本篇文献分享发表于Journal of Affective Disorders杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤成果。

1.引言

重性抑郁障碍是一种普遍、严重且慢性的精神疾病，其特征为持续的抑郁情绪、快感缺失以及躯体与认知症状，导致日常生活功能显著受损。作为全球致残的主要原因之一，重性抑郁障碍被公认为首要的全球公共卫生问题之一。尽管该疾病普遍存在，但其复杂的发病机制仍不清楚。值得注意的是，快感缺失（对通常令人愉悦的活动失去兴趣或快乐）是重性抑郁障碍的核心特征，且与疾病的严重程度和复发密切相关。快感缺失的存在可能反映了大脑奖赏环路的改变，这可能提示重性抑郁障碍中存在共同的潜在病理过程。

伏隔核是大脑奖赏系统的关键节点，整合不同的兴奋性和抑制性输入以传递奖赏刺激的显著性。除了其在奖赏加工中的既定作用外，该结构还显著参与情绪调节、动机状态、决策过程以及成瘾行为的病理生理学。伏隔核位于大脑半球的腹侧部分，与前额叶皮层、杏仁核和海马等多个脑区存在广泛的神经连接。此外，伏隔核通过多种神经递质系统（包括中脑边缘多巴胺能通路、源自基底外侧杏仁核的谷氨酸能投射，以及由腹侧苍白球和下丘脑外侧区介导的GABA能调节）在动态调节认知、情绪和行为过程中发挥关键作用。新出现的证据表明，重性抑郁障碍患者的伏隔核存在结构和功能异常。例如，终生性或忧郁型重性抑郁障碍患者与健康对照者相比，伏隔核体积减小。此外，研究还观察到伏隔核与奖赏系统内其他区域（腹侧被盖区、眶额皮层）以及默认模式网络关键节点（后扣带皮层、内侧前额叶皮层）和认知网络关键节点（背外侧前额叶皮层、下顶叶小叶）之间存在异常的功能连接模式。这些网络之间的失衡，特别是奖赏相关的腹侧纹状体回路与认知控制相关的额顶区域之间的解耦，已被证明可预测重性抑郁障碍患者快感缺失的严重程度。

虽然功能连接可以测量功能网络中的一致程度，但它无法揭示复杂脑网络中的物理神经元连接。目前，基于伏隔核的结构研究主要集中于皮层下灰质体积。例如，研究报道，终生性或忧郁型重性抑郁障碍患者的伏隔核体积小于健康对照者，提示伏隔核体积的变化可能作为该疾病的潜在神经影像标志物。Han等人对重性抑郁障碍患者进行了基于伏隔核的结构共变研究，发现重性抑郁障碍患者伏隔核的结构共变在奖赏系统的关键脑区（包括内侧眶额皮层、杏仁核、岛叶、海马旁回、楔前叶、丘脑、海马和纹状体）方面发生了改变。然而，关于重性抑郁障碍患者伏隔核与其他脑区之间的白质连接仍缺乏数据。这一文献空白强调了进一步研究可能构成重性抑郁障碍病理生理学基础的神经解剖连接的必要性。弥散张量成像是一种成熟的神经影像学方法，为白质微结构提供了重要的见解。它可以定量评估弥散特征，反映白质完整性。通过弥散张量成像中的概率性纤维追踪技术评估的结构连接，可以揭示不同脑区之间结构连接的变化，从而弥补功能磁共振成像的局限性。该方法有潜力发现重性抑郁障碍患者敏感而细微的脑生物标志物，有助于更深入地理解该疾病的神经病理学基础。

此研究将使用基于弥散张量成像的概率性纤维追踪技术，检查重性抑郁障碍患者与健康对照者相比，从伏隔核延伸到全脑的白质纤维束的结构连接变化。此研究旨在评估重性抑郁障碍患者伏隔核的结构连接改变，并确定这些改变是否与重性抑郁障碍的病理机制相关。将探讨伏隔核相关白质纤维束的结构连接与抑郁症状严重程度之间的潜在关系。此研究提出以下假设：（1）重性抑郁障碍患者伏隔核存在结构连接异常；（2）这些异常涉及奖赏系统及其他脑区，其连接变化可能与重性抑郁障碍患者的抑郁症状相关。

2.材料与方法

2.1.参与者 

此研究共招募了254名参与者，包括125名成年重性抑郁障碍患者和129名健康对照者。成年重性抑郁障碍患者招募自中南大学湘雅二医院精神科门诊或住院部，健康对照者通过社区广告招募。所有参与者由两名经过培训的精神科医生使用《精神障碍诊断与统计手册第五版研究版》结构化临床访谈进行评估。

