本篇文献发表在BRAIN COMMUNICATIONS 杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

老年性耳聋被定义为双侧进行性高频感音神经性听力损失，估计影响约35-50%的65岁及以上成年人。老年性耳聋的特征是初级听觉皮层和大脑语言接收区的输入减少，严重影响言语交流和语义理解，导致严重的心理问题（如社交孤立和抑郁），并成为一个普遍的公共卫生问题。后续研究推断老年性耳聋与认知能力下降以及患痴呆症的可能性增加有关。除了使用助听器或人工耳蜗外，即使经过高质量的适当治疗，听力损伤对患者的负面影响仍可能持续终生。因此，探究老年性耳聋的潜在神经病理学机制至关重要。

颞骨的死后研究显示，老年性耳聋患者的主要变化是耳蜗毛细胞减少、血管纹功能障碍以及听神经的神经退行性变。近年来，随着神经影像学方法的广泛应用，研究人员发现老年性耳聋的异常自发神经活动不仅发生在听觉皮层，还发生在前额叶皮层和默认模式网络的部分区域，表明老年性耳聋也容易累及中枢神经系统的其他脑区。此外，在老年性耳聋患者中发现了功能网络内部和之间的功能连接改变，并且功能网络连接可以用于预测初始阶段的潜在认知下降。总之，静息态功能磁共振成像对于进一步理解老年性耳聋的神经机制具有前景。

鉴于功能连接是指任意一对脑区之间神经活动的时间同步性，一些研究已使用静息态功能磁共振成像构建全脑功能连接网络来探究老年性耳聋相关的脑活动变化。皮尔逊相关分析由于其简单性而成为应用最广泛的功能连接网络构建方法，这种功能连接网络捕获区域之间的成对关系，也被称为低阶功能连接。以往基于图论的研究揭示了老年性耳聋患者网络拓扑结构的改变，然而，这些拓扑异常在患者出现临床认知障碍之前很少被检测到。一种被称为高阶功能连接的新方法，通过测量一个脑区到所有其他脑区的低阶功能连接值的拓扑相似性来捕获脑区间更复杂、更高层次的关联，因此，高阶功能连接表示功能连接拓扑轮廓的可比性，并补充了传统的基于血氧水平依赖信号同步的低阶功能连接。近期一些研究表明，高阶信息包含脑区之间的动态交互信息以及原始数据的更多非客观信息。通过这种方式，高阶功能连接被引入以捕获高层次调制，并已应用于自闭症谱系障碍、早期阿尔茨海默病和轻度认知障碍的研究，产生了与临床表现相关的引人注目的发现，并提高了诊断的分类性能。

先前研究发现老年性耳聋患者在低阶功能连接网络中的拓扑属性发生改变，而更高层次的交互在理论上被忽略了。高阶功能连接特征是否可用于探究老年性耳聋的拓扑改变尚未得到证实。鉴于高阶功能连接方法的优越性，此研究提出高阶功能连接网络也可用于探索拓扑异常，并可能作为老年性耳聋的有效神经影像生物标志物。为了证明老年性耳聋的诊断是否能从高阶功能连接特征中比低阶功能连接特征获益更多，以及高阶功能连接网络是否能捕获新的组间差异信息并补充低阶功能连接网络捕获的信息，此研究首先应用低阶功能连接和高阶功能连接特征分别建立老年性耳聋患者和健康对照者的脑功能网络。然后，基于低阶功能连接和高阶功能连接特征，使用图论分析探讨老年性耳聋患者脑功能网络拓扑属性的变化。考虑到老年性耳聋不仅是听觉相关网络的破坏，也是高级认知过程受损的结果，老年性耳聋患者的高阶信息交互可能在高阶功能连接网络的拓扑属性中被微妙地揭示出来。

