本篇文献分享发表于Journal of Affective Disorders杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤成果。

1.引言

青少年抑郁症是世界范围内主要的精神疾病之一，其特征是致残率高，情绪调节、认知功能和整体健康严重受损。近年来其发病率不断上升，使得探索其神经生物学机制成为当代研究的核心挑战。青春期是身心发展的关键时期，以生理、心理、认知和社会功能的多维度重塑为特征。值得注意的是，这一阶段涉及大脑结构和功能的广泛重组与成熟。大脑的形态学变化贯穿整个生命周期，影响灰质和白质，进而影响大脑结构和形态的复杂性。青春期的多种因素可能影响长期行为结果和对功能性疾病的易感性，使其成为抑郁症发病的脆弱期。理解这一关键时期大脑宏观和微观结构的变化，可为青少年抑郁症的神经生理机制提供有价值的见解。

随着神经影像技术的快速发展，研究者现在能够精确绘制与抑郁症等精神疾病相关的大脑结构和功能变化。高分辨率结构磁共振成像因其优越的空间分辨率，已成为直接评估脑组织解剖变化的主要工具。它可以精确测量灰质体积、皮层厚度以及大脑的脑沟和脑回。既往采用基于体素的形态测量学的研究报道了青少年抑郁症患者与健康对照者相比存在结构异常。这些发现包括海马体积减少、杏仁核体积减小、左侧尾状核体积减少以及右侧额中回灰质体积增加。此外，在背外侧前额叶皮层也观察到灰质体积增加。采用基于表面的形态测量学的研究进一步表明，青少年抑郁症患者表现为右侧额叶表面离散度降低、左侧岛叶回旋指数降低，以及左侧楔前叶和左侧中央后回皮层厚度降低。尽管已有多种神经影像技术用于检查青少年和年轻成年抑郁症患者的脑结构变化，但关于青少年抑郁症的研究仍然相对有限。需要进一步研究以阐明潜在的神经生物学机制，并确定用于早期诊断和干预的潜在生物标志物。

近年来，网络神经科学研究取得了重大突破。脑区的形态学特征在各种神经发育障碍、退行性疾病和精神疾病中表现出异质性的共同演化模式。因此，越来越多研究关注基于皮层结构的形态学网络在理解抑郁症中的作用，特别是在阐明认知和情绪功能障碍背后的连接模式方面。形态相似性网络是一种个体化拓扑模型，使用脑区作为“节点”，脑区间的形态学相似性作为“边”，分为群体水平和个体水平两种类型。值得注意的是，基于图论的网络拓扑分析已成为研究脑连接的广泛使用的方法，因为它允许从两个关键视角（全局拓扑属性和节点中心性）检查脑区之间的非线性相互作用。例如，个体水平的形态学网络分析显示，未经治疗的首发抑郁症患者在其神经解剖脑网络中表现出较低的全局效率和较高的模块化程度。Wu等人提出，前额叶-皮层下-边缘和视觉皮层脑区的局部分离受损和节点中心性异常可能在青少年起病抑郁症的神经生物学中发挥关键作用。类似地，Qiu等人发现，首发未经治疗的青少年抑郁症患者在基于皮层厚度的网络中，顶叶脑区的节点中心性较高，而颞叶脑区的节点中心性较低。此类网络捕捉了脑区间的协同发育，并在健康和疾病状态下揭示了一致的小世界拓扑结构。个体形态学网络可以测量单个脑区的形态学相似性，进而反映受试者的个体形态学信息。探索人脑在正常和疾病状态下的拓扑变化具有重要意义。然而，关于形态相似性网络的实证证据仍然不足。

此研究聚焦于首发未治疗的青少年抑郁症患者。这一独特样本有助于将发现直接归因于疾病过程。此研究系统分析了灰质形态学特征的异常模式，包括皮层厚度（反映树突分支和突触密度）、表面积（与皮层柱状组织和脑回形成相关）以及灰质体积（受皮层厚度和表面积共同影响的综合指标）。这些互补指标为不同的皮层结构变化提供了全面的概览。此外，通过计算脑区之间的皮层形态协方差构建了个体化形态学网络。通过将多模态形态学指标与复杂网络分析相结合，此研究旨在探讨青少年的神经发育变异性，并为青春期抑郁症的神经病理机制提供新的见解。