重性抑郁障碍组的纳入标准包括：（1）根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》诊断为当前重性抑郁障碍发作；（2）17项汉密尔顿抑郁量表评分 ≥ 17分；（3）年龄在18至50岁之间，汉族；（4）右利手；（5）至少接受9年正规教育。排除标准包括：（1）有神经系统疾病或其他严重躯体疾病史；（2）有电抽搐治疗或经颅磁刺激治疗史；（3）有药物、酒精或其他精神活性物质滥用史；（4）共病根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》诊断的其他精神疾病；（5）任何磁共振成像检查禁忌症；（6）访谈和磁共振成像扫描前24小时内饮酒或服用苯二氮䓬类药物；（7）怀孕或哺乳期，或计划怀孕。

健康对照者的纳入标准要求不存在根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》诊断的任何精神疾病，其他条件与重性抑郁障碍患者一致。健康对照者的排除标准与患者组相同。

此研究获得中南大学湘雅二医院研究伦理委员会批准。所有参与者均签署了书面知情同意书。在获取知情同意之前，由两名持有执照的精神科医生确认所有潜在参与者提供知情同意的能力。在研究程序解释后，所有参与者均签署了书面知情同意书。所有研究程序均严格按照《赫尔辛基宣言》（2013年）执行。

2.2.临床评估 

在磁共振成像扫描当天，使用汉密尔顿抑郁量表17项评估抑郁症状。此外，在基线期使用心境障碍问卷尽可能排除双相障碍，任何对问题1中13个项目中的7个或以上回答“是”、对问题2回答“是”、对问题3回答“中度”或“重度”的患者将被排除。入组患者在基线后尽可能长时间（至少4个月）通过门诊面访或电话随访，以确定他们是否表现出向躁狂或轻躁狂转变的倾向。入组后没有患者表现出向双相障碍转变的倾向。

2.3.磁共振成像数据采集

所有参与者的磁共振成像数据均来自中南大学湘雅二医院的3.0 T西门子磁共振扫描仪。所有参与者被指示保持安静、闭眼、放松，并尽可能避免任何运动或有意识的思考。使用泡沫垫和耳塞以最小化头部运动和噪音。弥散张量成像的平面回波成像序列扫描参数为：34个弥散加权方向，重复时间 = 6590 ms，回波时间 = 70 ms，矩阵大小128 × 128，视野240 × 240 mm²，层厚 = 2.5 mm，层数 = 60。第一个volume称为b0 volume，其他volume的b值为1000 s/mm²。T1加权像采用T1加权三维快速场回波采集，图像参数如下：重复时间 = 7.5 ms，回波时间 = 3.7 ms，翻转角 = 8°，层数 = 180，矩阵大小= 256 × 200，视野 = 240 × 240 mm²，层厚 = 1 mm。根据放射科医师的视觉检查，所有参与者的T1图像均未显示任何明显的白质或灰质病变。

2.4.磁共振成像数据预处理

使用FMRIB软件库进行弥散张量成像图像的预处理，步骤如下：首先，使用MRIcron将DICOM格式转换为NIfTI格式；其次，使用FSL中的脑提取工具为非弥散加权的b0图像创建脑掩膜；第三，使用仿射变换将弥散加权图像与T1加权图像对齐，以校正涡流畸变和简单的头动伪影；最后，对每个体素拟合弥散张量模型，并计算张量矩阵的体素映射和弥散张量成像指标。

2.5.概率性纤维追踪与结构连接强度

使用MATLAB平台上的“脑弥散图像分析流水线”进行概率性神经束成像和网络构建。采用Brainnetome图谱将标准空间中的脑区划分为246个感兴趣区，双侧伏隔核在此图谱中标记为BG.L(R).6.3。在脑网络构建过程中，整个灰质被划分为246个区域。使用基于FSL的概率性纤维束图进行双侧伏隔核与每个感兴趣区之间的概率性纤维追踪，从每个脑感兴趣区内的所有体素播种。每个体素采样5000条纤维。从种子区域i到目标区域j的连接概率计算为：

其中F_j表示到达j的纤维计数，n_i表示种子区域i中的体素数。考虑到纤维追踪固有的方向性（P(i→j) ≠ P(j→i)），计算双向概率并取平均，以定义对称的结构连接强度：

