本篇文献发表在The Journal of Headache and Pain杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，给个人和社会经济系统带来巨大负担。全球偏头痛患病率估计为14-15%，其中男性患病率为8.6%，女性为17.0%。根据头痛的频率、持续时间和伴随症状，偏头痛可分为发作性偏头痛和慢性偏头痛。发作性偏头痛以每年2.5-3.0%的比率进展为慢性偏头痛，而慢性偏头痛影响全球约1-2%的人口。偏头痛容易影响处于人生黄金期的个体，并与多种共病相关，显著损害患者的生活质量。然而，偏头痛及其亚型的病理生理机制和进展仍不清楚。

随着神经影像技术的发展，偏头痛发病机制理论从外周血管理论转向以中枢神经机制为中心。功能磁共振成像研究已证实偏头痛相关脑区存在显著的神经元活动。现有研究已证明慢性疼痛状态下神经元结构的重塑。使用硝酸甘油和皮层扩散性抑制的偏头痛动物模型的Golgi染色显示，相关脑区的神经元复杂性降低，而CGRP抑制剂可逆转神经突生长。先前的结构和弥散磁共振成像研究已显示偏头痛患者脑宏观结构（如局部灰质体积、皮层厚度、表面积、脑回指数和白质纤维束完整性）的改变。这些发现为神经组织可塑性和适应的转变提供了间接证据。近期研究尝试采用先进的弥散磁共振成像技术NODDI来研究偏头痛患者白质的微观结构改变。一项小样本白质NODDI研究发现药物过度使用性偏头痛组的方向离散度指数降低，其他亚组间无统计学差异。一项孟德尔随机化研究发现右侧丘脑后辐射中ODI降低与偏头痛风险增加相关。上述研究利用NODDI模型对偏头痛大脑的白质进行了初步研究，为偏头痛的微观结构研究建立了方法学基础。然而，它们采用了单一模态的分析方法，并未考虑皮质灰质的微观结构改变。因此，此研究应用传统弥散张量成像模型结合NODDI模型（一个通过方向离散度和密度指标量化神经突形态的生物物理框架），对偏头痛患者白质和灰质的脑微观结构进行多尺度评估。

此外，包括阿片类、谷氨酸、GABA和多巴胺在内的多种神经递质在伤害性处理的皮层调节中发挥积极作用。当前研究表明，偏头痛与神经递质系统密切相关，包括5-羟色胺能、多巴胺能、GABA能和谷氨酸能系统，这些系统均关键地参与偏头痛的病理生理机制。神经递质作为神经元之间以及神经元与效应细胞之间传递信号的化学信使，可能在偏头痛的发生和慢性化中起关键作用。然而，神经递质与偏头痛皮层神经元微观结构重塑之间的关系仍有待阐明。JuSpace是一个用于整合各种成像模态和源自正电子发射断层扫描的神经生理学指标的软件包。此研究利用该工具箱探讨偏头痛中神经递质与神经元可塑性之间的关系。

此研究假设偏头痛与以下方面相关：（1）白质和皮质灰质的神经突密度降低，反映微观结构退化。（2）这些微观结构变化预期表现为神经突密度降低，与发作性偏头痛相比，慢性偏头痛的白质和皮质灰质损伤可能更显著。（3）白质束和皮层区域的这些微观结构改变可能有助于理解偏头痛发生和慢性化的潜在机制。（4）皮质灰质微观结构的改变可能与神经递质相关。

2.方法  

研究设计与伦理 

此研究的设计为横断面研究，并作为病例对照研究进行。该研究基于中国头痛疾病注册研究。此研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会的伦理批准（编号：KY2022-044）。整个研究严格遵守赫尔辛基宣言和《国家涉及人类受试者研究的伦理行为声明》的原则。此研究作者声明无利益冲突。

