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1.引言

额颞叶痴呆指的是一组通常在中年时期发病的早发性痴呆综合征。结构和功能神经影像方法的进步使人们认识到，额颞叶痴呆综合征很少孤立地影响离散的脑区，而是通过明确划定的大规模功能脑网络逐渐传播。这一点在行为变异型额颞叶痴呆临床表型中得到了最好的例证，在该表型中，脑萎缩最初靶向假定的突显网络的前部岛叶和前扣带皮层区域，随后进展到构成额顶网络、默认模式网络和边缘网络的邻近前额叶和外侧颞叶区域。神经退行性变通过分布式神经网络的逐渐传播带来了认知、社会情感和行为的级联变化，对个体的日常功能和生活质量产生严重影响。

理解疾病进展如何影响萎缩通过脑网络的传播是行为变异型额颞叶痴呆研究文献中的一个新兴课题。例如，结构磁共振成像已被用于测量行为变异型额颞叶痴呆不同疾病阶段灰质萎缩的变化。一项早期研究对基于临床痴呆评定量表（CDR）跨越三个疾病严重程度阶段的45名行为变异型额颞叶痴呆患者应用了基于体素的形态测量分析。值得注意的是，最轻微的行为变异型额颞叶痴呆组与突显网络关键区域（前部岛叶和背侧前扣带皮层）的局灶性萎缩相关，而在疾病晚期阶段，包括右侧小脑在内的后部灰质结构也受累。重要的是，这些萎缩模式在最近的一项研究中得到了重复，该研究揭示了在行为变异型额颞叶痴呆更晚期疾病阶段存在更强且更广泛的灰质体积损失。评估皮层厚度变化的纵向研究进一步表明，行为变异型额颞叶痴呆中萎缩从皮层向皮层下区域逐渐蔓延，而岛叶内静息态低频波动的变化与该综合征中疾病严重程度的进展存在预测关系。

阐明萎缩在行为变异型额颞叶痴呆不同阶段的传播对于理解潜在的疾病病理生理学和模拟新治疗方法的疗效至关重要。尽管该领域取得了进展，但仍有一些问题值得考虑。首先，用于确定行为变异型额颞叶痴呆疾病分期的方法学是发现的关键决定因素。在许多研究中，行为变异型额颞叶痴呆疾病分期是使用临床痴呆评定量表确定的；该量表最初是为阿尔茨海默病开发的，忽略了行为变异型额颞叶痴呆的核心行为和语言症状。其他经过验证可用于行为变异型额颞叶痴呆的疾病分期工具是否会产生不同的发现，目前仍不清楚。其次，基于体素或基于顶点的方法关注局部灰质或表面萎缩，而非网络变性。虽然信息丰富，但这种方法忽略了脑疾病（例如神经系统疾病）本质上是网络疾病这一原则。目前仍缺乏绘制多个脑区与初始区域萎缩的脑区间依赖性及其与行为变异型额颞叶痴呆疾病进展关系的研究。

结构协变网络分析已被提出作为一种有效方法，用于绘制行为变异型额颞叶痴呆中同步脑区间灰质萎缩的图像。研究者证明，前部岛叶相关的结构协变网络很好地映射到行为变异型额颞叶痴呆中受靶向的典型脑区，突显了基于网络的方法在神经退行性疾病中的价值。计算模型已被进一步用于更严格地测试行为变异型额颞叶痴呆中基于网络的萎缩进展。例如，一个模拟类朊病毒传播的网络扩散模型被发现可以预测行为变异型额颞叶痴呆的萎缩模式。最近，一个易感-感染-移除的基于智能体模型证明了解剖连接在塑造典型行为变异型额颞叶痴呆萎缩模式中的关键作用。尽管结构协变网络分析可为基于网络的退行性病变提供研究依据，但该方法存在零时间滞后性，即无法量化疾病病灶与多个受累脑区之间的时间关联性。