该方法在保持连接估计互易性的同时，考虑了脑区位置依赖性。

2.6.概率性纤维追踪的质量控制

此研究基于结构连接强度对概率性纤维追踪进行了质量控制。整体结构连接强度值相对较低。为了最大限度地可视化网络形态并确保去除虚假连接，此研究将阈值设为0.00001。

2.7.统计分析 

使用SPSS 26.0统计软件分析重性抑郁障碍患者和健康对照者的人口学和临床特征。采用独立样本t检验比较两组的年龄和受教育年限。采用卡方检验进行性别比较。

为了识别两组之间脑区的显著变化，此研究采用多变量广义线性模型进行方差分析。该分析检查了从双侧伏隔核到所有246个脑区的结构连接强度变化在两组之间是否存在显著差异。年龄、性别和受教育程度作为协变量纳入模型。此研究使用MATLAB软件应用FDR进行多重比较校正，设定p < 0.05为显著性水平。此外，此研究使用SPSS 26.0中的斯皮尔曼相关分析进一步探讨了两组间存在显著差异的结构连接强度与重性抑郁障碍患者汉密尔顿抑郁量表17项评分之间的关系。

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3.结果

3.1.参与者的人口学和临床特征

此研究纳入125例重性抑郁障碍患者，其中女性77例，男性48例，平均年龄23.66 ± 6.78岁。平均受教育年限为14.37 ± 2.35年。80例为首发，45例为复发，平均病程为20.84 ± 24.84个月。汉密尔顿抑郁量表17项评分平均为22.33 ± 4.18。此外，22例患者未服用任何药物，54例患者接受艾司西酞普兰治疗，35例患者接受文拉法辛治疗，14例患者使用其他药物。对照组包括129名健康对照者（女性73例，男性56例；平均年龄23.72 ± 6.79岁；受教育年限14.61 ± 2.74年）。两组在性别（χ² = 0.66，p = 0.42）、年龄（t = 0.33，p = 0.57）和受教育年限（t = 1.51，p = 0.22）方面均无统计学显著差异。两组所有参与者的一般人口学和临床特征详情见表1。

表1 MDD 组与健康对照组（HCs组）的人口统计学特征及临床特征。

3.2.重性抑郁障碍中结构连接强度的异常

在比较两组从双侧伏隔核到全脑区域的结构连接强度时，此研究发现重性抑郁障碍组在28个脑区表现出显著增强的连接。在左侧伏隔核与其他脑区之间观察到结构连接强度增强，这些脑区包括左侧额中回、双侧扣带回、双侧海马、左侧背侧尾状核、左侧内侧 superior 枕回、右侧苍白球、右侧颞上回/颞中回、右侧楔前叶、右侧岛叶以及右侧后顶叶丘脑。类似地，在右侧伏隔核与其他区域之间也发现结构连接强度显著增强，这些区域包括左侧颞上回、左侧颞中回、左侧颞下回、左侧梭状回、左侧颞上沟后部、双侧枕下回、左侧海马、右侧背外侧壳核以及腹侧枕叶皮层。此外，与健康对照者相比，重性抑郁障碍组在左侧伏隔核与右侧外侧前额叶丘脑之间的结构连接强度减弱。详细结果见表2，更多信息见图1。

表2 MDD 组与HCs组间结构连接强度存在显著差异的脑区。

图1 双侧伏隔核（NAc）结构连接强度异常脑区分布图。

3.3.重性抑郁障碍中异常结构连接强度与汉密尔顿抑郁量表17项评分的斯皮尔曼相关分析

在重性抑郁障碍组中对上述异常结构连接强度值与临床量表进行斯皮尔曼相关分析。结果发现，左侧伏隔核到左侧扣带回的结构连接强度（R = 0.185，p = 0.041）以及右侧伏隔核到左侧颞上沟后部的结构连接强度（R = 0.208，p = 0.023）与汉密尔顿抑郁量表17项评分呈显著正相关（p < 0.05）。更多详情请参见图2。

图2 MDD 患者中结构连接异常强度与 HAMD -17评分之间的Spearman相关性。

4.讨论

此研究通过概率性纤维追踪技术研究了重性抑郁障碍患者从伏隔核到全脑区域的结构连接强度。此研究的一个主要发现是，与健康对照者相比，重性抑郁障碍患者伏隔核与涉及边缘系统、纹状体、外侧丘脑、颞叶、枕叶和前额叶的其他脑区之间的结构连接强度广泛增强。这些异常变化主要位于与奖赏、情绪和视听环路相关的关键脑区。此外，重性抑郁障碍患者伏隔核与其他脑区之间结构连接强度的增强以异常的跨半球连接为特征。

