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1.引言

精神病临床高危（CHR-P）的概念代表了一个用于识别处于假定精神病前驱期个体的前瞻性框架。此框架为研究精神病发病前的神经生物学改变以及制定预防精神病转变的潜在早期干预策略提供了基础。然而，近期研究结果表明，CHR-P人群不仅在临床和功能结局方面具有异质性，而且在神经影像测量的神经生物学特征方面亦具有异质性。识别CHR-P人群中神经生物学特征与结局之间的相关性至关重要，因为它可导致CHR-P个体预后的生物标志物或预测因子的发现。

已有研究表明，皮质-纹状体通路在精神病的病理生理学中起关键作用。由于多巴胺能系统异常长期以来被视为精神病的标志，功能失调的皮质-纹状体环路作为驱动多巴胺能信号功能障碍的机制而受到关注，因为已知皮质-纹状体通路可调节多巴胺能系统。此概念得到神经影像研究的支持，这些研究显示精神病患者中皮质-纹状体的结构和功能连接均存在异常。由于皮质-纹状体通路与精神病的病理生理学密切相关，一些研究已证实CHR-P个体中亦观察到皮质-纹状体通路的连接障碍。一项静息态功能磁共振成像（MRI）研究报告了CHR-P个体腹侧和背侧皮质-纹状体环路的功能连接障碍，而一项弥散张量成像（DTI）研究则揭示了腹侧皮质-纹状体通路的结构改变。这些横断面研究提示，在精神病连续谱的神经发育假说背景下，皮质-纹状体通路可能在CHR-P个体神经发育关键期内的某个时间点经历异常发育。

阐明CHR-P个体中是否存在异常神经发育轨迹对于探索该人群预后异质性的神经生物学基础具有重要意义，因为既往研究已提示神经解剖学成熟与CHR-P个体功能结局之间存在关联。从这一视角出发，皮质-纹状体通路尤其值得进一步研究，因为该通路在生理上可持续活跃发育至青春期及成年期，尤其在白质成熟方面。考虑到健康对照（HCs）中皮质-纹状体通路结构的动态特性，对CHR-P个体与HCs进行直接纵向比较，对于描述CHR-P人群皮质-纹状体通路白质成熟如何偏离典型发育轨迹以及该偏离如何与CHR-P个体的功能结局相关联至关重要。

此项研究旨在纵向探讨CHR-P个体皮质-纹状体通路的白质连接。更具体而言，由于皮质-纹状体通路的不同部分通常经历不同的成熟模式，此项研究通过根据纹状体与感兴趣皮层区（ROI）的相对连接对其进行分割，考察了CHR-P个体中皮质-纹状体通路各部分相对连接随时间的变化差异。此项研究假设，与HCs相比，CHR-P个体在皮质-纹状体通路内的相对连接变化模式将有所不同。此外，此项研究探讨了具有良好或不良功能结局的CHR-P个体是否呈现出皮质-纹状体通路白质连接的不同纵向轨迹。

2.材料与方法

研究受试者与临床评估

此项研究纳入23名CHR-P受试者及20名HC受试者。CHR-P组受试者招募自首尔大学医院首尔青少年门诊。对CHR-P受试者使用《精神障碍诊断与统计手册》第四版轴I障碍结构式临床访谈（SCID-I）及经过验证的韩文版前驱症状结构式访谈进行临床访谈。符合以下三项既定前驱期精神病状态标准中至少一项的受试者被纳入CHR-P组：存在弱化阳性症状状态（APS）；存在低于DSM-IV轴I精神病性障碍诊断阈值的短暂间歇性精神病性症状（BIPS）；或过去一年整体功能下降30%，且诊断为分裂型人格障碍或一级亲属有精神病病史（遗传风险伴功能下降；GRD）。在基线及随访时，对受试者施测改良版整体功能评定量表（mGAF）以确定其功能结局。排除符合精神病性障碍终生诊断标准的CHR-P受试者。

HC受试者通过互联网广告招募。使用SCID-I非患者版（SCID-NP）进行访谈以筛查精神疾病。排除有任何当前或既往精神疾病或任何精神病性障碍家族史的受试者。

CHR-P受试者与HC受试者的共同排除标准如下：物质使用障碍终生诊断（尼古丁使用障碍除外）；神经系统疾病或显著头部外伤；可能涉及精神症状的内科疾病；或智力障碍（智商[IQ < 70）。

