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1.引言

双相障碍（BD）是一种慢性致残性精神障碍，以躁狂或轻躁狂与抑郁的反复发作性发作为特征。该疾病可根据高涨情绪发作期间的强度、持续时间或精神病性症状的存在，细分为双相障碍I型（BD-I）和双相障碍II型（BD-II）。然而，支撑不同临床表现的脑微结构差异仍不清楚。虽然一些研究提示BD-I和BD-II的认知功能障碍类型和程度相似，但其他研究发现亚型之间存在不同的损害模式和幅度，特别是在记忆和执行功能方面。区分两种亚型以及与其他精神障碍的鉴别诊断可能很困难。BD-I和BD-II的初始临床表现可能分别类似于精神分裂症和重性抑郁障碍，由于症状和诊断标准的重叠。因此，这可能对正确诊断和治疗构成挑战。认识到BD-I和BD-II可能有不同的临床病程和治疗持续时间至关重要。近期研究已识别出BD-I和BD-II之间遗传基础的明显差异，提示这些亚型在生物学上是不同的。与此一致，多项影像研究报告了BD-I和BD-II之间的显著差异，主要在灰质体积减少方面。然而，支撑不同临床表现的脑微结构差异仍不清楚。

虽然临床扫描仪中扩散磁共振成像（dMRI）的体素大小通常在1-3mm左右，但dMRI为我们提供了对生物组织微观特征（微米级）的间接探测，因为细胞膜、髓鞘、细胞外基质或任何其他作为水分子布朗运动屏障的结构的存在都反映在dMRI信号中。由于这种独特能力，dMRI已被广泛应用于神经和精神疾病的临床研究。迄今为止，大多数心理疾病的dMRI研究采用扩散张量成像（DTI），其中组织微环境通常由平均/轴向/径向扩散率（MD/AD/RD）和各向异性分数（FA）描述。使用DTI对BD患者的研究报告了胼胝体、扣带和额叶中FA值较健康对照（HC）更小，可能代表与情绪调节相关的白质（WM）束的破坏。Favre等人近期的一项荟萃分析识别出BD患者海马旁回、膝下扣带皮层、颞顶联合区和扣带附近较低的各向异性分数（FA，一种WM完整性测量）。此外，胼胝体、放射冠、上纵束和额叶-边缘束中FA降低被一致报告。这些广泛的改变提示BD中WM病理的复杂模式，可能支撑该疾病特征性的情绪和认知失调。近期研究提示BD-I和BD-II之间神经影像学发现的差异。一项荟萃分析提示报告的DTI发现主要由BD-I患者驱动，可能反映BD-II较BD-I更轻的WM改变。在少数比较BD亚型的研究中，报告了BD-I和BD-II之间FA的差异。BD-I患者在钩状束和右侧颞叶WM中显示更小的FA值。

虽然DTI在较小扩散权重（脑中b值高达~1000s/mm²）下很好地描述dMRI信号，但较大扩散权重（b值~2000-3000s/mm²）的使用在当代临床研究中已变得流行。扩散峰度成像（DKI）是描述DTI范围之外数据的方法之一，可被视为DTI的扩展。峰度指标代表与高斯分布的偏离，被认为与组织微结构的复杂性相关。越来越多的研究显示，DKI对DTI更敏感于与衰老和神经心理疾病相关的脑改变。既往报告使用DKI描述了BD-I较BD-II更明显的白质改变。DTI/DKI是对数据的数学描述，与所测量组织的类型无关，因此衍生指标与组织的特定微观特性（如轴突密度）没有一一对应关系。然而，动物模型和死后人脑研究报告DKI指标与轴突和髓鞘密度的相关性优于DTI，鼓励对潜在病理进行一些间接推测。

在这些背景下，此研究进行了一项横断面研究，比较BD-I和BD-II患者以及HC中脑白质（WM）的DTI/DKI指标。此研究预期峰度指标对组间差异的敏感性将高于DTI，且这可能揭示BD-I和BD-II之间的差异。此研究还调查了DTI/DKI指标与临床评分之间的相关性。

