本篇文献发表在The Journal of Headache and Pain杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

经典三叉神经痛（CTN）以阵发性电击样面部疼痛为特征，其最普遍认可的病因是三叉神经根入行区（REZ）的微血管压迫。尽管微血管减压术（MVD）能使70%-90%患者获得显著疼痛缓解，但术后持续存在的中枢神经系统（CNS）功能异常提示存在超出机械性压迫的病理生理机制参与。

其中一个备受关注的机制是淋巴系统（GS）功能障碍。GS是一个遍布全脑的血管周围液体运输网络，主要通过星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4（AQP4）通道，通过脑脊液（脑脊液）与间质液（ISF）交换清除代谢废物。GS功能紊乱可能导致神经毒性代谢物积聚和神经炎症，这些过程也可能在慢性疼痛综合征（CPS）中发挥作用。淋巴系统功能受损可能加剧CTN中的神经炎症和中枢敏化。

尽管动态对比增强（DCE）MRI和T1加权成像技术能够评估淋巴管运输功能，但其对鞘内造影剂的依赖性限制了临床应用价值。近年来，无创性DTI-ALPS指数（沿血管周围间隙的扩散张量图像分析）已成为评估淋巴管功能的可靠指标，该指标通过量化血管周围间隙邻近白质纤维束中的水扩散系数进行量化分析。较低的DTI-ALPS指数提示淋巴管运输功能受损，且该方法在不同评估者和成像平台间表现出高度可重复性。

尽管淋巴管功能障碍在神经系统疾病中的应用日益广泛，但其在CTN中的表现尚未得到充分研究。此研究旨在通过DTI-ALPS指数评估CTN患者淋巴管功能，并探讨微血管重建术（MVD手术）是否能调节淋巴管活性。

2.方法

2.1受试者

回顾性纳入 2023 年 6 月至 2024 年 6 月期间接受 MVD 手术的 53 例单侧 CTN 患者。所有患者均完成了标准化的术后 6 个月随访评估。根据 Sindou 等人的标准，神经血管压迫（NVC）分级如下：0 级为无压迫，1 级为接触，2 级为压迫，3 级为畸形。术后疼痛结局使用巴罗神经病学研究所（BNI）疼痛强度量表进行分类：完全缓解（I 级：无疼痛且无需用药）和部分缓解（II–III 级：偶有疼痛，无需或需用药控制）。排除持续疼痛（IV–V 级）患者，以尽量减少手术无应答带来的混杂效应。病例分布如下：BNI I 级 41 例（77.4%）；BNI II–III 级 12 例（22.6%）（表 1）。

通过社区广告招募了 47 名年龄和性别匹配的健康对照（HCs）。HCs 接受严格筛查，包括：（1）无原发性或继发性头痛病史；（2）无 CPS；（3）神经系统检查正常；（4）MRI 无脑结构异常。

诊断与排除标准：CTN 诊断由两名独立神经科医师根据 ICHD-3 标准确定，并通过 3.0 T MRI 证实 NVC。所有受试者的排除标准包括：MRI 检查禁忌症；活动性全身炎症或自身免疫性疾病；既往颅内手术（牙科/鼻部手术除外）；临床或影像数据不完整。

此研究已获四川省人民医院机构审查委员会批准。所有受试者均签署书面知情同意书，分析前数据已匿名化处理。

2.2神经心理学评估

人口统计学数据包括年龄、性别以及 CTN 患者的临床特征，包括病程、症状侧别、卡马西平（CBZ）剂量、NVC 分级及相关心理评估。疼痛严重程度使用视觉模拟量表（VAS）和巴罗神经病学研究所（BNI）疼痛强度量表评估。心理状态使用患者健康问卷-9（PHQ-9）评估抑郁，使用广泛性焦虑障碍-7（GAD-7）评估焦虑。睡眠质量使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估。