应对这些挑战的一个可行方案在于应用基于格兰杰因果的结构协变网络（CaSCN）分析方法，该方法能够捕捉分布式脑网络中信息流动的方向性特征。将格兰杰因果分析法（GCA）应用于伪时间序列形态测量数据，为揭示已知疾病中心区域下多个萎缩脑区间的时序优先关系提供了有效工具。具体而言，若时间序列Y的当前值仅通过其历史值无法准确预测，而结合时间序列X与Y的历史值后能更准确地预测Y的当前值，则可判定X对Y存在格兰杰因果影响。GCA技术此前已应用于精神分裂症等神经精神疾病研究，通过时间序列功能成像数据验证不同脑区神经活动的时序关联性。最新研究表明，若横断面形态测量数据能提供疾病进展的时间信息，可利用GCA构建CaSCN网络，从而为结构网络内萎缩进程建模提供有效方法。事实上，CaSCN技术已成功应用于多种临床人群研究，包括精神疾病患者及神经发育障碍患者。此外，CaSCN技术已被用于研究阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中的进行性结构网络萎缩现象。目前尚无研究采用该技术来揭示脑血管性前额叶痴呆（bvFTD）患者进行性脑结构萎缩的特征谱。

此研究旨在利用形态计量学数据探索bvFTD的渐进性结构网络模式。为修正既往疾病分期存在的问题，此研究采用CDR痴呆分期工具PLUS国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）行为与语言领域评估量表（CDR plus NACC FTLD）确定bvFTD患者各分期特异性灰质体积损失。与既往研究一致，此研究将左侧前脑岛定为bvFTD的疾病中心，随后基于全脑体素水平CaSCN分析结合伪时间序列形态计量学数据（按疾病严重程度排序），构建前脑岛驱动的结构网络萎缩图谱。值得注意的是，CaSCN分析虽能识别左侧前脑岛初始萎缩的因果影响区域，但无法确定这些区域后续萎缩的时序顺序。为解决此问题，此研究采用基于事件的模型来阐明CaSCN分析所识别脑区的萎缩进展模式，从而提升bvFTD疾病进程监测能力。

2.材料与方法

2.1.参与者

通过澳大利亚悉尼大学大脑与心智中心的FRONTIER研究诊所，共招募了82名诊断为行为变异型额颞叶痴呆的个体和80名健康对照者。此样本是根据2008年至2023年期间接诊的满足研究纳入标准的病例的回顾性审查确定的。如果患者符合当前可能或确诊行为变异型额颞叶痴呆的诊断标准，则被纳入。诊断由多学科团队（包括神经心理学家、高级神经学家和职业治疗师）根据神经系统检查、知情者报告、综合认知评估和结构脑成像共同确定。如果患者在Addenbrooke认知检查III（ACE-III）上的得分<40，则被排除，因为这表明存在严重认知障碍。非进行性的行为变异型额颞叶痴呆病例（即表型模拟病例）和疑似运动受累的病例（即额颞叶痴呆-运动神经元病）被排除。

健康对照者从FRONTIER志愿者数据库和当地社区团体招募，要求在ACE-III上得分88或以上（满分100）。所有参与者的排除标准包括严重精神疾病史、严重头部损伤、酒精/物质滥用或英语水平有限。

2.2.临床与认知评估

使用ACE-R和ACE-III测量跨注意与定向、记忆、流畅性、语言和视觉空间能力领域的整体认知功能。来自ACE-R的分数使用既定算法转换为ACE-III等效分数。剑桥行为量表修订版提供了知情者评分的行为变化指标，而CDR plus NACC FTLD（总分）被用于评估行为变异型额颞叶痴呆的疾病严重程度。采用最近验证的用于确定额颞叶痴呆疾病分期的方法，使用CDR plus NACC FTLD将行为变异型额颞叶痴呆患者分为以下疾病阶段：极轻度/轻度（第1阶段）、中度（第2阶段）或重度（第3阶段），分数越高表示疾病分期越晚。疾病持续时间记录为从报告的首发症状出现到当前测试日期经过的年数。

2.3.行为数据的统计分析

使用JASP分析认知和临床数据。行为变异型额颞叶痴呆与对照参与者之间连续变量的组间差异使用一系列双样本t检验进行。卡方检验用于研究分类变量（如性别）的组间差异。在数据缺失的情况下，使用R软件中的MICE包进行多重插补，以获得研究中关键认知和临床变量的完整数据集。