所有受试者均接受详尽的研究解释并签署书面知情同意书（伦理审查委员会编号：H-1110-009-380）。对于未满18周岁的受试者，亦获得其父母的知情同意。此项研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得首尔大学医院机构审查委员会批准（伦理审查委员会编号：H-2408-158-1565）。

影像数据采集

使用3 T Siemens MAGNETOM Trio Tim Syngo MR B17扫描仪采集T1加权及弥散加权成像（DWI）数据。T1图像采集参数如下：TR：1670 ms；TE：1.89 ms；体素大小：1 × 0.98 × 0.98 mm；FOV：250 mm；翻转角：9°；层数：208层。DWI数据通过轴位平面回波成像采集，TR为11400 ms，TE为88 ms，矩阵128 × 128，FOV为240 mm，体素大小为1.9 × 1.9 × 3.5 mm。使用弥散加权因子b为1000 s/mm²，在64个方向上施加弥散敏感梯度回波编码。获取一个b因子为0 s/mm²的容积。.

皮层感兴趣区的定义

根据牛津-GSK-Imanova纹状体连接图谱定义七个皮质-纹状体连接部分。七个皮层感兴趣区（ROIs）分别命名为尾侧运动区、执行区、眶额区、嘴侧运动区、顶叶区、颞叶区及枕叶区（补充图1）。

影像数据处理

T1图像通过自动化FreeSurfer流程进行预处理以提取脑组织图像。随后将个体脑提取后的T1图像配准至蒙特利尔神经病学研究所（MNI）标准空间（2 × 2 × 2 mm³）。使用FLIRT以互信息代价函数进行配准，随后使用FNIRT进行非线性配准。

对于DWI数据，使用FSL进行脑组织提取和涡流校正。以B0图像为参考，将受试者的T1脑图像配准至弥散加权空间。通过FLIRT以互信息代价函数创建仿射矩阵，将T1图像转换至弥散空间。随后将这些矩阵与T1图像非线性配准至MNI空间所得的变换相结合。

在个体DWI空间上进行概率性纤维束成像，以量化纹状体内每个体素与各皮层ROI之间的连接概率。使用FSL probtrackx2 GPU，选项如下：样本数 = 5000；单样本步数 = 2000；步长 = 0.5 mm；曲率阈值 = 0.2。

连接计算

通过概率性纤维束成像获得的纤维束图在第50百分位数处设置共同阈值。此阈值依据牛津-GSK-Imanova纹状体连接图谱设定，该图谱中连接概率阈值设为第50百分位数。对于每个皮层ROI，皮质-纹状体相对连接计算为该皮层ROI阈值化连接总数与所有七个ROI阈值化连接总数之和的比值。

统计分析

统计分析使用R版本4.4.1进行。统计学显著性设定为p < 0.05，并使用错误发现率（FDR）校正进行多重比较校正。

基线人口学及临床变量酌情使用方差分析（ANOVA）、Welch t检验或卡方检验进行比较。ANOVA事后检验采用Tukey检验。

使用协方差分析（ANCOVA）比较CHR-P组与HC组之间每个半球七个皮层ROI各自的基线皮质-纹状体相对连接，以基线年龄和性别作为协变量。

为估计各皮层ROI各半球皮质-纹状体相对连接的组-时间交互作用，使用重复测量混合模型。每个模型中纳入基线年龄和性别作为协变量。对14次重复检验（两个半球，每个半球七个皮层ROI）进行FDR校正。

亚组分析

为解决CHR-P个体结局的异质性，对2年随访时的功能结局进行亚组分析。根据2年随访时的mGAF评分将CHR-P受试者分为良好结局组和不良结局组。随访时mGAF评分 ≥ 61的受试者归入良好结局组，mGAF评分 < 61的受试者归入不良结局组。一名缺失随访mGAF数据的受试者被排除在亚组分析之外。为三个组建立重复测量混合模型：良好功能结局的CHR-P受试者、不良功能结局的CHR-P受试者及HCs。比较了功能结局不良组与健康对照组（HC组）之间、以及功能结局良好组与HC组之间的组间时间交互效应。