2.方法  

参与者  

共纳入60例来自耳鼻喉科的老年性耳聋患者（26男/34女）和50例匹配的健康对照者（24男/26女）。此研究经南京医科大学研究伦理委员会批准。为保护受试者权益，在实验开始前签署了书面知情同意书。由经验丰富的听力学专家测定0.25、0.5、1、2和4 kHz频率下的纯音平均阈值。老年性耳聋组的纳入标准为：听力较好耳的平均纯音平均阈值 > 25 dB HL且年龄 ≥ 60岁；健康对照组的纳入标准为：所有五个频率的纯音平均阈值 ≤ 25 dB HL视为正常听力阈值。此外，使用中耳分析仪进行鼓室导抗测试以确认中耳功能正常。所有参与者的排除标准如下：（i）影响听力阈值的耳部疾病，包括耳鸣、梅尼埃病、听神经瘤和听觉过敏；（ii）单耳或双耳传导性听力损失 > 10 dB（ 0.5, 1, 2和4 kHz下气骨导差均值）；（iii）噪声暴露史、耳毒性药物使用史、助听器使用史或耳科手术史；（iv）酗酒、脑部病变、中风和危重疾病（如癌症、甲状腺功能障碍和贫血）；（v）磁共振成像禁忌证。

磁共振成像采集与数据预处理  

所有数据均在静息状态下使用3.0 Tesla磁共振扫描仪（Ingenia，Philips Medical Systems，荷兰）配合八通道相控阵头线圈进行采集。所有受试者被指示保持清醒、闭眼，并避免任何刻意思考。使用泡沫垫固定头部，使用耳塞保护听力。静息态功能磁共振成像扫描持续8分8秒：重复时间 = 2000 ms，回波时间 = 30 ms，层数 = 36，层厚= 4 mm，层间距 = 0 mm，视野 = 240×240 mm，翻转角 = 90°。体素大小为3.75×3.75×4.0 mm³。结构序列采集时间为5分29秒：重复时间 = 8.1 ms，回波时间 = 3.7 ms，层数 = 170，层厚 = 1 mm，层间距= 0 mm，翻转角 = 8°，采集矩阵 = 256×256，视野 = 256×256 mm。

功能数据预处理使用GRETNA软件进行。预处理步骤如下：（i）为减轻扫描开始时图像信号波动的影响，丢弃前5个时间点。（ii）时间层校正，头动校正。任何位移 > 2 mm或旋转 > 2.0°的受试者被排除分析，且无受试者被排除。（iii）然后，空间标准化到EPI模板，重采样为3×3×3 mm³。（iv）随后，对静息态功能磁共振成像时间序列进行线性去趋势和带通滤波（0.01-0.08 Hz）。（v）预处理结束时，进行多个协变量信号回归（包括白质、脑脊液信号和Friston-24参数）。

网络构建与分析  

参考既往研究，采用自动解剖标记脑图谱将脑空间划分为90个感兴趣区，然后从90个脑区中分别提取平均区域静息态功能磁共振成像时间序列。将每个区域定义为一个节点，区域之间的连接定义为网络的边。在后续分析中，使用获得的平均区域静息态功能磁共振成像时间序列构建低阶功能连接和高阶功能连接网络。使用每对脑区区域平均静息态功能磁共振成像信号之间的皮尔逊相关系数构建低阶功能连接网络。高阶功能连接网络基于Zhang等人提出的方法。高阶功能连接网络表征的成对关系与低阶功能连接网络不同。对于低阶功能连接网络，它反映了血氧水平依赖时间序列的可比性，而高阶功能连接网络测量功能连接轮廓的可比性。在计算“相关”之前，使用Fisher's r-to-z变换将所有低阶功能连接值转换为z分数，以满足第二轮皮尔逊相关的假设。构建低阶功能连接和高阶功能连接网络后，使用加权图局部聚类系数从构建的网络中提取特征。为减少冗余特征的影响并提高分类性能，采用最小绝对收缩和选择算子算法选择老年性耳聋疾病的关键特征。然后，采用支持向量机作为集成分类器进行分类。支持向量机是一种高效的分类器，具有简单的线性核和良好设置的超参数C，即使在小样本量下也具有优越的性能。在后续阶段，应用嵌套留一法交叉验证程序评估此研究提出的分类方法的性能。此外，为评估低阶功能连接与高阶功能连接方法之间的分类性能，计算了受试者工作特征曲线下面积、准确率、敏感性、特异性和F分数。