2.3影像数据采集

所有受试者均使用 3.0 T GE Discovery MR750 系统（美国）进行 3D T1 加权成像（采用快速扰相梯度回波序列 [FSPGR]）、T2 加权成像、3D快速稳态采集成像（FIESTA）及弥散张量成像（DTI）扫描。扫描方案包括以下序列：3D-FSPGR，重复时间（TR）/回波时间（TE）= 7 ms / 2.8 ms，层厚 = 0.5 mm，FOV = 170 × 260 mm，矩阵 = 340 × 512，翻转角 = 12°；DTI，64 个方向，b = 1500 s/mm²，TR/TE = 10488/112 ms，层厚 = 2 mm，无间隔，矩阵 = 126 × 128，翻转角 = 90°；3D-FIESTA，层厚 = 0.4 mm；TOF-MRA，层厚 = 1 mm。术后6 个月随访扫描采用相同参数以确保一致性。

2.4 DTI-ALPS 指数计算

DTI-ALPS 指数使用一个整合了 FSL（v6.0.6）和MRtrix3 的开源计算流程（alps.sh；https://github.com/gbarisano/alps）进行自动量化，分别计算左侧、右侧及全脑指数。该方法已通过跨厂商可重复性验证（ICC：0.89–0.95）（图 1）。

结构预处理包括：（a）通过主成分分析去噪（dwidenoise），（b）采用子体素位移法进行吉布斯伪影校正（mrdegibbs），（c）涡流/头动校正，以及（d）磁敏感性畸变校正。扩散张量采用加权最小二乘拟合法（dtifit）计算，并施加特征值约束条件 (λ1 > λ2 > λ3 > 0)。

在自动感兴趣区（ROI）分析中，分数各向异性（FA）图谱被配准至 JHU -ICBM-FA-1mm模板。基于 JHU -ICBM-DTI-81白质标记图谱，四个ROI被自动定位为直径5毫米的球体，位于双侧投射纤维与联合纤维区域。为确保准确性，通过目视检查确认ROI与相关纤维通路的对齐情况。

张量使用 vecreg（弥散感知）或 applywarp（默认）进行变换，通过双侧 ROI（上放射冠 [投射纤维] 和上纵束 [联络纤维]）提取轴向（Dx）和径向（Dy/Dz）弥散率。DTI-ALPS 指数定义为 Dx_投射纤维与 Dx_联络纤维的均值除以 Dy_投射纤维与 Dz_联络纤维的均值。

2.5全脑分割用于区域体积分析

使用FreeSurfer（一个经过验证且可靠的图像分析套件，版本 7.4.1，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）在3D T1加权图像上进行脑体积分割。提取双侧侧脑室、第三及第四脑室、双侧海马、杏仁核的体积以及预估颅内总体积（eTIV）。所有体积均使用公式对eTIV进行校正：VOI_adj = VOI - b(eTIV - eTIV_mean)；其中VOI_adj为校正后的感兴趣区体积（VOI），b 为 VOI 对 eTIV 的线性回归斜率，eTIV_mean 为样本 eTIV 均值。

2.6统计分析

分类变量采用卡方检验（计数与百分比）进行分析；有序数据采用非参数秩和检验（Mann-Whitney U检验）进行评估；呈正态分布的连续变量通过独立样本t检验（均值±标准差）进行比较。

DTI-ALPS 指数的正态性通过柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验确认。DTI-ALPS 指数的组间差异采用独立样本 t 检验评估。连续变量与 DTI-ALPS 指数的相关性采用 Pearson 相关分析，等级临床变量采用 Spearman 相关分析。所有临床变量均经单变量分析评估，p < 0.05 者纳入多元线性回归模型。采用逐步回归方法对模型进行优化，以确定最终的独立因素集合。

通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估了DTI-ALPS在区分CTN患者与健康对照者（HC）中的诊断效能，并报告了曲线下面积（AUC）及最佳截断值（Youden指数）。分析采用 SPSS 23.0软件完成，统计学显著性设定为p<0.05。