进一步分析显示，重性抑郁障碍患者中严重的抑郁症状与左侧伏隔核-左侧扣带回和右侧伏隔核-左侧颞上沟后部结构连接强度的增强相关。这些发现提供了新的证据，表明双侧伏隔核的异常结构连接强度可能参与重性抑郁障碍的神经病理学。

此研究揭示了重性抑郁障碍个体在大脑微结构水平上结构连接强度的显著增强。具体而言，在重性抑郁障碍患者中，此研究识别出双侧伏隔核与多个关键区域（如前额叶、海马、岛叶、丘脑、扣带回以及基底节）之间的结构连接强度增强，这些区域是皮层-边缘回路和皮层-基底节回路的重要组成部分。皮层-基底节回路被广泛认为是奖赏系统的核心，在调节动机、奖赏、愉悦、成瘾、生存和生殖行为中发挥关键作用。既往研究已经证实伏隔核与这些区域之间异常的功能连接在重性抑郁障碍中的关键作用。例如，伏隔核与腹内侧前额叶皮层、海马和岛叶之间静息态功能连接的减少与食欲紊乱和快感缺失相关，而重性抑郁障碍严重程度与伏隔核-岛叶/前额叶皮层之间静息态功能连接的改变相关。值得注意的是，涉及伏隔核、扣带回和基底节的额叶-皮层通路中的功能连接中断也与重性抑郁障碍患者的认知缺陷和抑郁症状严重程度相关。此研究观察到的伏隔核与其他奖赏系统区域之间结构连接强度的增强可能反映了针对奖赏加工缺陷的神经适应性代偿或失代偿。类似潜在机制在精神分裂症研究中也有报道。具体而言，精神分裂症患者表现出默认模式网络和任务控制网络内结构连接增加，同时伴有全局功能连接中断，这一现象归因于失代偿和代偿性适应的共同作用。虽然结构连接增强可能代表神经系统试图抵消功能损伤，但它最终可能无法恢复正常的奖赏系统功能，反而导致适应不良的神经活动。此研究的发现提示了重性抑郁障碍奖赏加工背后潜在的病理性结构连接。

此研究还观察到左侧伏隔核与左侧外侧前额叶丘脑之间的结构连接强度降低，同时左侧伏隔核与右侧后顶叶丘脑之间的结构连接强度增加。丘脑结构复杂，其不同亚区可能具有多样化和特定的功能。外侧前额叶丘脑和后顶叶丘脑可能通过分化的信息处理模式参与神经调节。具体而言，后顶叶丘脑通常用作外侧缰核的定位标记，外侧缰核被广泛认为是大脑的厌恶中枢。相比之下，外侧前额叶丘脑与前额叶皮层密切相关，前额叶皮层在提供对寻求奖赏行为的自上而下控制中发挥关键作用。此研究提供了重性抑郁障碍患者在伏隔核与丘脑不同亚区之间表现出结构连接异常的经验证据。有趣的是，研究发现前额叶皮层/外侧前额叶丘脑与伏隔核之间奖赏相关有效功能连接的减少可能损害自上而下的奖赏行为调节，导致重性抑郁障碍患者的认知僵化和情绪失调。相反，外侧缰核/后顶叶丘脑与左侧伏隔核之间的过度激活可能抑制伏隔核的多巴胺释放，从而损害奖赏加工并可能引发负性情绪。伏隔核与丘脑不同亚区（外侧前额叶丘脑和后顶叶丘脑）之间的结构和功能异常可能导致重性抑郁障碍患者的情绪失调和认知灵活性受损。

此研究结果还揭示，重性抑郁障碍患者在颞-枕叶与伏隔核之间的结构连接强度显著增强。具体而言，在重性抑郁障碍患者中，观察到左侧伏隔核与左侧内侧枕上回之间，以及右侧伏隔核与多个区域（包括左侧颞上回、左侧颞中回、左侧颞下回、左侧梭状回、左侧颞上沟后部、双侧枕下回和右侧腹侧枕叶皮层）之间的结构连接强度增强。颞叶不仅负责听觉信息处理，还在社会-情绪整合中发挥关键作用。枕叶作为视觉信息处理的核心区域，与颞叶协同参与视听整合、情绪体验和高级认知加工。某些视觉和听觉刺激可以整合为感觉信息并投射到奖赏环路，可能触发奖赏系统的激活。值得注意的是，重性抑郁障碍患者通常表现出视听整合缺陷。大量研究表明，重性抑郁障碍患者颞叶与伏隔核之间的功能连接减少。此外，重性抑郁障碍患者颞叶内的结构异常也已被记录。值得注意的是，在经皮迷走神经刺激后，可以检测到重性抑郁障碍患者伏隔核与枕叶之间功能连接的增强。上述研究表明，颞叶和枕叶的结构与功能异常，以及颞叶/枕叶与伏隔核之间功能连接的减少，与重性抑郁障碍密切相关。此研究基于结构连接强度分析，为重性抑郁障碍患者颞叶/枕叶与伏隔核之间结构连接的改变提供了证据。