在网络分析中，此研究采用图论指标和基于网络的统计来表征拓扑属性。应用GRETNA计算全局和节点网络指标、模块化结构、富人俱乐部组织及基于网络的统计。结果通过BrainNet Viewer工具箱进行可视化。在每个稀疏度阈值下，计算脑网络的全局网络指标，包括：（i）小世界特性，即聚类系数(Cp)、特征路径长度 (Lp)、归一化聚类系数（Gamma, γ）、归一化特征路径长度（Lambda, λ）和小世界属性（Sigma, σ）；（ii）网络效率参数，即局部效率（Eloc）和全局效率（Eglob）。在节点水平上，此研究探究了介数中心性（Bc）、度中心（Dc）和节点效率（Ne）以评估节点的中心性。关于模块化结构，AAL90模板将90个感兴趣区划分为五个模块（SMN、DMN、FPN、VN和SN）。计算模块内和模块间连接的平均强度以表征模块的基本拓扑属性，可用于估计模块化分离。富人俱乐部节点由组平均功能网络确定，定义为组内所有区域中平均节点度最高的前10个（12%）脑区；由此得出“富人俱乐部”节点和“外周”节点。基于节点的分类，将功能网络的边分为三种连接类型：局部连接（连接两个外周节点）、富人俱乐部连接（连接两个富人俱乐部节点）和馈送连接（连接一个富人俱乐部节点和一个外周节点）。基于网络的统计常用于检测结构连接改变的异常子网络。初始阈值设为P < 0.001以识别超阈值连接；然后根据超阈值连接确定子网络中的边数。为检测校正后P < 0.01的显著子网络，完成了1000次随机置换。

统计分析  

使用IBM SPSS 21.0软件分析老年性耳聋患者与健康对照者之间人口学和临床特征的差异。统计学显著性阈值设为P值 < 0.05。采用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性。分类变量使用卡方检验进行分析，正态分布的连续变量使用双样本t检验进行分析，而非正态分布的连续变量则应用非参数检验。在0.06至0.40的稀疏度范围内以0.01为间隔计算图论参数的曲线下面积，并使用双样本t检验比较结构化脑网络的所有网络指标。对于节点参数，进行Bonferroni校正以校正多重比较问题。基于基于网络的统计方法，使用双样本t检验和1000次迭代的非参数置换检验来检测结构连接强度的显著组间差异。在所有上述统计分析中，年龄、性别和教育程度均作为协变量处理。

在脑海科技云平台中，内置了基于动态的高阶功能连接（dHOFC）、基于拓扑的高阶功能连接（tHOFC）、基于关联的高阶功能连接（aHOFC）分析模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3.结果  

人口学与临床数据  

所有110名参与者的人口学信息和临床特征汇总于表1。老年性耳聋组与健康对照组在年龄、性别和教育水平方面无显著组间差异。老年性耳聋组左耳和右耳的纯音平均阈值显著高于健康对照组（P < 0.001）。

分类性能 

表2总结了基于功能连接特征的低阶功能连接与高阶功能连接网络的分类性能比较。高阶功能连接网络的分类性能显著优于低阶功能连接网络。与使用低阶功能连接特征相比，使用高阶功能连接特征将老年性耳聋患者与健康对照者的分类准确率提高了约15.46%（达到63.64%），并具有更高的敏感性（56.67%）和特异性（72.00%）。两种方法的受试者工作特征曲线见图1。

全局拓扑属性的改变  

两组在全局水平的拓扑属性如图2和图3所示。在全局水平上，低阶功能连接网络和高阶功能连接网络产生的全局指标在给定的阈值范围内均表现出典型的小世界属性（γ = Cp/Cr > 1，λ = Lp/Lr ≈ 1，σ = γ/λ > 1）。在高阶功能连接网络中，老年性耳聋组的聚类系数（P = 0.043）、特征路径长度（P = 0.023）和归一化特征路径长度（P = 0.015）显著升高，而全局效率（P = 0.018）和小世界属性（P = 0.023）降低。在低阶功能连接网络中，与健康对照组相比，老年性耳聋组仅在特征路径长度（P = 0.009）和归一化特征路径长度（P = 0.005）上显著升高，在全局效率（P = 0.015）上显著降低。

节点网络指标的变化  

低阶功能连接和高阶功能连接网络中具有显著组间差异的节点总结于表3。基于低阶功能连接特征，与健康对照组相比，老年性耳聋组在左侧辅助运动区、右侧杏仁核、右侧楔前叶、左侧苍白球的介数中心性升高，而右侧颞中回的介数中心性降低。对于高阶功能连接网络，与健康对照组相比，老年性耳聋组左侧额上回、左侧扣带中回、左侧丘脑的介数中心性降低，而左侧颞上回的介数中心性升高（图4）。