2.材料与方法

被试

此研究按照《赫尔辛基宣言》原则进行，并经东京大学研究伦理委员会批准（批准号：3150）。所有参与者均签署书面知情同意书。分析了19例BD-I和21例BD-II患者的数据（男性共24人；平均年龄32.5±8.86岁），以及42例年龄和性别匹配的HC组参与者（男性16人；平均年龄35.3±5.89岁）。排除了除BD-I和BD-II外有神经认知障碍或可导致神经心理损害的疾病史（如酒精或药物滥用、伴意识丧失的头部外伤，或常规诊断MRI上的信号异常）的患者。精神科诊断基于《诊断与统计手册-5结构化临床访谈》提供的指南。抑郁和躁狂症状的严重程度分别使用GRID汉密尔顿抑郁评定量表17项版本（GRID-HAMD-17）和杨氏躁狂评定量表（YMRS）测量。编制了每组参与者的人口统计学和临床特征。HC的筛选程序与此研究既往研究描述的相同。

影像采集与处理

使用3T设备（Discovery MR750w；GE Healthcare，美国威斯康星州密尔沃基）采集扩散MRI数据。采用单次激发自旋回波平面回波成像序列，具有三种扩散权重（b=1,000、1,500和2000 s/mm²），每种沿30个非共线方向和五个b=0 s/mm²体积（重复时间=13,000 ms；回波时间=86.1 ms；体素大小=1.88×1.88×2.50 mm³）。扩散梯度长度（δ）和间隔（Δ）保持恒定（δ/Δ=35.1/44.7 ms）。对原始图像进行去噪，并校正吉布斯环伪影。为校正磁敏感性诱导的畸变，此研究使用基于深度学习的方法从T1加权图像合成无畸变的b=0图像。使用合成的无畸变b=0图像进行畸变校正后，使用FMRIB软件库（FSL版本6.0.7.4）中的eddy_cuda9.1进行涡流和运动校正。最后，使用sigma=1 mm的高斯核对图像进行最小平滑。使用线性加权最小二乘估计计算DTI和DKI参数（AD、RD、MD、FA以及轴向/径向/平均峰度[AK、RK、MK]）。此研究使用峰度应为正的拟合约束。

除基于纤维束的空间统计（TBSS）外，此研究还进行了全脑基于体素的分析（VBA）。将扩散图像与个体T1加权图像共配准，并使用DARTEL方法归一化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间。使用8 mm FWHM高斯核对归一化图像进行平滑。使用SPM12进行统计分析，以年龄、性别和受教育年限作为协变量。结果在高度阈值p<0.001（未校正）和团块水平p（FWE）<0.05时被认为显著。

统计分析

使用JMP Pro版本15.0.0中的t检验、F检验或卡方检验，对三个诊断组（HC、BD-I和BD-II）的社会人口学和临床特征进行比较。

使用基于纤维束的空间统计（TBSS）和FSL的Randomise工具中置换检验进行体素水平统计分析。使用非线性配准将所有参与者的FA图像对齐到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间，然后创建平均FA骨架，使用FSL tbss脚本的默认设置，FA阈值为0.2。其他扩散图也通过应用相同的变换投影到平均FA骨架上。使用一般线性模型检验不同诊断组的主效应，形成成对组对比和相应的F检验。将年龄、性别、估计病前智商、受教育年限、HAMD-17和YMRS作为干扰协变量纳入分析。此研究还调查了BP-I和BP-II患者扩散指标与临床测量（HAMD-17和YMRS）、每日锂盐剂量以及MRI扫描日期时丙咪嗪剂量当量之间的相关性，使用年龄和性别作为干扰变量。使用10,000次置换和无阈值团块增强进行统计推断，显著性阈值设定为p<0.05（校正跨体素多重比较）。使用TBSS在比较三个诊断组（BD-I、BD-II和HC）的F检验显著团块中创建感兴趣区（ROI）。在体素-体素基础上提取每个参与者骨架化数据的ROI扩散指标（FA、MD、AD、RD、MK、AK和RK）。然后使用Cohen's计算效应量。

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3. 结果

被试特征 

三组（BD-I、BD-II和HC）的平均年龄和性别分布无统计学显著差异（表1）。BD-I和BD-II患者之间的锂盐剂量和丙咪嗪剂量当量无显著差异。BD亚型的HAMD-17和YMRS评分之间无显著差异。排除了除BD-I和BD-II外有神经心理疾病史（如酒精或药物滥用、伴意识丧失的头部外伤，或常规诊断MRI上的信号异常）的患者。为确保选择适当的HC，训练有素的精神科医生筛选潜在参与者，并使用日文版简明国际神经精神访谈排除任何精神障碍个体。