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3.结果

3.1人口统计学特征与临床相关性

CTN组与HC组在年龄（t=-1.330，p=0.183）和性别分布（χ2 =1.796，p=0.180）方面均未观察到显著差异。CTN组中，年龄与术前全脑DTI-ALPS指数呈负相关（r=-0.325，p=0.018）（图2），而性别则呈现正相关趋势（r=0.256，p=0.064）（表1）。

3.2年龄和性别对全脑 DTI-ALPS 的多元回归分析

在模型 1 中，年龄显著预测较低的全脑 DTI-ALPS 值（B = -0.004，SE = 0.002，β = -0.325，t = -2.452，p = 0.018）。在模型 2 中，年龄（B = -0.006，p = 0.002）和性别（B = 0.109，p = 0.008）均为显著预测因子，提示校正年龄后，女性患者的全脑 DTI-ALPS 指数较低（表 2，图3）。

3.3半球间及术前/术后 DTI-ALPS 比较

在 HCs 中，未发现半球间差异。在 CTN 患者中，无论术前还是术后，患侧与健侧之间均未观察到显著差异（均 p > 0.05）。与 HCs 相比，CTN 患者术前 DTI-ALPS 指数显著降低（左侧：t = 2.045，p = 0.044；右侧：t = 2.337，p = 0.021；全脑：t = 2.297，p = 0.024）。术后，右侧仍低于 HCs（t = 2.036，p = 0.044），而左侧显示部分恢复（t = 1.527，p = 0.130）。全脑 DTI-ALPS 值略有改善但无统计学意义（t = 1.876，p = 0.064），且无显著纵向变化（均 p > 0.05）（表 3）。

3.4体积分析

CTN 患者与 HCs 相比，双侧海马和杏仁核体积显著减小，同时双侧侧脑室扩大（均 p < 0.05）。术后未观察到显著体积变化（均 p > 0.05）（表 4 和表 5）。

3.5 DTI-ALPS 的结构相关性

DTI-ALPS 指数与海马体积呈正相关（左侧：r = 0.341，p = 0.013；右侧：r = 0.487，p < 0.001），与侧脑室体积呈负相关（左侧：r = -0.587，p < 0.001；右侧：r = -0.593，p < 0.001，图 4）。此外，海马体积与侧脑室体积呈负相关（左侧：r = -0.586，p < 0.001；右侧：r = -0.610，p < 0.001），与杏仁核体积呈正相关（左侧：r = 0.433，p = 0.001；右侧：r = 0.396，p = 0.003，图 5）。杏仁核体积与 DTI-ALPS 指数或侧脑室体积之间未发现显著关联（均 p > 0.05，表 6）。

3.6诊断效能

全脑 DTI-ALPS 指数的 ROC 分析显示其在区分 CTN 患者与 HCs 方面具有中等辨别能力（AUC = 0.609 ± 0.056，95% CI：0.499–0.719，p = 0.061）。在最佳临界值（1.4804）处，敏感性和特异性均达到 83.0%（图 6）。

4.讨论

三叉神经的慢性 NVC 被广泛认为是 CTN 的关键病理机制。新证据表明，CTN 不仅仅是一种外周疾病，还涉及中枢结构性神经损伤和神经炎症级联反应，包括胶质细胞激活和促炎细胞因子的释放。GS作为一种新近明确的血管周围废物清除通路，已被认为参与神经炎症的调节。值得注意的是，已知炎症介质可通过损害 AQP4 通道的极化来破坏淋巴功能，这一现象在多种神经病理性疼痛模型中被间接观察到。DTI-ALPS指数已成为评估 GS 功能的非侵入性神经影像标志物。在多发性硬化（MS）中，该病与 CTN 共享神经炎症特征，已显示 DTI-ALPS 指数降低与疾病严重程度和进展相关。然而，CTN 中是否存在类似异常，以及这些改变如何与临床表现相关联，仍不清楚。