2.材料与方法

2.1.参与者 

根据《精神障碍诊断与统计手册第四版》标准诊断为首发青少年抑郁症的49例青少年患者，招募自兰州大学第二医院精神卫生科。此外，通过医院广告招募了50名年龄、性别和受教育程度相匹配的健康对照者。首发青少年抑郁症患者的纳入标准如下：（1）年龄在13至21岁之间；（2）右利手；（3）根据《精神障碍诊断与统计手册第四版》标准诊断为抑郁症（住院或门诊），且24项汉密尔顿抑郁量表总分 ≥ 20分；（4）T2加权成像序列大脑图像未见明显器质性病变；（5）首次抑郁发作，未接受过抗精神病药物或心理治疗。患者组的排除标准如下：（1）有任何既往治疗史；（2）存在其他神经或精神疾病；（3）显著的急性自杀意念或有自杀行为风险；（4）可能干扰磁共振成像扫描的急性躯体疾病；（5）幽闭恐惧症或体内有金属植入物，不适合进行磁共振成像检查。此外，所有参与者均接受了神经或精神疾病的筛查。所有参与者均充分了解研究目的和程序，并自愿签署知情同意书。此研究获得兰州大学第二医院医学伦理委员会批准。

2.2.影像采集与预处理 

所有影像采集均使用配备48通道头部线圈的3.0 T磁共振扫描仪（SIGNA™ Premier；GE Healthcare）进行。检查过程中，受试者取仰卧位，双耳旁放置海绵垫以减少噪音并固定头部。三维T1加权成像的扫描参数如下：矢状位，重复时间为2632 ms，回波时间为3.0 ms，反转时间为1000 ms，视野为256×256 mm²，层厚为1 mm，层间距为0.5 mm，共392层，翻转角为8°，矩阵为256×256，并行采集因子为2，带宽为31.25 kHz，分辨率为1×1×1，平均扫描时长为6分8秒。所有结构图像均使用Freesurfer 7.20进行预处理。此研究采用Freesurfer的标准流程，主要包括以下步骤：空间标准化和模板配准、信号强度校正、颅骨分离、灰质和白质自动分割方案、皮层表面重建与优化、质量控制等。

2.3.皮层结构指标计算 

使用FreeSurfer内置处理流程获取三种形态学指标，即皮层厚度、灰质体积和表面积。其中，皮层厚度定义为大脑皮层不同脑区中灰质/白质边界到软脑膜表面的距离。灰质体积是指特定脑区内灰质的总体积。表面积代表大脑皮层或特定脑区的表面积。

2.4.个体形态相似性网络的构建 

基于为每位受试者生成的皮层指标，根据Destrieux脑图谱（a2009s分区系统）构建个体脑网络模型。将双侧大脑半球划分为148个皮层分区，作为网络节点，并使用脑区间相关概率分布相似性来定义网络连接边。为了量化和验证网络连接，采用了基于KL散度相似性(KLDs)及其对称改进形式——JS散度相似性的相似性度量方法(JSDs)（见图1）。基于核密度估计计算每个脑区皮层厚度的概率密度估计。将得到的概率密度函数（从每个脑区随机选取100个）进一步转换为概率分布函数。由于KL散度是非对称的，因此计算了对称化的KL散度。同时，也计算了相应的JS散度。最后，KLDs和JSDs的取值范围为（0-1），当值趋近于0时，表示两个分布差异最大（如完全独立或不重叠）；当值等于1时，表示两个分布严格相同（即信息完全共享）。

图1此研究中影像处理、网络构建、拓扑特征分析及统计分析的流程图。

2.5.图论分析 

使用GRETNA软件进行各网络的拓扑属性分析。首先，将每个网络矩阵二值化。基于既往研究，此研究使用范围为0.034至0.40、步长为0.02的网络稀疏度阈值，以确保网络保持连通性和小世界属性。节点拓扑属性包括介数中心性(Bc)、节点效率(Ne)和度中心性(DC)；全局拓扑属性包括局部效率(Eloc)、全局效率(Eglob)、聚类系数(Cp)、标准化聚类系数(γ)、最短路径长度(Lp)、标准化最短路径长度(λ)和小世界属性(σ)。