与健康对照组相比，基于低阶功能连接网络的老年性耳聋组度中心性在左侧额下回三角部、左侧辅助运动区、左侧距状裂、双侧楔前叶显著升高，而在右侧额下回岛盖部、右侧缘上回降低。在高阶功能连接网络中，与健康对照组相比，除低阶功能连接网络中所含的上述变化外，老年性耳聋组在左侧额上回、双侧枕上回的度中心性显著升高，在右侧中央前回的度中心性降低（图5）。

模块化结构的异常 

基于低阶功能连接特征，与健康对照组相比，老年性耳聋组在右侧中央前回、右侧额下回岛盖部、右侧额下回三角部、右侧罗兰迪克岛盖、右侧枕中回、右侧顶下缘角回、双侧缘上回、左侧尾状核、右侧壳核、右侧颞上回、右侧颞极上回、双侧颞中回的节点效率降低。在高阶功能连接网络中，与健康对照组相比，老年性耳聋组在右侧中央前回、右侧额下回岛盖部、右侧额下回三角部、右侧罗兰迪克岛盖、双侧缘上回、双侧尾状核、右侧壳核、右侧苍白球、右侧颞极上回的节点效率降低（图6）。

对于低阶功能连接网络中的老年性耳聋组，与健康对照组相比，感觉运动网络与默认模式网络之间（P = 0.006）以及默认模式网络与视觉网络之间（P = 0.008）的模块间连接强度显著增加（图7A），而默认模式网络内部的模块内连接强度显著降低（P = 0.048）（图7B）。对于高阶功能连接网络中的老年性耳聋组，与健康对照组相比，感觉运动网络与默认模式网络之间（P = 0.002）、默认模式网络与视觉网络之间（P = 0.010）以及额顶网络与视觉网络之间（P = 0.026）的模块间连接强度显著增加，而感觉运动网络与皮层下网络之间（P = 0.032）的模块间连接强度显著降低（图7C）。然而，在高阶功能连接网络中，组间模块内连接强度无显著差异（图7D）。

富人俱乐部组织与重组 

基于低阶功能连接特征，老年性耳聋组中的富人俱乐部节点主要分布在双侧辅助运动区、双侧楔前叶、双侧旁中央小叶、双侧颞中回、左侧枕中回和左侧颞上回；健康对照组中的富人俱乐部节点主要分布在双侧辅助运动区、双侧楔前叶、双侧旁中央小叶、双侧颞中回、右侧中央前回和右侧颞上回（图8A）。然而，基于高阶功能连接网络，老年性耳聋组中新形成的富人俱乐部节点主要分布在双侧辅助运动区、双侧楔前叶、双侧旁中央小叶、双侧颞中回、右侧中央前回和左侧中央后回（图8B）。在低阶功能连接网络中，老年性耳聋组与健康对照组之间三种连接的平均强度未观察到显著组间差异（图9A）。在高阶功能连接网络中，与健康对照组相比，老年性耳聋组的富人俱乐部连接显著增加（P = 0.046）（图9B）。

基于网络的统计 

在高阶功能连接网络中，此研究使用基于网络的统计分析识别出一个包含26个节点和23条显著改变的节点间连接的子网络，这些连接在组间存在显著差异（P < 0.05，基于网络的统计校正）（图10）。这些节点主要位于默认模式网络区域、感觉运动网络区域、视觉网络区域、额顶网络区域和皮层下网络区域。这些连接涉及不同区域之间的连接，包括默认模式网络与额顶网络区域、默认模式网络与感觉运动网络区域、默认模式网络与视觉网络区域、感觉运动网络与皮层下网络区域之间的功能连接降低，以及皮层下网络与额顶网络区域之间的功能连接增加。此外，区域内存在两条降低的连接，包括默认模式网络区域内和感觉运动网络区域内的功能连接降低。然而，在低阶功能连接方法中，未在老年性耳聋患者中发现结构连接改变的子网络。