此研究提供了 CTN 中存在 GS 功能障碍的新证据，表现为与 HCs 相比，术前 DTI-ALPS 指数显著降低。尽管 MVD 实现了成功的疼痛缓解（BNI I–III 级），但术后 6 个月随访时 DTI-ALPS 指数仅显示出无统计学意义的改善趋势，且仍低于 HCs。这种临床恢复与持续性类淋巴功能损害之间的分离现象提示，单纯的机械减压可能无法完全逆转中枢病理生理过程。尽管观察到的 DTI-ALPS 指数方向性恢复在统计学上不显著，但它凸显了类淋巴功能逐渐恢复的潜力，需要进行更长时间的随访以评估其长期正常化动态。此外，DTI-ALPS 指数有限的术后恢复可能部分反映了测量方法本身的敏感性。

观察到的分离现象可能反映了累积性神经血管老化过程，例如血管周围间隙扩大和脑脊液搏动性降低，这些因素可能加剧 CTN 患者的类淋巴功能低下。值得注意的是，DTI-ALPS 指数与其他临床变量之间缺乏相关性，提示 CTN 中的类淋巴功能障碍独立于传统的外周压迫指标。这种分离意味着类淋巴功能损害可能代表一种独特的中枢神经系统（CNS）易损性标志物，而非机械病理的直接反映。除年龄相关因素外，慢性疼痛可能进一步损害类淋巴功能。

CTN 患者中 DTI-ALPS 指数的降低与先前将 GS 功能障碍与慢性疼痛联系起来的发现一致。Mikhailov 等人证明，淋巴功能损害并不直接影响三叉神经伤害感受：K14 转基因小鼠和野生型小鼠在基础状态和 ATP 条件下均表现出相似的伤害性放电，且 AAV 介导的淋巴破坏后未观察到伤害性感受变化。这些发现提示，CTN 患者中的 GS 功能障碍可能反映了慢性神经血管压迫的继发性中枢后果，但其时间顺序和因果关系仍需进一步的纵向研究来验证。

此外，此研究发现 CTN 患者中年龄与术前 DTI-ALPS 指数之间存在显著负相关，这与在多种疾病群体中的发现一致，包括 AD、帕金森病（PD）、丛集性头痛、偏头痛及癫痫持续状态，亦见于健康人群。Wang等人证明 DTI-ALPS 指数随年龄增长而进行性下降，尤其在 65 岁以后，类似趋势在 Zhang 的研究及大规模英国生物银行数据中亦有报道。同样，针对丛集性头痛和偏头痛的研究发现 DTI-ALPS 指数仅与年龄相关。虽然此研究未发现与其他临床表现的关联，但性别成为一个额外因素，女性更易出现下降，这与老年女性中 CTN 患病率和发病率较高的报道相符。女性 CTN 患者中观察到的类淋巴功能性别特异性下降可能归因于雌激素依赖的 AQP4 调节或对神经炎症的调控，正如先前关于慢性疼痛中激素影响的研究所示。Rizor等人证明，随月经周期波动的激素浓度与全脑白质和灰质结构的动态变化相关。

CTN 患者中 DTI-ALPS 指数与其他临床参数——包括疼痛强度、心理状态（PHQ-9、GAD-7）、睡眠质量（PSQI）、NVC 分级及病程——之间缺乏相关性，提示类淋巴功能障碍可能源于主要的中枢机制。该功能障碍可能继发于慢性压迫导致的 AQP4 去极化和血管周围纤维化，独立于外周伤害性输入或主观症状学。

重要的是，探索性体积分析表明，较低的 DTI-ALPS 指数与海马体积减小及侧脑室扩大显著相关，提示类淋巴功能障碍可能导致或反映了 CTN 患者的早期结构性脑萎缩。这些发现支持类淋巴清除受损不仅与功能性破坏相关，亦与脑形态学改变有关的观点。值得注意的是，MVD 术后海马、杏仁核或脑室均未观察到显著体积恢复，表明尽管外周减压和临床疼痛缓解，中枢结构性改变可能持续存在。此外，尽管杏仁核体积与海马体积呈正相关，但其与 DTI-ALPS 指数或脑室大小无显著关联。这提示杏仁核和海马——边缘系统的关键组成部分——的变化可能也反映了与 CTN 相关的慢性情绪困扰，而非仅仅归因于类淋巴功能障碍，凸显了这些区域结构改变的多因素性质。

