109）。病灶外沉积直径与癫痫病程呈正相关（r² = 0.214, p = 0.026；图5F）。此外，在多变量回归分析中，控制年龄和病灶大小后，病灶外沉积直径与癫痫病程之间的正相关仍然具有统计学显著性（校正后β = 0.503, p = 0.031）。

4.讨论

此研究使用QSM探讨了散发性CCM患者中铁沉积与癫痫之间的关联。与以往的QSM研究不同，此研究将CCM病灶分割为病灶内、病灶周围和病灶外区域，以评估与致痫潜能相关的局部铁沉积。此研究结果表明，与无癫痫的CCM患者相比，有癫痫的CCM患者在病灶周围沉积边缘区和病灶外沉积区具有更高的磁化率值，并且病灶外沉积直径更大。此外，基于ROC分析，病灶外沉积直径能准确识别有既往癫痫的病灶。进一步发现，病灶外沉积区的磁化率值与癫痫严重程度之间，以及病灶外沉积直径与癫痫病程之间，均存在正相关。

QSM是研究癫痫和CCM的一种有价值的成像工具。在癫痫中，QSM揭示了耐药性癫痫中铁、钙和锌的独特蓄积模式，以及海马和皮层下灰质的成分变化。Xu等人将QSM与弥散张量成像相结合，揭示了伴有中央颞区棘波的自限性癫痫中的白质改变。在CCM中，QSM可量化铁沉积，从而实现疾病追踪和治疗评估。值得注意的是，Treat-CCM试验使用QSM监测了接受普萘洛尔治疗的家族性CCM患者的病灶变化，展示了其在评估散发性和家族性CCM中治疗疗效和疾病进展方面的实用性。

此研究利用QSM探索其在CRE中的应用，重点关注铁沉积的作用。与其他癫痫类型不同，由于CCM典型的血管通透性和复发性微出血，CRE与铁沉积的关联更强。手术切除含铁血黄素边缘可改善癫痫发作控制这一证据进一步支持了这一点。然而，并非所有可见含铁血黄素沉积的患者都会出现癫痫，这凸显了对局部铁进行精确分析的必要性。为解决这一问题，此研究将CCM病灶分割为病灶内、病灶周围和病灶外区域以量化铁水平。尽管整体磁化率差异不显著，但亚区域变异性值得注意。癫痫患者在病灶周围和病灶外区域表现出更高的磁化率，提示血管通透性增加。他们还表现出更大的病灶外沉积直径，表明含铁血黄素向正常脑组织扩散范围更广，这有效地区分了癫痫患者与非癫痫患者。此研究进一步使用LSSS评分评估癫痫严重程度，并测量从首次癫痫发作到扫描时的病程。分析显示，LSSS与病灶外区域磁化率呈正相关，而病灶外沉积直径与癫痫病程呈正相关。这表明更高的铁浓度可能加重癫痫严重程度，而更长的病程与更广泛的含铁血黄素扩散相关。此研究的发现凸显了QSM作为评估CRE中铁沉积的无创工具的价值。病灶周围和病灶外区域磁化率升高可作为识别癫痫风险较高患者的生物标志物，从而实现早期干预和优化管理。量化病灶外铁沉积也有助于监测疾病进展和治疗反应，而去除含铁血黄素或使用铁螯合剂可能具有减少癫痫发作负担的治疗潜力。

尽管此研究聚焦于单发病灶的散发性CCM病例，但这些发现可能对通常以多发病灶为特征的家族性CCM病例具有重要参考价值。在家族性CCM的众多病灶中识别致痫病灶是一个重大的临床挑战，因为如果能够识别出主要的癫痫发作源病灶，治疗可能更具针对性。在此研究中，此研究发现在与癫痫相关的病灶中，病灶周围和病灶外区域具有更高的磁化率值。这一模式提示，在家族性CCM病例中，表现出类似磁化率特征的病灶可能更有可能参与致痫过程。因此，QSM可帮助识别铁沉积升高、可能造成更高癫痫发作活动风险的病灶，从而使临床医生能够将这些病灶作为重点进行更密切的监测或潜在干预。

此研究有几个局限性，在解释结果时应予以考虑。首先，此研究采用横断面设计初步探讨了QSM指标与CRE之间的关系。尽管该设计提供了铁沉积与癫痫严重程度之间关联的初步快照，但限制了对这些因素之间因果关系的推断能力。采用重复QSM评估的纵向研究将更深入地了解铁蓄积的时间动态及其在CCM患者致痫过程中的潜在作用。其次，此研究有限的样本量可能影响了结果的统计显著性和稳健性。例如，在未校正分析中观察到磁化率值与癫痫严重程度之间的正相关，但在校正年龄和病灶大小等混杂因素后，这种相关性减弱了。更大的样本量将提高统计功效，并允许对这些关联进行更精确的估计，可能有助于阐明所观察到的趋势。最后，尽管此研究旨在分析未经治疗的CCM病灶，但研究中纳入的一些患者继续服用低剂量抗癫痫药物，这可能影响脑组织中的铁沉积和磁化率值。虽然这引入了一个可能的混杂因素，但这类患者反映了CRE的真实世界临床人群，完全停药通常是不可行的。未来的研究可根据用药史对患者进行分层，或聚焦于既往未接受治疗的患者，以更清晰地了解药物对铁蓄积的影响。尽管存在局限性，此研究仍凸显了QSM作为评估CRE中铁沉积工具的潜力，并支持在未来更大规模的纵向队列中进行验证。

5.结论

此研究表明，癫痫患者病灶部位周围的铁沉积高于非癫痫患者，表明铁沉积是CRE的可靠标志物。此外，此研究发现病灶周围铁沉积的浓度和范围与癫痫的严重程度和病程相关。QSM作为一种定量磁化率测量的新技术，显示出作为评估CRE中铁沉积的有用工具的潜力。