2.6.统计分析 

使用SPSS 27.0软件进行统计分析。采用双样本t检验比较首发青少年抑郁症组与健康对照组之间年龄和受教育程度的差异，采用卡方检验比较两组之间的性别差异。采用双样本t检验完成首发青少年抑郁症组与健康对照组之间皮层结构指标、节点指标和全局指标的比较。将年龄、性别和受教育程度作为协变量，皮层形态分析采用团块水平校正，通过蒙特卡洛模拟进行团块推断评估统计学显著性（5000次置换，全脑校正，初始顶点阈值P < 0.001，团块水平阈值P < 0.05），并采用FDR 进行多重比较校正。校正后P值小于0.05被认为具有统计学显著性。最后，对首发青少年抑郁症组中差异皮层结构、网络拓扑属性与临床量表进行斯皮尔曼相关分析。

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3.结果

3.1.人口统计学与临床特征

健康对照组与首发青少年抑郁症组在性别分布（P = 0.8396）、年龄（P = 0.951）和受教育年限（P = 0.238）方面无显著差异，表明两组在这些基本人口统计学变量上匹配良好。与假设一致，首发青少年抑郁症组在汉密尔顿抑郁量表和汉密尔顿焦虑量表评估的抑郁和焦虑严重程度得分上显著升高（P < 0.0001）。此外，患者组在反刍思维量表上报告的反刍思维倾向显著升高（P < 0.0001），且在斯奈思-汉密尔顿快感量表上表现出显著升高水平的快感缺失（P < 0.0001）。自尊量表测量的自尊水平也显示出趋势水平差异（P = 0.086）。这些临床症状特征的显著差异证实了各组之间的区分度，并与重性抑郁发作的核心特征一致。详细统计结果见表1。

表1受试者的人口统计学与神经心理学特征。

3.2.皮层结构结果

皮层形态学分析显示首发青少年抑郁症组与健康对照组之间存在显著结构差异。与健康对照组相比，首发青少年抑郁症组在左侧额中回、舌回、双侧中央后回和距状裂表现为皮层厚度减少；而在左侧岛叶和颞下回观察到皮层厚度增加（图2A）。首发青少年抑郁症组在左侧中央后回、颞极、右侧楔前叶和双侧距状裂表现出灰质体积减少（图2B）。首发青少年抑郁症组在右侧楔前叶和梭状回表现出表面积减少（图2C）。详细的差异脑区、峰值坐标和团块大小分别见表2。

图2 FEA- MDD 与健康对照组（HCs）在CT、 GMV 及SA方面的差异。

表2 FEA- MDD 患者的皮质结构与健康对照者（HCs）存在差异。

3.3.形态相似性网络的拓扑特征分析 

此研究分别采用KLDs和JSDs方法计算了基于皮层厚度、灰质体积和表面积构建的形态相似性网络的拓扑特征指标。这些指标包括全局和节点属性，且在所有情况下均获得一致结果。

3.3.1.全局拓扑分析 

结果显示，基于皮层厚度构建的形态相似性网络表现出异常的拓扑属性。与健康对照组相比，首发青少年抑郁症组的全局效率显著升高（P = 0.036，FDR校正）。然而，基于灰质体积和表面积的形态相似性网络在两组之间未显示出拓扑属性的显著差异。详细统计结果见表3和图3。

图3基于CT形态学相似性网络的全局拓扑分析结果。

表3 FEA- MDD 组与HC组间全局拓扑特性比较。

3.3.2.节点拓扑分析 

3.3.2.1.节点度中心性分析 

使用KLDs和JSDs方法计算节点度中心性时获得一致结果。与健康对照组相比，首发青少年抑郁症组在左侧颞中回、顶内沟和顶横沟、右侧眶回的度中心性显著增加（P < 0.05，FDR校正）。相反，在左侧楔叶、双侧距状沟和扣带沟的度中心性显著降低（P < 0.05，FDR校正）。见表4和图4。

图4基于KLDs的DC差异脑区分布图。

表4基于KLDs的FEA- MDD 组与HC组间DC比较。

3.3.2.2.节点效率分析

使用KL散度和JS散度方法计算节点效率时获得一致结果。与健康对照组相比，首发青少年抑郁症组在左侧岛叶环状沟前段、右侧眶回和胼胝体下区的节点效率显著增强（P < 0.01，FDR校正）；而在左侧楔叶、右侧额中沟、双侧距状皮层和胼胝体沟的节点效率显著降低（P < 0.01，FDR校正）。见表5和图5。