基于纤维束的空间统计

基于纤维束的空间统计（TBSS）结果显示三组在DTI和DKI指标方面存在差异（图1-3）。F检验中FA、MD、RD、MK和RK之间存在显著差异。无穹窿的AK值无显著差异，而穹窿部位的BD中AK值较高。

BD-I患者在广泛的WM区域（如胼胝体、扣带和额叶）中表现出较HC更低的FA、MK和RK以及更高的MD和RD。MK在更广泛的WM区域（包括胼胝体和内囊后肢）显示出显著差异，这在DTI中不明显（图2）。

BD-I与BD-II患者之间的比较显示，BD-I患者的WM中FA和MK更低，MD、RD和AD更高。与DTI指标相比，MK和RK分析显示与诊断相关的显著效应范围更广泛，如胼胝体、内囊和下额枕束中所见（图3）。

对于DTI和DKI，BD-II患者与HC之间均无显著差异。DTI/DKI指标与临床评分（HAMD-17和YMRS）或当时的锂盐剂量和丙咪嗪剂量当量之间无统计学显著相关性。

表1受试者人口统计学特征与临床特征。

感兴趣区分析

F检验显著区域的ROI分析显示，BD-I组的AD、MD、RD显著高于BD-II组，FA、MK、RK显著低于BD-II组，BD-II组与HC组的比较也类似（图4，表2）。

全脑基于体素的分析

多重比较校正后，全脑VBA在任何扩散指标中均未显示组间任何显著差异。

4. 讨论

此研究比较了不同BD亚型（BD-I和BD-II）患者与HC之间脑白质（WM）的DTI/DKI指标。与既往使用DTI的研究一致，BD-I患者表现出较HC更小的FA值。与DTI相比，DKI显示出更广泛的空间疾病相关改变。BD-I和BD-II之间观察到显著差异，提示BD-I患者的WM损害更严重，如双相障碍脑影像分析相关的ROI分析中效应量所证明。据此研究所知，这是首项使用DKI聚焦于BD-I和BD-II患者之间差异的研究。此研究结果提示，使用DKI增强了对BD患者WM微结构改变的敏感性。此外，此研究观察到BDI和BD-II之间DTI/DKI参数的显著差异，提示BD-I患者的WM损害更深。总之，当前结果提示DKI可作为研究微结构病理以及BD-I和BD-II之间差异的有价值工具。

图1 所有三组的 TBSS F检验。

纳入近期使用DKI的研究发现，增强了对双相障碍微结构异常的讨论。一项使用DKI调查双相抑郁与单相抑郁之间小脑微结构差异的研究识别出双相抑郁中的显著异常。该研究强调小脑可能参与双相障碍的病理生理学，突出DKI检测超出常规DTI范围微结构改变的能力。此外，通过DKI对双相障碍WM异常的分析揭示了DTI指标未能捕捉的详细改变。他们的研究证实了DKI在识别WM微结构改变方面增强的敏感性，支持其在双相障碍研究中的应用。这些研究通过强调先进dMRI技术（如DKI）对更细致理解双相障碍神经生物学改变的重要性，为现有知识体系做出贡献。

此研究在DTI指标中的观察与既往发现大体一致。这些发现被认为反映了BD-I中的微结构改变。BD-I与BD-II患者之间的比较提示后者有更轻的WM破坏。一些既往研究报告BD-II患者与BD-I患者有不同的DTI改变分布。在此研究中，DKI分析显示更广泛区域的显著亚型相关效应。特别是，胼胝体、内囊和下额枕束中与BD亚型相关的效应在DTI分析中未达到统计阈值，但在DKI中显著。这些WM束对情绪表达认知很重要，这些束的损害与BD的发生有关。既往BD影像研究报告了胼胝体、内囊和下额枕束的宏观萎缩和微结构异常，也得到荟萃分析的支持。当前结果提示DKI可能增强对BD中WM损害的敏感性。这将使样本量相对较小的研究能够对微结构病理进行更全面的描述。值得注意的是，对图1-3的视觉检查提示DKI衍生的组间差异在右半球更明显的趋势，而DTI相关差异似乎更左偏侧化。虽然此研究并非旨在系统调查半球不对称性，但这一观察可能反映双相障碍潜在的偏侧化微结构改变，值得未来研究进一步调查。