敏感性分析

为验证纹状体连接束图谱中连接概率阈值微调对结果稳健性的影响，此研究采用略有差异的阈值重复了相同分析流程。具体采用第40、45、55及60百分位数的连接概率阈值进行分析。针对每个附加阈值设定阈值后，计算各感兴趣区（ROI）的相对连接度，并沿用主分析中相同的混合模型分析方法。

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3.结果

研究受试者的人口学与临床特征

表1总结了各组的人口学与临床特征。主分析纳入23名CHR-P受试者及20名HC受试者。亚组分析使用22名CHR-P受试者及20名HC受试者的数据，因一名CHR-P受试者缺失随访mGAF量表数据。在22名CHR-P受试者中，13名随访mGAF评分 ≥ 61（即良好功能结局），9名随访mGAF评分 < 61（即不良功能结局）。

HCs年龄显著大于CHR-P受试者（t = 3.68，p < 0.001）。良好功能结局CHR-P受试者与不良功能结局CHR-P受试者之间年龄无显著差异。基线时，良好功能结局CHR-P受试者与不良功能结局CHR-P受试者之间的mGAF评分无显著差异。

基线皮质-纹状体相对连接

在控制基线年龄和性别后，任何皮层ROI的基线皮质-纹状体相对连接在CHR-P受试者与HCs之间均未观察到显著组间差异。

各皮层ROI皮质-纹状体相对连接的组-时间交互作用

在每个半球的七个皮层ROI中，重复测量混合模型揭示左侧眶额皮层ROI相对连接存在显著的组-时间交互作用（图1a和表2，FDR校正p = 0.029）。

亚组分析

不良功能结局的CHR-P受试者与HC受试者在左侧眶额皮质-纹状体相对连接中呈现显著的组-时间交互作用（表3，FDR校正p = 0.023），而良好功能结局的CHR-P受试者与HC受试者之间则无此交互作用（图1b和表3，FDR校正p = 0.171）。

敏感性分析

为验证纹状体连接束图中连接概率阈值微调对结果稳健性的影响，此研究采用略有差异的阈值重复了相同分析流程。具体而言，分别使用第40、45、55及60百分位数的连接概率阈值进行分析。针对每个感兴趣区域（ROI），在不同阈值条件下计算相对连接度后，均采用与主分析相同的混合模型分析方法进行验证。

4.讨论

在此项纵向研究中，旨在通过直接比较CHR-P受试者与HCs的基线及2年随访纵向DWI数据，描述CHR-P个体皮层区域与其相关纹状体亚区之间相对连接的差异性轨迹。此外，为解释CHR-P人群在功能结局方面的异质性，此项研究基于2年随访时的mGAF评分进行亚组分析，区分良好功能结局与不良功能结局的CHR-P受试者。总体而言，此项研究结果表明左侧眶额ROI与其相关纹状体亚区之间的相对白质连接存在显著的组-时间交互作用。亚组分析揭示，不良功能结局CHR-P受试者与HCs之间眶额皮质-纹状体相对连接的组-时间交互作用具有统计学显著性，而良好功能结局CHR-P受试者与HCs之间则无显著组-时间交互作用。敏感性分析证实了这些发现的稳健性，表明此项研究结论在连接概率阈值发生微小变化后保持稳定。

皮质-纹状体通路大致分为背侧和腹侧系统，两者在结构和功能上被认为截然不同。腹侧系统还是背侧系统对精神病核心病理生理学的贡献更大，一直存在争议。尽管传统上假设腹侧皮质-纹状体系统功能障碍与精神病性症状相关，但更近期的证据表明背侧系统亦与疾病状态相关。针对高危人群的研究显示，腹侧和背侧系统均参与临床高危和遗传高危状态。此项研究中显示显著组-时间交互作用的皮质-纹状体通路，即眶额皮质-纹状体通路，构成腹侧皮质-纹状体系统的一部分。此项研究结果表明，在CHR-P个体的发育轨迹中，腹侧系统的异常比其他皮质-纹状体通路部分的异常更为显著，足以表现为与正常发育结构轨迹的可区分偏离。