2.4.图像采集

参与者在配备标准8通道头部线圈的3 T磁共振扫描仪上接受全脑T1加权结构成像。T1加权图像使用以下序列采集：冠状位方向，矩阵256×256，200层，平面内分辨率1×1 mm，层厚=1 mm，回波时间/重复时间=2.6/5.8 ms，翻转角8°。所有图像由经验丰富的评分员进行质量控制。2016年12月之前评估的参与者在3 T飞利浦磁共振扫描仪上扫描，自2017年1月起在3 T GE Discovery MR750扫描仪上扫描。因此，所有影像分析中均纳入一个用于控制扫描部位的虚拟变量。

2.5.数据预处理 

结构磁共振成像数据预处理使用嵌入SPM12中的CAT12形态测量处理工具箱进行。T1加权结构图像首先通过手动设置重新定向到相同的空间方向和前连合的图像原点。然后，应用CAT12工具箱的标准设置：对磁场不均匀性进行偏置校正，精确分割为灰质、白质和脑脊液，根据来自研究特异性DARTEL模板的变换参数进行空间归一化到蒙特利尔国家研究所空间（体素大小：1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm）。最后，调制的分割图像用3 mm高斯核进行平滑。

2.6.基于体素的形态测量分析 

首先，此研究试图识别行为变异型额颞叶痴呆组相对于对照组的整体灰质体积萎缩。在SPM12中进行双样本t检验，比较整个行为变异型额颞叶痴呆组与健康对照组之间的平滑、调制灰质图（p<0.005，FDR校正），团块范围阈值为300个连续体素。接下来，此研究试图探索使用CDR plus NACC FTLD衍生的三个疾病阶段的萎缩进展。这产生了轻度（n=35）、中度（n=30）和重度（n=17）行为变异型额颞叶痴呆患者的阶段特异性比较。然后将每个行为变异型额颞叶痴呆疾病阶段亚组的平滑调制灰质数据与其相应的对照组通过一系列双样本t检验进行比较（p<0.005，FDR校正），团块大小为300个连续体素。对于所有比较，性别、年龄、受教育年限、总颅内体积和扫描场地均作为协变量纳入。

2.7.初始萎缩的种子点

为了确定行为变异型额颞叶痴呆中最大萎缩部位，此研究实施了严格的校正（PFWE<0.00001）和团块水平（500个连续体素）阈值，与先前的研究一致。此极其保守的阈值仅用于保留最稳健和空间上一致的效应，作为行为变异型额颞叶痴呆中表现出最早结构改变的区域的指标。该分析显示，峰值萎缩体素位于左侧岛叶（p<0.00001，FWE校正），萎缩主要局限于前部。最后，使用Deen等人的岛叶图谱，此研究提取了左侧前部岛叶种子点作为存活团块与左侧前部岛叶掩膜之间的重叠区域。

2.8.体素水平因果结构协变网络分析

为验证初始靶向区域（即左侧前脑岛）是否驱动bvFTD患者其他脑网络的萎缩，首先根据排序后的CDR加 NACC FTLD 总分，对所有bvFTD患者的平滑调制灰质图谱按分值由低到高进行排序。这使此研究能够基于疾病阶段将“伪时间序列”信息归因于横断面结构影像数据。然后，通过对“伪时间序列”形态测量数据应用格兰杰因果方法，构建了体素水平基于种子点的因果结构协变网络。左侧前部岛叶被用作初始种子点，因为该区域在整个样本比较中成为行为变异型额颞叶痴呆与对照者之间萎缩最大的部位。作为比较，此研究以右侧前部岛叶为种子点进行了单独分析，随后进行了基于事件的建模。格兰杰因果方法的符号路径系数用于描述由左侧前部岛叶萎缩引起的、具有伪时间序列数据的潜在进行性网络萎缩。符号路径系数格兰杰因果分析在REST软件中嵌入的REST-GCA上，在全脑掩膜内以体素水平进行实施。从区域X（例如，左侧前部岛叶）到区域Y（例如，壳核）的正符号路径系数反映了在种子点X萎缩之后Y的时间滞后灰质体积损失。因此，鉴于对行为变异型额颞叶痴呆中左侧前部岛叶病灶中心因果作用的先验预测，仅采用从X到Y（从左侧前部岛叶到全脑）的正符号路径系数。性别、年龄、受教育年限、总颅内体积、扫描场地和两个伪时间点之间的时间间隔作为协变量纳入体素水平因果结构协变网络分析中。最后，将正格兰杰因果图转换为z分数，并使用体素水平FDR校正，p<0.001，团块大小为100个连续体素。