研究对象  

符合标准的参与者被分为三组：健康对照组 (n = 45)、发作性偏头痛组 (n = 35)和慢性偏头痛组(n = 40)。所有参与者于2020年10月至2023年10月期间在首都医科大学附属北京天坛医院神经内科头痛中心入组。记录所有参与者的人口学数据、身体质量指数、头痛病程、视觉模拟量表、患者健康问卷-9、头痛影响测试-6、广泛性焦虑障碍-7、偏头痛残疾评估量表和匹兹堡睡眠质量指数。所有偏头痛患者均无先兆和药物过度使用史。所有患者在发作间期进行扫描。发作间期定义为距离前后发作均≥72小时。在扫描期间，1名发作性偏头痛和2名慢性偏头痛参与者报告有轻度头痛。

偏头痛患者的纳入标准：（1）所有偏头痛患者均根据ICHD-3诊断；（2）年龄范围16至65岁；（3）无磁共振成像检查禁忌症；（4）所有患者均为右利手；（5）所有患者均有完整的影像数据和临床信息。偏头痛患者的排除标准：（1）其他类型的原发性头痛；（2）继发性头痛；（3）诊断不准确；（4）其他可导致镇痛药过度使用的疾病，如肌肉骨骼疾病和风湿性疾病；（5）影像数据质量差（显著磁敏感性伪影或不完整的原始磁共振成像数据）；（6）临床信息不完整；（7）明显脑部病变或白质高信号（Fazekas评分高于1，特别是侧脑室体周围）。

健康对照者的纳入标准：（1）满足磁共振成像扫描要求；（2）无神经系统或其他主要全身性疾病；（3）与偏头痛患者的年龄、性别匹配。排除标准：（1）怀孕或哺乳期；（2）磁共振成像禁忌症；（3）磁共振成像数据质量差；（4）明显脑部病变或白质高信号，Fazekas评分超过1，特别是在侧脑室体水平。

磁共振成像数据采集 

磁共振图像使用48通道Signa Premier 3.0T超导磁共振成像扫描仪获取。使用MPRAGE序列采集T1加权像。具体参数如下：矢状位采集，视野 = 250 × 250 mm²，层数 = 192，翻转角 = 8°，准备时间= 880 ms，恢复时间 = 400 ms，加速因子 = 2，采集时间 = 4分钟，空间分辨率 = 1 × 1 × 1 mm³。采用多壳层自旋回波平面回波成像序列根据指定参数采集弥散加权像：重复时间 = 5285 ms，回波时间 = 85 ms，数据矩阵 = 104 × 104，视野 = 208 × 208 mm²，层厚 = 2 mm，层数 = 78，梯度方向= 108，弥散敏感系数(b) = 0、1000和2000 s/mm²，每个b值50个弥散加权方向和9个b0扫描。在磁共振成像过程中，参与者被要求保持清醒和放松，并闭上眼睛。为减少扫描过程中的噪音和头部运动，提供了耳塞和缓冲泡沫垫。

磁共振成像数据预处理 

在预处理之前，两位经验丰富的神经放射科医师目视检查每位参与者的弥散和T1加权像是否存在明显伪影。简言之，预处理流程包括涡流伪影校正、噪声降低、体素间头动伪影校正和脑组织提取。使用FMRIB软件库处理图像。使用dcm2niigui工具将所有弥散数据的DICOM格式转换为NIFTI格式。使用topup工具通过前后编码方向和后前相位编码方向估计和校正磁敏感性引起的畸变。使用eddy_openmp命令校正头动和涡流失真。使用FSL的脑提取工具从每位参与者的b0图像创建脑掩膜。

DTI模型与指标计算  

DTI是一个简单的数据驱动模型。它被广泛用于研究大脑白质。DTI模型的关键指标包括各向异性分数(FA)、平均弥散率(MD)、轴向弥散率(AD)和径向弥散率(RD)。通过对弥散张量衍生的纤维向量进行计算求和，可以实现对全局白质改变的定量评估。这使得DTI对白质更加敏感。使用FMRIB弥散工具箱进行运动校正、涡流校正和梯度方向校正。使用FSL工具箱DTIFIT基于弥散张量模型分析预处理后的图像数据，计算FA、MD、AD和RD值。

