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1.引言 

青少年物质使用障碍的患病率及其后果构成了一个重大的公共卫生问题。这最近导致了国家资助重点的显著转变以及跨学科研究工作的扩展。在与青少年物质使用障碍相关的众多风险中，反社会行为是一个引人关注的问题。大规模流行病学研究一致报告，少年管教机构中超过一半的人符合物质使用障碍的诊断标准，是普通人群中青少年约5%患病率的10倍。此外，大多数涉及刑事司法系统的青少年都有使用多种物质的历史。纵向研究表明，少年管教机构中超过80%的人在初次监禁后经历了持续超过10年的物质使用障碍轨迹。此外，物质使用障碍的存在仍然是预测少年管教释放后未来再犯的显著预测因子。显然，解决高风险青少年心理健康和行为问题的努力必须考虑物质使用和成瘾的强大作用。

物质使用障碍的神经关联已在各种成瘾生物学模型中得到充分描述。伴随物质使用障碍的神经元变化主要影响额叶-纹状体奖赏回路的结构和功能，但也扩展到涉及执行控制和社会情感系统的其他脑区。对物质使用障碍易感性的个体差异受遗传和环境因素的共同影响，这些因素汇聚于大脑的生理学上。问题性使用的显著遗传力与共享环境因素一起被一致报道。这些效应最显著的物理表现之一是灰质体积。在最近一项对3000多名个体的大规模分析中，与酒精和其他物质依赖相关的灰质体积减少模式在海马、杏仁核、伏隔核、壳核、苍白球、岛叶和眶额皮层等脑区中明显。这项大规模研究反映了现有文献中许多一致的发现，报告成人物质使用障碍相关的广泛灰质减少，跨越许多不同的使用物质。此外，将更严重、更持久的物质使用与更大的灰质减少联系起来的研究模式表明，这些效应至少部分是由多年长期物质使用对神经结构的有害影响造成的。最近一篇关于物质使用障碍神经影像学发现的大规模综述强调了认知控制网络及其与皮层下突显处理网络相互作用的明显异常；然而，该综述也强调了此研究对病前易感性和异常脑结构与功能发育表现的认知方面仍存在未解决的空白。

成人人群中通常报道的物质使用障碍对灰质的影响在青少年中并不那么清楚或一致。从发育的角度来看，青春期是一个关键的变化时期，社会和生物学影响都促进了更多的冒险行为和以奖赏为导向的决策。这些年的自然发育轨迹伴随着跨大脑灰质变化的非线性和非均匀模式。在典型发育中，全脑总灰质体积在大约12岁时达到全局最大值，颞叶和枕叶脑区的脑区变异在几年后达到峰值，大约到20岁。显著的神经修剪导致灰质密度和体积逐渐降低，从后部脑区开始较早，在额叶脑区较晚。脑区特异性修剪、树突化及髓鞘形成可促进冲动性、新奇寻求性、奖赏导向性决策能力的变化，并在这些关键发育年期反映自我监控与行为抑制能力的改变。

这些复杂的发育模式可能掩盖该年龄组中与物质使用特异性相关的神经异常测量结果，从而导致实证研究结果的解读困难。在成人人群中公认的某些物质使用有害影响可能与青少年时期多个脑区的局部发育变化共线。同时，年轻的物质使用者可能只是没有像成人那样积累那么多的物质使用引起的神经损伤。另一种可能性是，青少年对物质使用的早期阶段易感性可能由不同于成人中通常报道的长期物质使用有害影响相伴的神经标志物所代表。这些挑战无疑导致了青少年群体中报告结果的变异性更为显著。

一些报道提出了灰质损失与物质使用频率/严重程度之间的因果关系，如青少年酗酒，而另一些则表明与自然成熟过程相关的灰质减少可能驱动更高的饮酒频率。再次，灰质的个体差异也可能被解释为物质使用易感性的病前标志物。例如，Weiland及其同事报道额叶皮层灰质减少作为物质使用和更高外化行为的早期风险标志物，控制家族史和当前物质使用。

除了额叶皮层，大脑中的皮层下和突显处理网络也是早期易感性标志物的显著候选对象。青春期的纹状体多巴胺调节自然增加了开始使用/使用物质的风险，而新奇寻求和奖赏敏感性的个体差异可能在物质使用的不同风险以及适应不良行为的维持中发挥作用。相应地，在这个关键发育期伴随物质使用的纹状体多巴胺能通路的兴奋性活动增加也可能在纹状体正在发育时改变其结构和功能。一致指出，参与奖赏相关评估的网络中的冲动性和过度激活是物质使用结局和易感性的可靠预测因子。这些效应在眶额内侧和纹状体系统多巴胺受体的过度兴奋中尤为明显。基于家族史，有物质使用障碍风险的年轻成人中发现多巴胺能功能发生改变。Lees及其同事报道物质使用易感性标志物，包括奖赏反馈和风险评估期间腹侧纹状体脑区的过度激活，伴随着额叶/额顶叶的不同激活模式。此外，在存在物质使用障碍（SUDs）风险的儿童（8-12岁）中，早期接触药物使用与激励延迟任务期间伏隔核的过度激活相关。