2.9.基于事件的模型

基于事件的模型是一个生成性统计框架，用于通过估计横断面数据中病理事件的概率顺序来模拟疾病进展，同时量化该顺序中的不确定性。它直接根据个体间异常的分布推断疾病进展，不需要预定义阶段，并已用于多种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症和额颞叶痴呆。首先，此研究应用基于核密度估计的混合模型来估计感兴趣变量（例如，左侧前部岛叶的灰质体积）的正常和疾病分布。然后，应用基于事件的模型来确定最可能的灰质变化序列。具体来说，使用10次链的贪婪上升法（每次迭代10,000次）来初始化序列估计，随后使用500,000次迭代的马尔可夫链蒙特卡洛采样对最佳序列进行最大似然估计。为了增强结果的可靠性，此研究采用了10次重复的分层5折交叉验证来确保基于事件的模型的稳健性。此过程涉及使用80%的队列数据进行训练，并在每折中对留出的20%评估准确性，重新拟合混合模型和事件序列。通过10次重复的5折划分，共生成50个交叉验证模型以确定最终序列。此外，使用位置方差图来显示在50个交叉验证模型中估计序列内关键变量排名的概率表示。在单列中具有高概率密度的变量表示其排名具有强位置稳定性和低不确定性。相比之下，在多个位置具有分散概率密度的变量表现出高变异性，反映了其相对顺序的更大不确定性。

表1不同疾病阶段bvFTD患者与匹配对照组的临床及人口统计学特征比较。

2.10.伦理

该研究获得了悉尼东南地方卫生区和新南威尔士大学伦理委员会的伦理批准。按照《赫尔辛基宣言》获得了所有参与者或其责任人的知情同意。此研究的伦理批准条件不允许公开存档支持此研究结论的数据。寻求访问数据的读者应联系通讯作者。根据管理敏感数据重用和正式数据共享协议条款的伦理程序，将向指定个人授予访问权限。

在脑海科技云平台中，内置了基于格兰杰因果的结构协变网络(CaSCN)分析模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。读者可对照思考如何在平台中实现类似的分析流程。感兴趣可联系预约产品演示。

3.结果

3.1.行为变异型额颞叶痴呆疾病亚组的临床特征

研究参与者的人口学和临床特征见表1。各组在年龄或受教育年限方面无差异（Ps > 0.05）；然而，在性别分布方面发现了显著的组间差异（p = 0.008），反映了整个行为变异型额颞叶痴呆组中男性相对于对照者的比例更高。观察行为变异型额颞叶痴呆亚组发现，每个亚组中的性别分布、年龄和受教育年限与其相应的对照组相当（Ps > 0.05）。最后，与对照者相比，每个行为变异型额颞叶痴呆亚组均表现出认知障碍（Ps < 0.001）。行为变异型额颞叶痴呆中CDR plus NACC FTLD的得分见表2。

表2bvFTD患者中CDR与 NACC FTLD 的箱体总和分布及域评分分析。

3.2.行为变异型额颞叶痴呆中的整体灰质萎缩模式

首先，此研究比较了汇总的行为变异型额颞叶痴呆组与健康对照组。总体而言，行为变异型额颞叶痴呆中表现出弥漫性灰质萎缩，涉及额叶、岛叶、外侧颞叶和内侧颞叶皮层，以及枕叶区域和小脑（例如，双侧小脑半球的小脑 Crus I/II）。皮层下结构，包括壳核和伏隔核，在行为变异型额颞叶痴呆中也显著萎缩。

3.3.行为变异型额颞叶痴呆中进行性阶段特异性灰质萎缩模式

接下来，此研究考虑了每个行为变异型额颞叶痴呆亚组相对于其各自对照组的灰质萎缩模式。极轻度/轻度阶段的患者显示出额颞叶（例如，岛叶、颞极、额中回、中央前回）、边缘（例如，海马、杏仁核）和皮层下（例如，壳核、伏隔核）脑区的主要萎缩。除了极轻度/轻度组中受累的区域外，中度疾病阶段的萎缩还包括中扣带皮层、旁扣带回和丘脑。最后，重度亚组显示出后部脑区的额外萎缩，包括枕叶梭状回和小脑Crus I（图1）。