NODDI模型与指标计算 

NODDI是目前最先进的弥散模型之一。其特点是将磁共振成像信号与神经组织的生物学信息相结合，增加了结果的生物学可解释性。NODDI模型的原理是基于将每个体素划分为三个隔室：神经突内、脑脊液和神经突外组织。它使组织指向更加明确。由于NODDI模型能够评估白质和灰质中的神经突密度和方向并最小化容积效应，因此优于传统的DTI模型。这使得它成为一种有前景的临床应用技术。NODDI模型的主要指标包括神经突密度指数(NDI)、方向离散度指数(ODI)和各向同性体积分数(ISOVF)。NODDI模型的可靠性已在各种神经和精神疾病中得到证实，包括通过死后研究和动物模型。使用NODDI MATLAB工具箱（版本1.0.5）以默认参数生成NDI、ODI和ISOVF图。NODDI指标的通常生物学解释是：NDI降低表示神经突减少，ODI降低表示神经突复杂性降低，ISOVF增加表示炎症。

基于Freesurfer的皮层重建 

使用Freesurfer版本6.0对T1结构图像进行重建。图像处理任务包括头动校正、非脑组织去除、脑组织分割、皮层重建和皮层表面膨胀。

基于白质骨架的统计分析 (TBSS)

与传统基于体素的方法相比，TBSS融合了体素和纤维束分析的优点，解决了对齐和平滑核的问题，并提高了结果的敏感性、客观性和可解释性。使用FSL中的DTIFIT工具箱基于DTI模型生成FA、MD、AD和RD图。FA图阈值设为0.2，计算所有受试者的平均FA。对FA图像进行细化以生成平均FA骨架。通过"tbss_non_FA"脚本生成MD、AD、RD、NDI、ODI和ISOVF骨架。白质骨架由位于白质核心的体素组成，避免相邻组织信号的污染。为验证结果的稳健性，系统进行了颅内总体积的组间比较。结果显示组间颅内总体积无统计学显著差异（均p > 0.05；表S1-2）。在此研究中，使用FSL randomization命令进行基于白质骨架的非参统计，并以性别和年龄作为协变量进行校正。通过执行无阈值团块增强(TFCE)和5000次置换获得校正后的P值。白质体素的统计显著性确定为使用族系误差率控制 (FWE)进行多重比较校正后的校正后P值<0.05。

基于表面的分析 (SBA)

SBA相较于传统基于体素的方法具有显著优势。它保留了皮层结构的空间连续性，并最大限度地减少了脑脊液和白质对皮质的污染。第一步，利用6自由度的基于边界的配准将NODDI图与T1结构图像对齐。随后，构建中厚度表面。这最小化了来自周围组织信号的干扰。每位受试者的NODDI指标被投射到中厚度表面上。在过程的最后一步，将投射图重采样到表面空间模板中以供后续分析。所有皮层图使用半高全宽为10 mm的高斯核滤波器进行平滑。平滑过程在从皮层顶点投射相关指标后在表面上进行，从而提高了统计的准确性。