图1左侧眶额皮层皮质纹状体相对连接性中的组时间交互作用。

表2.各组中各感兴趣皮质区域（ROI）的皮质-纹状体相对连接性

既往横断面研究提示，与眶额皮层的皮质-纹状体连接可能在CHR-P人群白质改变中起重要作用。一项关于皮质-纹状体通路内白质完整性的既往横断面研究揭示，CHR-P个体边缘皮质-纹状体通路中由各向异性分数（FA）值估算的白质完整性降低。此外，尽管并非专门针对皮质-纹状体通路的纤维束成像研究，一些探索CHR-P个体白质结构的既往研究表明，解剖上对应于眶额皮质-纹状体通路的纤维束，如外囊和钩束的节段，呈现结构特征改变。这些研究与此项研究共同指向眶额皮质-纹状体通路在CHR-P人群白质改变中的重要性。然而，此项研究数据未显示皮质-纹状体相对连接存在显著的横断面组间差异。这可能归因于皮质-纹状体连接的动态特性，该连接在延伸至青春期晚期和成年早期的关键神经发育窗口期内持续成熟。观察到的组-时间交互效应提示，皮质-纹状体连接的改变随时间变化，可能反映了CHR-P个体中持续的病理神经发育过程。

此项研究的亚组分析处理了CHR-P人群功能结局的异质性。尽管CHR-P概念旨在识别假定的前驱期，但长期以来已知CHR-P个体呈现多样的预后轨迹，且不局限于向精神病的转变。因此，已有研究努力使用从人口学变量到神经影像数据的多种变量来识别CHR-P个体临床和功能结局的预后标志物或预测因子。此项研究亚组分析结果显示，CHR-P受试者眶额皮质-纹状体相对连接的神经发育轨迹因功能结局不同而存在差异，反映了该人群的神经解剖异质性，并提示眶额皮质-纹状体通路的神经发育可能构成这些个体预后的神经生物学指标。此外，大量研究将特定神经认知功能作为CHR-P个体功能结局的相关因素，报告称由眶额皮质-纹状体通路支持的神经认知功能（如情绪调节或奖赏加工）与该人群的功能水平相关。此项研究结果潜在地为这些神经认知功能与CHR-P个体功能结局之间的联系提供了一种可能的神经生物学解释。

表3.精神病临床高风险亚组参与者（CHR-P）中各感兴趣皮质区域（ROI）的皮质纹状体相对连接性。

理论上，神经解剖学成熟度与功能结局之间存在相互影响关系，因为个体大脑功能状态决定了其经历何种类型的经验，而这些经验又反过来影响大脑的发育成熟。既往关于皮质纹状体通路神经发育的研究表明，该通路与这一概念尤为相关：研究证实皮质纹状体通路在多数个体处于儿童期后早期（CHR-P）阶段通常处于活跃的神经发育期，且其神经发育过程与重要行为特征的形成存在生理学关联。亚组分析结果为这种潜在关联提供了证据，显示CHR-P个体在皮质纹状体通路结构连接性方面呈现出与功能结局相关的不同发育轨迹。

这些研究结果支持了既往研究的发现，即在CHR-P人群中揭示了神经解剖学成熟度与预后之间的关联。研究提示皮质纹状体通路可能是构成CHR-P个体神经解剖学成熟度与功能预后之间相互作用的神经解剖学结构之一。

此项研究存在若干局限性。首先，有限的样本量可能导致效应量较小，进而导致统计学上不显著的结果。未来具有更大样本量的研究对于确认和扩展此项研究结果至关重要。其次，2年随访期可能不足以完全捕捉CHR-P个体的长期临床和神经生物学轨迹。更长的随访时间及额外的随访时间点将更好地反映CHR-P状态的动态变化。第三，尽管此项研究通过亚组分析处理了CHR-P人群的异质性，但这种变异性仍需进一步考虑。异质性不限于CHR-P人群的功能结局，未来针对异质性其他方面的研究亦有必要。包含更大规模CHR-P个体队列的研究将允许进行更详细的亚组分析，从而更深入地理解该人群内的多种结局。

图2 CHR-P组中功能结局与左侧眶额皮层皮质纹状体相对连接性之间关系的图形化表示。

此项研究探讨了CHR-P个体与HCs相比皮质-纹状体白质连接的2年纵向病程。此项研究发现表明，CHR-P个体在眶额皮质-纹状体通路中呈现显著不同的纵向轨迹，尤其在功能结局不良的个体中。这些结果表明，皮质-纹状体通路（精神病病理生理学中的关键结构）与CHR-P个体的异常神经发育相关。此外，通过揭示其与功能结局的关联，此项研究提示眶额皮质-纹状体连接的神经发育可能反映CHR-P人群的预后。