在此研究中，左侧伏隔核-左侧扣带回和右侧伏隔核-左侧颞上沟后部增强的结构连接强度与汉密尔顿抑郁量表17项评分呈正相关。扣带回是情绪调节的关键脑区。一些研究发现，重性抑郁障碍患者扣带回的灰质体积和各向异性分数显著降低。颞上沟后部、颞上沟/回以及与颞上沟相邻的颞中回是多感觉整合区域。左侧颞上沟/回是在一致或不一致刺激下进行听觉和视觉信息多感觉整合的关键结构。左侧伏隔核-左侧扣带回的结构连接强度以及右侧伏隔核-左侧颞上沟后部的结构连接强度之间的显著相关性可能提示，结构连接强度值可作为评估重性抑郁障碍严重程度的潜在神经影像生物标志物。然而，这种关联需要通过未来的纵向研究进一步验证，以确立其临床相关性和可靠性。

此研究观察到，与健康对照者相比，重性抑郁障碍患者中大多数异常的结构连接强度是跨半球的。跨半球合作是人脑的一个显著特征。既往研究表明，异常的跨半球合作可能与重性抑郁障碍的发病机制有关。值得注意的是，许多研究使用体素镜像同伦连接量化了跨半球合作，揭示了重性抑郁障碍患者跨半球功能网络的显著改变，尤其是在情绪调节相关的脑区，如前额叶皮层、杏仁核和胼胝体。例如，Zheng等人发现重性抑郁障碍患者的跨半球功能连接减少，支持了情绪调节网络中断的观点。此外，胼胝体变性也与重性抑郁障碍患者的情绪失调有关。此外，使用皮层厚度和皮层下体积测量的既往研究观察到重性抑郁障碍患者左右半球之间的结构不对称性，主要位于边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑回路内。此研究从结构连接强度分析的角度提供了额外证据，表明重性抑郁障碍患者伏隔核相关结构网络中的跨半球不对称性可能参与重性抑郁障碍的病理机制。

此研究存在若干局限性。首先，这是一项横断面研究，只能观察白质结构连接的当前时间测量值。未来应进行纵向队列研究，追踪整个重性抑郁障碍病程中大脑的动态微结构改变，以及大脑改变与抑郁症状之间的潜在因果关系。其次，尽管此研究招募了当前抑郁发作的患者，但必须考虑发作次数、不同亚型和药物的潜在影响。第三，此研究的参与者均为汉族成年人，年龄和教育程度各异。尽管年龄和教育程度作为协变量纳入分析，但考虑年龄、教育水平和文化背景对脑结构变化的潜在影响仍然很重要。在未来的研究中，根据年龄、教育水平或文化背景将参与者分为不同组别，可能有助于最小化这些因素对脑结构变化的影响。第四，此研究未进一步探讨结构连接变化背后的潜在机制。整合多模态生物标志物，如炎症细胞因子和多基因风险评分，可能有助于阐明这些改变是反映神经炎症过程、遗传易感性还是适应性可塑性。最后，此研究仅探讨了脑区中结构连接强度的改变与抑郁症状之间的相关性。未来的研究应结合奖赏相关任务和功能连接分析，从多个维度更全面地理解伏隔核在重性抑郁障碍中的作用。

5.结论

此研究通过弥散张量成像分析发现，与正常对照者相比，重性抑郁障碍患者以伏隔核为中心的结构连接网络存在显著异常。这些异常主要影响皮层-边缘回路、皮层-基底节回路以及颞-枕皮层区域。此研究建立了伏隔核相关神经回路的结构连接变化与临床表现之间的联系，为伏隔核参与重性抑郁障碍核心临床症状（如情绪调节障碍和认知功能障碍）提供了结构基础。此外，此研究为重性抑郁障碍伏隔核相关神经回路中的跨半球结构连接异常提供了新的影像学证据。