考虑到灰质形态学的相应效应，几项研究报告了年轻物质使用者以及前瞻性物质使用者额叶-纹状体脑区灰质增加。在一项使用甲基苯丙胺和大麻的青少年的研究中，药物使用和新奇寻求特质均与纹状体灰质体积呈正相关。年轻吸烟者与不吸烟对照组相比，左侧壳核灰质体积增加。患有酒精使用障碍的女孩比不饮酒的女孩表现出更大的壳核和丘脑体积。在年轻娱乐性大麻使用者中，即使在控制年龄、性别、酒精使用和吸烟后，左侧伏隔核和延伸的胼胝体下皮层、下丘脑和杏仁核的灰质相对增加。早期大麻使用与较大的左侧伏隔核和右侧额叶皮层灰质厚度增加相关。此外，在一项纵向研究中，最终发展为问题性药物使用的高新奇寻求14岁青少年，与未发展为问题性药物使用的青少年相比，左侧腹侧纹状体、中脑和双侧背外侧前额叶皮层的灰质密度相对增加。支持这些形态测量差异反映了预测物质使用的可能神经认知脆弱性，药物依赖个体及其非药物使用的兄弟姐妹与健康对照相比，内侧颞叶和基底节灰质体积增加，而非受影响的兄弟姐妹同时表现出停止信号任务中的异常，反映了冲动控制障碍。Lees及其同事报道较大的腹侧纹状体体积与未来的物质使用前瞻性相关。

总之，支持奖赏寻求、探索和升高冒险行为的神经发育是青春期的共同特征。这些发育模式可能促进包括使用物质实验在内的冒险行为。关于导致物质使用行为个体差异（区分持久、适应不良的物质使用模式）的神经生物学特征，此研究知之甚少。灰质的夸大比例差异可能反映了开始使用物质的脆弱性，放大了药物的奖赏效应并促进了持续使用，和/或在初次尝试后更强的坚持动机。相对较少的研究关注高风险青少年（特别是那些表现出早期反社会行为的青少年）中物质使用严重程度的结构性脑关联。在此研究中，此研究着手检查被关押在少年管教所和治疗项目的男孩中伴随物质使用史的灰质形态测量差异。从设计角度来看，这些个体的数据可能有助于将效应归因于物质使用本身，因为该样本在与他们监禁状态相关的若干附带风险因素上相对更同质。这些因素在将物质使用青少年与典型健康对照进行比较时通常是难以消除或控制的。此研究呈现了两种互补的数据分析方法，既采用传统的单变量基于体素的形态学测量分析法（VBM），又结合基于源的形态学分析（SBM），后者通过结构MRI数据的独立成分分析（ICA）实现。在单变量方法中，此研究测试了先验感兴趣区的差异，这些脑区因其在奖赏动机决策中的作用而被选择，并在先前检查青少年物质使用障碍的研究中被强调。基于源的形态测量分析是一种数据驱动的方法，将全脑数据组织成自然发生的灰质网络，这些网络具有紧密共变的体积。因此，该方法对于验证单变量发现并展示受影响网络的自然组织结构是理想的，而无需将分析限制在人定义的感兴趣区上。此研究假设，青少年中更严重的物质使用将与额叶-纹状体奖赏回路的灰质肥大相关，这在单变量先验感兴趣区和基于源的形态学测量分析相应内在结构网络中均有所体现。

2.方法

2.1.参与者

参与者为175名被关押在威斯康星州麦迪逊门多塔青少年治疗中心的青少年男性。该机构收容和治疗从其他州立少年管教所转来的青少年，主要是因为他们在传统管教项目中的行为难以管理。这个队列代表了一个特别高风险的群体，即使与更典型的少年管教样本相比也是如此。所有参与者均提供了自己的同意，并附有监护人/代表的同意。参与者知晓他们对研究的合作是完全自愿的，不会对他们的刑期或在该机构的身份产生任何影响。研究方案按照《赫尔辛基宣言》确立的原则进行，获得了当地机构审查委员会、伦理与独立审查服务机构的批准，并获得了美国国立卫生研究院人类研究保护办公室关于被监禁受试者脆弱状态的批准。如果参与者至少具有四年级阅读水平并且能够理解知情同意程序，则被纳入研究。如果参与者的智商低于70，或有导致长期意识丧失或磁共振成像后异常放射学报告的头部损伤/创伤性脑损伤史，则被排除在分析之外。共有152名男孩被纳入最终分析。根据美国国立卫生研究院的种族分类，参与者自我认同为美洲印第安人或阿拉斯加原住民、黑人或非裔美国人、白人以及多种族。一名参与者选择不透露其种族。此外，19名参与者认同为西班牙裔/拉丁裔，133名参与者认同为非西班牙裔/拉丁裔。该样本的描述性特征见表1。