图1bvFTD亚组中灰质萎缩的阶段特异性特征

图2 以左侧前脑岛为种子点，对整个bvFTD样本（n=82）中灰质体积变化的因果效应分析。色条表示由Granger因果性值转换得到的z值。 

3.4.行为变异型额颞叶痴呆中的因果结构协变网络分析

因果结构协变网络分析表明，灰质萎缩从种子点（即左侧前部岛叶）逐渐传播到额顶网络、默认模式网络和突显网络内的不同区域，以及一些后部脑区，包括缘上回和舌回（图2，表3）。

表3 以左侧前脑岛为种子点，对整个bvFTD样本中 GMV 改变的因果效应进行综述。

3.5.行为变异型额颞叶痴呆中脑萎缩的顺序

在基于事件的模型（EBM）中，选取受左侧前岛叶萎缩影响的脑区作为变量。如图3所示，交叉验证 EBM 结果表明萎缩呈序贯性进展轨迹：始于左侧前岛叶，随后扩展至眶额皮层、壳核/伏隔核、前扣带回皮层、背外侧前额叶皮层、颞下回及缘上回，最终向后延伸至舌回。

图3源自左侧前脑岛的进行性结构萎缩轨迹在bvFTD中的表现。

4.讨论

神经退行性疾病以广泛性脑萎缩为特征，通常起源于局灶性疾病病灶中心，并通过分布式脑网络传播。理解病理学通过协调脑网络传播的空间模式是该领域的一个基本挑战，但对于准确的疾病监测和追踪疾病修饰疗法的疗效至关重要。在此，此研究使用横断面疾病阶段特异性比较、因果结构协变网络分析和基于事件的模型来描绘行为变异型额颞叶痴呆中进行性结构萎缩的轨迹。此研究的横断面分析将左侧前部岛叶确定为行为变异型额颞叶痴呆中最大早期变化的部位（即疾病病灶中心），从那里可以预测萎缩进展。至关重要的是，因果结构协变网络和基于事件的模型共同揭示了起源于行为变异型额颞叶痴呆左侧前部岛叶的萎缩传播遵循通过大规模功能脑网络的明确划定通路，为该综合征中病理学传播提供了新的见解。

传统的阶段特异性比较提供了关于行为变异型额颞叶痴呆跨疾病阶段横断面萎缩概况的有价值信息，但无法从网络角度告知对进行性结构萎缩的理解。利用因果结构协变网络使此研究能够克服这一方法学限制，通过使用按疾病严重程度排序的伪时间序列形态测量数据来确定左侧前部岛叶萎缩对进行性脑网络萎缩的潜在因果影响。首先，此研究发现萎缩从左侧前部岛叶进展到突显网络的其他节点，如伏隔核。突显网络在检测外部环境中行为相关刺激以及启动默认模式网络和执行控制网络之间的切换中起着至关重要的作用，前者专注于内部驱动的认知，后者支持外部导向的注意和监测。突显网络的退化长期以来被认为与行为变异型额颞叶痴呆中社会情感和行为障碍的起源有关，而岛叶被认为是介导这些变化的关键枢纽。

此研究的因果结构协变网络发现与岛叶作为整合枢纽的观点高度一致，因为发现萎缩从左侧前部岛叶疾病病灶中心进展到注意网络内的关键区域，包括额顶控制网络（例如，背外侧前额叶皮层），然后进展到默认模式网络的关键区域（例如，内侧前额叶皮层）、眶额皮层、纹状体（例如，壳核、尾状核、伏隔核），以及缘上回和舌回。当前的理论框架将岛叶视为连接大规模脑系统的整合枢纽，鉴于其独特的解剖位置和与广泛皮层及皮层下脑区网络的密集连接。例如，经验证据揭示了前部岛叶与前额叶区域（包括背外侧前额叶皮层、内侧前额叶皮层、眶额皮层、前扣带皮层）以及纹状体区域（包括腹侧壳核、尾状核和伏隔核）的结构连接。背侧前部岛叶在功能上与额顶联合皮层以及背侧纹状体相关，而腹侧前部岛叶在功能上连接到眶额皮层、腹侧纹状体和膝下前扣带皮层区域。此研究的进行性萎缩模型表明，行为变异型额颞叶痴呆中的萎缩很可能向前以及向后移动，特别是在更晚期的疾病阶段，对不同疾病时间点临床特征的出现具有重要意义。