4.讨论 

在此研究中，应用高阶功能连接网络来表征老年性耳聋患者高级脑功能网络的拓扑结构。此研究有三个主要发现：（i）在低阶功能连接和高阶功能连接网络中，老年性耳聋组和健康对照组均表现出小世界拓扑组织。与匹配的健康对照组相比，老年性耳聋患者的高阶信息交互受到破坏，并在全脑拓扑指标上表现出显著变化。（ii）在老年性耳聋临床认知障碍证据出现之前，高阶功能连接特征在检测网络破坏方面比低阶功能连接特征具有更高的敏感性和准确性。（iii）作为测量脑功能组织的一种新方法，高阶功能连接特征可为传统的基于功能连接的网络提供补充信息，并获得人脑更高层次的信息交互，从而更好地理解大脑的功能组织及其疾病引起的紊乱。

传统的基于功能连接的网络，即低阶功能连接网络，依赖于血氧水平依赖信号的时间同步性，这种一对一的成对功能连接计算仅揭示两个脑区之间的简单时间同步性。在此基础上，一对多的拓扑功能连接特征被用作某个感兴趣区的高级特征，然后通过对每对感兴趣区之间的特征进行第二层次的相关计算得到高阶功能连接网络。以往研究主要集中在探索基于低阶功能连接的老年性耳聋拓扑重组上，然而，老年性耳聋不仅可能影响两个区域之间的关系，还可能影响多个脑区之间的更高层次关系。为了更好地理解老年性耳聋引起的脑拓扑网络异常，应用高阶功能连接网络来捕获脑区之间的复杂交互。与低阶功能连接方法相比，高阶功能连接方法实现了更好的分类效果，平均可将分类准确率和敏感性分别提高15.5%和11.7%。由此可见，高阶功能连接方法可以捕获脑网络的高阶特征以增强疾病的分类，并且在伴有或不伴有认知障碍的2型糖尿病以及轻度认知障碍的研究中已得到证实。因此，此研究提出高阶功能连接网络可作为研究老年性耳聋的一种可行方法，并在临床应用中具有广阔前景。

此研究对比了老年性耳聋组与健康对照组之间通过低阶功能连接和高阶功能连接方法提取的复杂脑网络的图论属性。小世界架构具有高聚类系数和短特征路径长度，有利于局部专业化处理和全局分布式处理，在整合与分离之间取得平衡，以实现快速高效的信息处理。低阶功能连接和高阶功能连接方法在老年性耳聋组的特征路径长度、λ和全局效率方面共有共同的变化，这些指标通常用于评估全脑的整合能力，老年性耳聋组中功能整合的破坏（特征路径长度、λ升高，全局效率降低）意味着全局信息交流能力受限。受益于高阶功能连接对高级功能交互的敏感性，此研究揭示健康对照组的高阶功能连接网络表现出典型的小世界属性，表明高级功能交互仍然维持着平衡局部专业化和全局整合的有效网络。除了低阶功能连接方法所反映的老年性耳聋脑功能网络的拓扑重组外，高阶功能连接方法还反映了其他图论指标的变化。聚类系数通常用于评估分离能力，老年性耳聋患者中功能分离的增强（聚类系数升高）表明区域特异性处理的信息流分离更为高效。小世界属性σ的降低表明老年性耳聋患者脑网络的分化与整合存在失衡。基于高阶功能连接的图论分析不仅揭示了实质性的新信息，还为低阶功能连接网络提供了补充信息。考虑到长期听力损失患者经常出现认知能力下降，可以推测高级功能网络的损伤与临床表型出现之前与认知相关的神经退行性变之间存在相关性。

在低阶功能连接和高阶功能连接网络中，老年性耳聋患者均发现了显著不同的节点参数，包括介数中心性、度中心性和节点效率，表明全脑功能网络的节点重组。介数中心性衡量节点对图中整体信息流的影响，度中心性评估节点在网络中的重要性，节点效率代表节点的信息交流能力。节点拓扑属性的改变可以改变其与其他区域的连接和信息交流效率，导致脑功能网络区域神经环路异常，这可以提供全局拓扑网络研究无法获得的额外信息。低阶功能连接和高阶功能连接的节点指标比较结果并非简单重叠，基于高阶功能连接的分析带来了与低阶功能连接互补的新发现。颞叶主要负责听觉信号，而尾状核被认为与帕金森病患者的执行功能障碍有关。楔前叶被认为参与运动、视觉和认知功能，研究已证明楔前叶可以作为补偿节点。这些节点的补偿可塑性使其能够通过老年性耳聋患者的功能网络维持有效的信息交换。