表1描述性特征 152名被监禁的男性青少年。

2.2.评估

物质使用严重程度：使用成瘾严重程度指数的修改版测量物质使用史。参与者根据结构化访谈报告了他们一生中常规物质使用的持续时间，涵盖了多个类别，包括酒精、大麻、海洛因、其他阿片类药物、可卡因/快克、甲基苯丙胺、其他安非他明、抗焦虑药、致幻剂、吸入剂和其他物质。常规使用被定义为每周至少三次或更多次使用非处方物质。对每个类别的常规使用累计年数进行求和和汇总。对于神经影像分析，常规使用年数除以参与者的年龄以考虑使用机会，并应用平方根变换以解决非正态性。这种方法捕捉了归因于一生中多个使用期的相对严重程度的方差。

2.3精神病态特质评估

海尔精神病态检查表：青少年版，这是一种专家管理的评定量表，包括半结构化访谈和辅助信息审查，用于评估青少年精神病态特质。该量表由20个不同的项目组成，评估与精神病态伴随的人格特质、情感因素、人际风格、发育特征和行为。总分范围从0到40。四个维度也可作为总分的可分离特征。在当前分析中，总分被用作协变量，以解释该高风险样本中反社会特质与越轨行为的个体差异。

智力：韦氏成人智力量表第三版的词汇和矩阵推理子测试（对于16岁及以上的参与者）以及韦氏儿童智力量表第四版（对于16岁以下的参与者）估计全量表智商。智商<70是此研究的排除标准。智商也作为协变量纳入分析。

头部损伤：使用修改后的头部损伤后症状问卷获取头部损伤史。总计81人自报有一些头部损伤史，范围从轻微的亚脑震荡事件到导致意识丧失和住院的严重事件。长期意识丧失或异常放射学报告是此研究的排除标准。

2.4.磁共振成像采集与处理

结构磁共振成像扫描在管教所现场使用心智研究网络西门子1.5T Avanto移动扫描仪采集。使用麻省总医院放射科提供的多回波MPRAGE脉冲序列采集高分辨率T1加权扫描。这产生了128个矢状切片，平面内分辨率为1.0mm×1.0mm。使用SPM12软件对数据进行预处理和分析。T1图像由对受试者身份不知情的操作员手动检查，并使用前后联合重新对齐以确保正确的空间标准化。然后使用非线性配准将图像空间标准化到T1MNI模板，分割为灰质、白质和脑脊液，并用雅可比行列式调制以保持标准化后的总体积；即体素参数被解释为灰质体积。最后，将图像重采样到1.5×1.5×1.5 mm，并用10 mm半高全宽高斯核进行平滑。灰质值<.15的体素被排除，以消除灰质和白质之间可能的边缘效应。使用MRIQC流程验证了磁共振成像数据的额外质量保证。在质量评估后不需要额外的排除或修改。

表2. 152名在押男性青少年的物质使用情况

在先验感兴趣区内进行体素水平多元回归分析，评估物质使用严重程度对局部灰质的影响，同时协变量包括年龄、种族、智商、PCL:YV总分和全脑体积（灰质+白质）等协变量。应用了稳健回归方法，该方法使用迭代重加权最小二乘法减少离群值和非正态分布带来的偏倚。使用自动解剖标记图谱（AAL3）计算杏仁核、伏隔核、尾状核、壳核、苍白球、前岛叶和眶额皮层的双侧解剖掩膜，并用MATLAB提取。对于每个脑区，通过校正每个掩膜的体积来维持族系错误率 (FWE)在p<.05；此研究报告 FWE校正后的p值。