图2 比较双相情感障碍I型（BD-I）患者与健康对照者（HC）的TBSS t检验。

虽然DTI/DKI指标与病理基础没有一一对应关系，但基于观察到少突胶质细胞数量改变和髓鞘密度降低的神经病理学研究，BD中较低的FA和较高的RD传统上被推测为脱髓鞘的标志。BD死后研究报告的其他病理改变包括神经元丢失和胶质密度降低。Lewandowski等人结合髓鞘敏感磁化转移技术和扩散磁共振波谱分离脱髓鞘和轴突丢失的效应。他们的结果提示脱髓鞘在BD的WM病理中起主导作用。在此研究中，此研究观察到与HC相比，BD-I患者峰度改变方向不同（AK更大，RK更小）。在动物研究中，较高的AK与轴突损伤相关，可能反映轴突串珠化、细胞骨架破坏和细胞内碎屑形成，这些增加了沿轴突水扩散的复杂性和阻碍。RK的降低在轴突丢失和脱髓鞘中观察到。Sawamura等人提示BD中较低的MK可能源于神经元数量或减少或树突分支减少。此研究注意到，这些关于潜在病理的讨论仍属推测，因为DKI采集不足以明确量化轴突内/外间隙，即使对于简单的2室WM模型也是如此。

TBSS与VBA结果之间的差异值得讨论。虽然TBSS显示组间显著差异，特别是BD-I与HC和BD-II相比，但这些差异在全脑VBA中未检测到。这可能归因于几个因素。首先，TBSS聚焦于核心白质骨架，可能通过减少测试体素数量和最小化部分容积效应来增加统计效力。其次，VBA中的配准和平滑过程可能稀释聚焦主要白质纤维束时可检测的细微微结构差异。这一结果模式提示BD中的白质改变可能在主要白质通路中更明显，而非分布于整个脑白质。未来结合多种分析方法和更大样本量的研究可能有助于阐明BD亚型白质病理的空间分布。

图3 比较双相情感障碍I型（BD-I）与双相情感障碍II型（BD-II）患者的 TBSS t检验。

图4 感兴趣区域（ROI）分析比较BD-I、BD-II和HC患者的扩散指标。

此研究存在几个局限性。首先，样本量较小，可能限制了检测某些效应的能力。这一局限性在考虑影像指标与临床评分之间的相关性时尤为相关。虽然此研究和一些样本量相似的既往工作未显示与临床评分的显著相关性，但较大的DTI研究报告了此类相关性。然而，重要的是要注意BD在症状表现上具有多样性，这可能使建立明确相关性复杂化。事实上，即使一些使用DTI或DKI的研究也未能发现扩散指标与临床症状严重程度之间的关联。需要更大样本量的进一步研究，以全面了解BD中的脑微结构改变及其与症状的相关性。其次，虽然治疗药物的潜在影响不能完全排除，但DTI和DKI数据在同一参与者的相同条件下采集。因此，任何与药物相关的混杂可能相似地影响两种模态，不太可能解释观察到的模态特异性发现。期望对首次发作、未用药患者进行研究；然而，这样的研究在参与者招募方面将昂贵且具有挑战性。第三，尽管F检验中穹窿BD-I患者与HC相比AK显著更大，但由于部分容积效应，这一结果可能不可靠。第四，虽然TBSS为白质完整性提供了有价值的见解，但其分析仅限于核心白质骨架，可能忽视外周区域的微结构改变，并假设纤维束中心的均匀性，这可能不能准确代表复杂的纤维结构。第五，还应注意DKI中使用较高b值可能导致信号衰减增加、几何畸变或信噪比降低，特别是在外周脑区。虽然此研究数据中未观察到主要伪影并采用了先进的校正方法，但这些技术因素理论上可能影响DKI中敏感性的空间分布，在解释发现时应予以考虑。

表2通过 TBSS 分析揭示的FA、MD、MK的ROI（回归系数）。效应量采用Cohen‘s d进行计算。

总之，此研究发现BD-I患者与HC之间以及BD-I与BD-II患者之间DTI和DKI指标存在显著差异。当前结果提示DKI对BD中WM破坏的敏感性高于DTI。这鼓励进一步研究超越DTI的先进扩散MRI分析，以期应用于辅助鉴别诊断和疾病。