在此项研究队列中，手术前后DTI-ALPS未发生显著改变，提示即使在疼痛慢性化和睡眠障碍等临床症状持续演变的情况下，类淋巴功能障碍可能已早期达到饱和状态。这些发现支持将类淋巴功能障碍视为经典型三叉神经痛（CTN）中一种中枢神经系统特异性生物标志物，因而有必要采用结合结构与功能评估的多模态方法，以阐明其机制性作用及治疗意义。

ROC 曲线分析表明，全脑 DTI-ALPS 指数对识别 CTN 的辨别能力有限（AUC = 0.609，95% CI：0.499–0.719；P = 0.061），在最佳临界值（1.4804）处敏感性和特异性均衡（均为 83%）。尽管这提示其作为筛查生物标志物的初步潜力，但适中的 AUC 及可能的年龄相关变异性凸显了其有限的独立诊断价值。年龄依赖性下降可能掩盖疾病特异性的类淋巴改变，导致“信号稀释效应”，使其更适用于群体水平而非个体水平应用。为提高诊断精度，此研究提出两阶段方法：通过 z 分数对 DTI-ALPS 指数进行年龄标准化，并将三叉神经根特异性 DTI 指标整合至多模态模型中，以提高对 CTN 相关神经血管及类淋巴改变的特异性。

尽管此研究发现 DTI-ALPS 指数与 CTN 临床参数之间的关联有限，类似的局限性在偏头痛研究中亦有报道，其中 DTI-ALPS 未能检测到异常，而弥散峰度成像（DKI）-ALPS 指数则揭示了显著的类淋巴改变。这凸显了 DKI-ALPS 在提供更敏感的类淋巴功能障碍见解方面的潜在价值。与此同时，其他新兴技术——如鞘内对比增强 MRI、DCE 成像及动脉自旋标记（ASL）——可提供对 CSF-ISF 交换的更直接评估，尽管存在包括侵入性、较高成本或有限可及性在内的实际限制。DTI-ALPS 仍是一种非侵入性、可重复且临床可及的工具，尤其适用于大规模或纵向研究。尽管如此，未来研究或可受益于结合 DTI-ALPS 与补充技术的多模态策略，以提高诊断特异性及对 CTN 中类淋巴改变的机制理解。

4.1局限性

局限性包括：（1）回顾性设计及小样本量限制了术后类淋巴恢复模式的普适性，并降低了检测细微纵向变化（例如，不显著的 DTI-ALPS 趋势）的统计效能。（2）6 个月的随访可能不足以捕捉长期类淋巴轨迹，需进行更长时间监测。（3）DTI-ALPS 仅提供间接的类淋巴评估，缺乏直接的脑脊液生物标志物或动态成像（例如，鞘内对比 MRI）来评估流体动力学和 AQP4 极化。（4）DTI-ALPS 的可靠性受技术假设限制，且缺乏动态验证，需进一步开展多模态研究。

5.结论

此研究首次证实CTN患者存在持续性脑淋巴管功能障碍，表现为弥散张量指数降低及术后功能恢复不完全。疼痛缓解与脑淋巴管功能障碍之间的分离现象提示其发病机制不仅涉及 NVC 通路。CTN的特征包括持续性脑淋巴管功能损伤及结构萎缩——表现为海马体与杏仁核体积缩小伴脑室扩大。年龄与性别成为关键危险因素，老年患者及女性患者损伤程度更为显著。弥散张量指数-阿尔普斯指数（DTI-ALPS index）具有作为筛查生物标志物的潜力，提示在CTN治疗中需加强术后中枢神经系统监测及脑淋巴管靶向治疗。