如前所述，虽然因果结构协变网络分析识别了受到左侧前部岛叶初始萎缩因果影响的脑区，但它并未确定这些区域萎缩的顺序进展。利用基于事件的模型使此研究能够通过描绘行为变异型额颞叶痴呆中因果结构协变网络识别的关键脑区之间的萎缩时间轨迹来解决这个问题。值得注意的是，从基于事件的模型中得出的顺序萎缩模式与此研究基于CDR plus NACC FTLD的阶段特异性灰质萎缩分析高度一致，后者展示了一个从前部到中部并最终到后部脑区的大致进展。跨不同分析框架的发现一致性增强了此研究结果的稳健性，并可能解释文献中的一些差异。例如，有研究将岛叶识别为行为变异型额颞叶痴呆疾病第一阶段萎缩的区域，而其他研究报告眶额皮层为初始受影响区域，随后是岛叶。此研究的发现表明，前部岛叶的不同亚区可能在不同的时间点发生萎缩，要么在眶额皮层之前，要么在其之后；然而，未来的纵向研究将需要验证这一提议。

虽然此研究为行为变异型额颞叶痴呆中萎缩的进展提供了新的见解，但有几个方法学考虑值得讨论。首先，如何精确识别行为变异型额颞叶痴呆中变性的初始位置仍不清楚，因为不同的方法产生不同的结果。典型的方法将初始脑萎缩定义为患者群体平均最大萎缩，而不考虑疾病分期，而其他人将其操作化为最早疾病阶段患者的最大萎缩。使用患者群体平均最大萎缩，此研究发现左侧前部岛叶是行为变异型额颞叶痴呆患者在初始疾病阶段的最大萎缩部位，与先前的报告很好地吻合。然而，需要注意的一个重要点是，行为变异型额颞叶痴呆在临床和病理上是异质的，越来越多的证据指向存在多种亚型。此外，此研究观察到中度组比重度组有更大的萎缩。这种效应可能反映了样本量的差异，因为中度组包含了更多的参与者，可能导致更大的功效来检测组间差异。未来需要按疾病亚型、遗传状态和潜在病理分层的大型研究来阐明这些问题，以及考虑当按性别分层时这些模式是否会有所不同。

最后，应考虑此研究因果结构协变网络的敏感性，因为并非所有已知与前部岛叶存在功能和结构连接的区域都显示出进行性结构萎缩。这种选择性破坏可能反映了局部转录组对行为变异型额颞叶痴呆病理学的易感性，调节了沿着连接组的疾病传播，然而，需要进一步的研究来验证这一提议。未来需要使用独立数据集的研究来重复此研究的发现。鉴于伪时间序列数据不能直接指示疾病进展的真实时间顺序，纵向研究，最好结合死后病理学确认，对于阐明行为变异型额颞叶痴呆中的因果形态学变化将是必要的。最后，由于因果结构协变网络和基于事件的模型是在群体水平上进行的，此研究无法探索个体病例的脑萎缩模式。因此，需要在多个时间点纳入磁共振成像的纵向研究来弥合这一差距。

5.结论

总之，此研究的疾病阶段特异性比较表明灰质萎缩从主要的前部岛叶脑区向皮层下和后部皮层以及小脑逐渐蔓延。此研究的发现证明了前部岛叶萎缩对大规模脑网络变性（包括突显网络、默认模式网络和额顶控制网络的关键节点，以及更后部的脑区）的潜在因果影响。总体而言，此研究的发现支持了CDR plus NACC FTLD在行为变异型额颞叶痴呆中对疾病阶段进行分类的实用性，并突显了使用因果结构协变网络分析和基于事件的模型来预测行为变异型额颞叶痴呆中网络萎缩进展的潜力。此研究强调了这些发现在监测疾病进展和评估行为变异型额颞叶痴呆中新兴治疗干预措施疗效方面的潜力。