作为补充性方法，本研究采用脑结构多变量数据驱动分析（SBM）结合独立成分分析（ICA）来定义灰质的内在网络结构。该方法的具体实施细节已在其他文献中详述。这种分析方法的优势在于实现了双重平衡：既避免了将分析范围局限在少数特定感兴趣脑区，又规避了全脑层面基于体素水平（单变量）广义线性模型（GLM）解决方案所引发的多重比较问题。该算法为每位受试者在每个成分维度上生成一组最大独立成分（网络结构），包含协变量体素与参数值（载荷系数）。各网络中参数值的强弱程度与个体灰质值呈比例关系。这些参数值可沿用至后续分析，从而实现对各成分网络的统计估计（而非基于单个体素逐个 VBM）。通过这种方式，统计估计结果反映的是整体网络的个体特征，而非单一体素的属性。预处理完成后，采用Group ICA fMRI Toolbox（GIFT）软件提取30个最大独立成分。随后通过选择标准（与定义联合先验感兴趣脑区的单掩模体素重叠度≥10%），对所得成分（网络结构）与选定感兴趣脑区（ROI）的体素级重叠度进行评估。随后对与先验感兴趣脑区（ROI）高度吻合的天然衍生网络特性进行了分析。接着计算了组分参数（载荷系数）与代表物质使用严重程度的个体因素之间的双变量及偏相关系数，其中偏相关分析控制了与先前单变量ROI回归模型相同的干扰协变量。

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3.结果

最终分析包括152名男孩，排除了18名低智商和5名创伤性脑损伤者。该样本的描述性特征见表1。该样本的物质使用严重程度见表2，其中列出了样本中符合每种物质问题性使用标准的人数，定义为每周三次或更多次，持续至少一个月。

为便于可视化分析，图1以轴向切片形式展示了 GMV 与物质使用严重程度之间的全脑相关性，分析时控制了年龄、种族、智商、PCL: YV 总分及脑容量（灰质+白质）等变量。这些效应的显著性阈值设定为p<0.005，采用基于团块的1387个体素阈值（3DClusSim，最近邻3算法，允许面接触、边接触及角接触）。该图旨在突出先验感兴趣区（ROI）中显著效应的全脑分布特征，相关数据详见表格。

图1与物质使用严重程度相关的灰质增加。

ROI分析结果

在预先设定的兴趣脑区（杏仁核、伏隔核、尾状核、壳核、苍白球、前脑岛及眶额皮层）中进行的分析显示，双侧杏仁核、右侧壳核、右侧苍白球、右侧脑岛及右侧眶额皮层存在显著效应。其他感兴趣脑区（ROIs）的效应在脑区体积 FWE 校正后未保留。显著效应的坐标数据及统计量见表3。

表3感兴趣区域（ROIs）中的 VBM 分析：经体积 FWE 校正后仍具显著效应。

SBM分析结果

通过独立成分分析（ICA）构建的两个结构网络与预先设定的感兴趣脑区（ROI）存在超过10%的重叠度，共同占广义线性模型（GLM）分析中检测体素的80%。包含双侧纹状体的网络与物质使用严重程度呈正相关，另一个包含双侧岛叶的结构网络亦呈现相同正相关趋势。在控制其他协变量后，纹状体成分仍保持显著性，而岛叶成分仅呈现同向趋势。另有三个未包含预先设定ROI的成分也显示出与物质使用严重程度可能存在显著关联，包括由后扣带回与楔前叶构成的结构网络，以及包含小脑后部的网络。这些偶然发现为完整性已在补充材料中呈现，但若采用无假设性全脑分析方法评估，这些效应在多重比较校正后将不再显著。尽管如此，这些发现对于未来研究中构建新假设具有潜在参考价值。

4.讨论

此研究报告了与被监禁青少年物质使用严重程度相关的灰质体积差异。与假设一致，在对应于突显网络、额叶-纹状体奖赏回路和基底节的多个脑区中观察到灰质肥大。这些效应在两种互补的分析策略中都很明显：一种优先考虑限定感兴趣区，另一种使用数据驱动的方法定义全脑的自然结构网络。这些发现证实了对于在高风险、反社会青少年中控制奖赏/强化学习的大脑脑区中早期物质使用相关的非典型发育标志物的预期。解决了先前研究可能的局限性，这些效应不归因于反社会行为/精神病态人格特质的变异，也不归因于年龄、种族、智商或整体脑大小，这些在统计模型中已得到考虑。效应的方向与额叶-纹状体强化网络中的相对肥大和/或神经发育延迟可能是更极端物质使用行为易感性标志物的观点一致。当前发现为越来越多的研究指出早期发作物质使用中神经发育轨迹改变的重要性增添了支持。这些发现也强调了这些因素在高反社会性青少年中的相关性。