模块是脑网络中局部紧密连接而外部松散连接的一组节点。脑的功能分离指的是在密集互联的脑区群中进行专业化处理的能力，与全局拓扑属性相比，模块化结构可以更准确地估计改变的分离。比较两组时，高阶功能连接网络比低阶功能连接网络表现出更显著的模块化结构。额顶网络可被视为语言网络，皮层下网络主要与社会认知和执行功能相关。因此，模块间超连接和模块内低连接可能解释长期听力损失患者言语交流和听觉感知的下降。因此，高阶功能连接特征能够补充主要基于低阶功能连接网络分析的传统脑连接组理解。此外，老年性耳聋患者中富人俱乐部节点的分布模式与健康对照组不同，表明老年性耳聋中富人俱乐部节点的架构发生了重组。通过分别使用低阶功能连接和高阶功能连接方法，此研究发现老年性耳聋新形成的富人俱乐部节点分布在不同模块中。先前研究表明，富人俱乐部节点之间的连接对于人脑不同子系统之间的信息整合至关重要。鉴于高阶功能连接网络中富人俱乐部连接增加，此研究提出高阶功能连接网络可以揭示高级功能重组以弥补节点的功能障碍。

在基于高阶功能连接网络的基于网络的统计中，此研究在老年性耳聋组观察到默认模式网络内部的结构连接减少。默认模式网络是一个与大脑自我参照活动相关的网络，在静息时活跃，在任务时被抑制。此外，它还与认知和情绪等生理功能相关联。既往研究已将默认模式网络连接的破坏与2型糖尿病患者的认知能力下降联系起来。因此，默认模式网络连接的破坏可能反映老年性耳聋患者的认知缺陷，这也与长期听力损失的老年性耳聋患者认知能力下降的临床表现一致。此外，检测到默认模式网络-额顶网络、默认模式网络-视觉网络和默认模式网络-感觉运动网络之间的节点间连接减少，表明它们在脑网络信息整合中的作用减弱。额顶网络被视为语言网络，视觉网络和感觉运动网络在视觉信息处理和感觉运动功能中发挥重要作用。听力损失被认为导致中枢听觉激活降低，从而对听觉感知和言语交流能力产生负面影响。此研究支持这些脑区之间连接的减少可能与老年性耳聋患者的感觉、认知和言语功能障碍有关。更重要的是，此研究发现老年性耳聋患者表现出皮层下网络与额顶网络之间的结构连接显著增加。这可以用听觉皮层可塑性和功能代偿来解释，提示老年性耳聋患者倾向于调动更多资源来支持听觉感知，这与先前研究相似。鉴于老年性耳聋与高级认知功能受损和痴呆风险增加相关，老年性耳聋中的高级信息交互功能障碍可能在高阶功能连接网络的拓扑属性中被敏感地揭示出来。

此研究存在几个局限性。首先，此研究的统计功效需要在未来更大的队列中进一步验证。其次，虽然使用AAL90模板发现了老年性耳聋中低阶功能连接与高阶功能连接网络之间拓扑属性的差异，但后续研究中使用多个模板将有助于进一步验证高阶功能连接网络的价值。第三，作为一项初步研究，此研究旨在比较高阶功能连接与传统低阶功能连接，因此未考虑动态功能网络连接。然而，基于动态功能网络连接的研究对于探索老年性耳聋中高阶脑功能活动的异常将具有重要意义。

结论 

此研究表明，高阶功能连接方法可以反映老年性耳聋患者高阶拓扑网络属性的损伤性变化。尽管低阶功能连接和高阶功能连接网络均可作为检测老年性耳聋的有效神经标志物，但高阶功能连接网络在检测老年性耳聋诱导的脑功能变化方面比低阶功能连接网络具有更好的敏感性和准确性。作为低阶功能连接方法的重要补充，高阶功能连接方法有助于进一步研究神经系统疾病的脑网络异常，并加深对疾病中枢机制的理解。