图5基于KLDs的Ne差异性脑区分布图。

表5基于KLDs的FEA- MDD 组与HC组间Ne值比较。

3.4.与临床变量的相关性

此研究发现，左侧楔叶的节点效率与自尊量表呈负相关（r = -0.3783，校正后P = 0.0155），左侧胼胝体沟的节点效率与自尊量表呈负相关（r = -0.351，校正后P = 0.0193），右侧距状沟的节点效率与斯奈思-汉密尔顿快感量表呈负相关（r = -0.2814，校正后P = 0.0454），左侧胼胝体沟的度中心性与反刍思维量表呈负相关（r = -0.2916，校正后P = 0.0454），左侧胼胝体沟的度中心性与自尊量表呈负相关（r = -0.4660，校正后P = 0.0030），左侧楔叶的度中心性与自尊量表呈负相关（r = -0.3822，校正后P = 0.0143）（图6）。

图6 FEA- MDD 患者的相关性分析结果。

4.讨论

此研究利用结构磁共振成像数据探讨了首发青少年抑郁症患者皮层形态的改变。在进行形态学分析后，此研究构建了基于多种皮层指标的个体水平形态学网络，并检验了其拓扑属性。结果揭示了几个关键发现。具体而言，与健康对照组相比，首发青少年抑郁症患者在不同脑区表现出皮层厚度、灰质体积和表面积的减少和增加，表明存在复杂的神经解剖学改变模式。在网络拓扑方面，仅在基于皮层厚度的网络中观察到全局和节点属性的显著改变。在全局水平上，此研究发现全局效率增加，而其他指标保持不变。节点水平分析进一步识别出异常主要位于与情绪处理和高阶认知相关的脑区，包括前额叶-边缘环路以及视觉网络。重要的是，这些节点属性与临床特征（特别是反刍思维量表、斯奈思-汉密尔顿快感量表和自尊量表）相关，提示网络功能障碍与青少年抑郁症早期症状表现之间存在潜在联系。

5.局限性

此研究存在一定局限性。在研究对象层面，仅关注首发青少年抑郁症患者，未根据病程、是否存在其他躯体症状等因素进行进一步分类。这可能限制了研究结果对疾病全貌的反映。在研究方法层面，主要依赖结构磁共振成像数据和特定网络分析方法，缺乏对脑功能连接、神经递质等重要维度的深入探索。因此，此研究难以全面完整地揭示抑郁症复杂的神经病理机制。此研究还发现某些脑区拓扑属性与临床特征之间的关联，但此类相关研究无法明确证明因果关系。可能存在其他潜在因素干扰并影响最终结果。此外，此研究的样本量相对较小，且采用横断面研究设计，在研究广度和深度上均存在不足，亟需后续研究改进和扩展。尽管存在这些局限性，此研究仍具有显著优势，包括特征明确、未经药物治疗的首发青少年样本，为研究不受慢性病程或治疗效应混淆的重性抑郁障碍早期神经生物学提供了清晰的窗口。此研究还结合了多种形态学指标（皮层厚度、灰质体积、表面积），并使用了严格的校正方法，增强了研究结果的稳健性。在未来的研究中，将寻求更大的队列并整合多模态数据，以推进对此研究主题的理解。

6.结论

此研究利用结构磁共振成像数据全面探讨了首发青少年抑郁症患者的大脑特征。在形态学上，首发青少年抑郁症患者在多个脑区表现出皮层厚度、灰质体积和表面积的多样化改变，标志着神经病理学的异质性。形态学网络拓扑属性分析揭示了全局和节点层面的扰动。全局效率升高提示皮层网络存在代偿性重组。不同脑区（尤其是与情绪和认知功能相关的脑区）度中心性和节点效率的差异性改变表明网络连接存在紊乱。值得注意的是，某些脑区的拓扑属性与临床特征之间存在显著相关性。例如，胼胝体沟、距状皮层和楔叶等区域的度中心性和节点效率与反刍思维、自尊和快感缺失密切相关。这些发现增进了对首发青少年抑郁症神经机制的理解，并可能为未来旨在开发靶向干预措施的研究提供基础理论依据。