此研究中明显的灰质差异模式可能以不止一种方式解释。例如，这些发现可能反映了奖赏导向脑结构的不同发育速率。虽然年龄在此研究的分析中被用作协变量，但不同的发育轨迹并不与实足年龄完全对齐。此研究知道纹状体的灰质体积在青春期稳步下降，即使青少年相对于成人经历了夸大的多巴胺反应和来自奖赏刺激的强化感。这样，如果将高物质使用者中增加的灰质归因于发育过程，那么较不成熟的大脑显然更容易受到高风险青少年问题性物质使用行为的影响。另一种可能性是，增加的物质使用对纹状体奖赏网络产生肥大效应，在这些年轻使用者中表现明显，这将假设性地让位于成人中常报道的慢性使用的既定有害效应。第三种可能性是，灰质增加的模式反映了除典型成熟变异之外的物质使用易感性的其他内在标志物——本质上是一种脆弱性的内表型。这种解释与先前研究在物质使用青少年及其非物质使用的兄弟姐妹中识别出类似的大脑灰质增大模式的工作一致，表明存在独立于物质使用的某种遗传影响。这种解释也与一项前瞻性纵向研究一致，该研究报告了后来发展为问题性物质使用行为的高新奇寻求青少年在纹状体、中脑和前额叶皮层中灰质增加。

如引言中所述，先前有其他证据表明纹状体灰质体积与物质使用之间呈正相关，尤其是在年轻人群中。在成年甲基苯丙胺使用者中也报道了纹状体灰质升高，在年轻成年使用者中效应更夸张。然而，在成人中，这通常被归因于对慢性神经病理损伤的一种代偿性反应以维持功能。先前的报道也表明，冲动的、短视的决策与年轻成年男性和女性纹状体灰质的肥大相关。在一项来自多中心青少年脑认知发展研究的探索性分析中，在超过11,000名9-10岁儿童中，行为激活系统的高分与腹侧纹状体灰质体积呈正相关，并且这种效应在同卵双胞胎中更强，表明强烈的遗传影响。这些发现表明，即使在没有严重物质使用行为的情况下，纹状体脑区灰质增加也与可能促进受影响青少年更多药物使用/使用的个性和行为模式相一致。

几项检查物质使用神经关联的先前研究注意到了其解释中与采样特征相关的某些局限性。当将物质使用个体与健康对照进行比较时，仍然存在许多难以跨队列控制的收敛因素，特别是在将物质使用青少年与健康对照比较时，像行为去抑制和反社会人格特质这样的因素。此外，物质使用的急性或近期残留效应也是对来自普通人群的志愿者的磁共振成像数据的一个担忧。通过在此研究中检查具有不同物质使用史的高反社会青少年中的这些效应，此研究减少了与反社会行为和一般去抑制特质共变的因素的影响。参与此特定地点管教项目的男孩都是高度反社会的，并且确实基于他们在其他全州少年管教所中无法管理的行为而被录取进入该项目。此外，由于参与者被关押在最高安全/受控环境中，他们受到严格控制的禁酒/禁药管理，减少了对急性物质使用的担忧。此研究专门旨在缩小先前的一些不一致和局限性。

5. 局限性

在此高风险犯罪者群体中研究这些效应的后果是，尚不清楚这些效应是否可靠地推广到其他青少年样本，或者它们是否表现出特定于具有突出反社会行为风险因素的个体的病理学趋势。此外，很少有研究检查女孩中的这些效应，但有一些支持性研究描述了重叠和性别特异性效应。需要额外的研究来更具体地解决这个问题。如上所述，目前的发现与其他最近的研究很好地一致，表明关键脑区中灰质增大可能代表了问题性物质使用脆弱性的内表型特征。然而，这种解释仍然不确定。需要在高风险和低风险样本中进行多时间点受试者内神经影像的纵向研究来确认这些解释。

6. 结论

在美国大约700万接受矫正监督的个体中，超过一半符合酒精或其他物质使用障碍的标准，而普通人群中约为12%。物质使用障碍也预测矫正系统内的适应不良行为，并且在释放回社区后仍然是再犯的风险因素。在那些有物质使用障碍的人中，大约60%在监禁期间未接受治疗的人将在释放后3年内复发，常常导致假释违规和再犯。对于早期接触刑事司法系统的青少年，更精确地解决已知风险因素和神经发育易感性仍然是一个优先事项。监禁期为研究和干预提供了宝贵的机会，因为矫正系统中的青少年正在经历强制禁欲，许多人可能是第一次。这些人群特征有助于减少一般社区样本中原本无法控制的无关因素的影响。目前的发现可能代表了一个立足点，用于开发更有针对性的干预策略，识别影响早期物质使用开始和维持的特定神经病理学易感性。在这一领域的持续研究既服务于公共心理健康优先事项，也解决了作为社会最佳利益的人道主义和实际问题。