皮质灰质神经突损伤与神经递质图的空间相关性 

JuSpace工具箱促进了神经影像与核影像之间的跨模态空间相关性。JuSpace工具箱探索了神经突损伤与受体/转运体之间的空间交互。平均神经递质图来自独立健康志愿者的PET/SPECT，并根据JuSpac中概述的方法进行处理，包括重新缩放和标准化到蒙特利尔神经病学研究所空间。此研究旨在了解与健康对照者相比，偏头痛患者NDI的空间模式是否与工具箱中包含的独立健康志愿者群体的核影像衍生神经递质图的分布相似，例如D1/D2受体、多巴胺转运体、FDOPA、5-HT1b受体、5-HT1a受体、5-HT2a受体、5-羟色胺转运体、去甲肾上腺素转运体、μ-阿片受体、κ-阿片受体、囊泡乙酰胆碱转运体、大麻素1受体、代谢型谷氨酸受体5、NMDA受体和GABAa。利用该工具箱从神经递质和NDI图中提取组均值，特别关注来自神经形态测量学图谱的灰质区域。提取患者NDI图的区域均值，并相对于健康对照者进行z变换。在患者z变换NDI图与神经递质图的空间分布之间计算Spearman相关系数。通过在JuSpace中计算精确的基于置换的p值来检验观察到的Fisher z变换个体相关系数的分布是否显著偏离零，这涉及10000次随机分配组标签的正交置换。通过计算NDI与神经递质之间的偏相关系数来校正空间自相关，同时使用从SPM12提供的TPM.nii估计的局部灰质概率进行调整。采用FDR校正（Benjamini-Hochcroft）进行多重比较校正，P值阈值设为0.05。

统计分析 

Kruskal-Wallis H检验评估非正态分布数据（如年龄和BMI）的差异。使用卡方检验分析性别差异。使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验检验临床量表。采用FSL Randomize工具（版本2.1）——一种称为"randomize"的基于置换的统计推断方法——比较各组间白质FA、MD、AD、RD、NDI、ODI和ISOVF值的体素方向TBSS差异，使用TFCE。为获得可靠的统计结果，进行了5000次迭代。最后，在多重比较校正后显著性阈值设为p < 0.05(双尾，FWE校正)。为分析偏头痛亚组与健康对照者之间皮质NODDI指标的差异，应用mri_glmfit工具拟合广义线性模型。所有蒙特卡洛模拟结果（未校正 p < 0.01）经10,000次迭代多重比较校正（使用mri_glmfit-sim 函数），两个半球均进行，团块阈值为p < 0.05。在统计中，年龄和性别作为协变量纳入，并对多重比较进行校正。阳性结果在大脑皮层膨胀表面上可视化。通过Pearson相关性分析评估DTI和NODDI指标与临床特征（偏头痛病程、VAS 评分、HIT-6 评分、PHQ-9评分、GAD-7 评分、PSQI 评分、MIDAS 评分和 MoCA 评分）之间的相关性。对显著性检验采用Bonferroni校正方法，阈值设为p < 0.05/N（其中 N 表示所进行的相关分析次数）。

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3.结果  

人口学数据与神经心理学评估 

此研究共有128名参与者，包括46名健康对照者、37名发作性偏头痛和45名慢性偏头痛。经过质量控制后，1名健康对照者因磁共振成像数据质量差被排除。5名慢性偏头痛参与者被排除，其中2名因磁共振成像数据质量差，3名因显著白质高信号。同样，2名发作性偏头痛参与者被排除，1名因磁共振成像数据质量差，另1名因白质高信号（图1）。三组间在年龄、性别和BMI方面无统计学显著差异。慢性偏头痛组显示较高的PHQ-9评分、GAD-7评分、PSQI评分和MIDAS评分（表1）。

基于DTI和NODDI模型的TBSS分析  

采用DTI和NODDI模型对偏头痛组与健康对照组以及亚组之间的白质病理变化进行客观评估。为增强结果的稳健性，仅纳入超过30个体素的纤维束进行分析（表2、3、4）。与健康对照组相比，偏头痛组在右侧上纵束、下纵束、下额枕束、扣带回（海马部）和钩束等纤维束中显示NDI值降低（图2）。经过多重比较校正后，偏头痛与健康对照组之间在DTI指标方面无显著差异。接下来，比较偏头痛亚组与健康对照组之间的白质差异。与健康对照组相比，慢性偏头痛组显示FA和NDI值降低（图3）。FA值降低的纤维束包括右侧SLF、ILF、IFOF、CGH、UF、扣带回（扣带回部）和丘脑前辐射。NDI值降低的纤维束包括右侧SLF、ILF和UF。此外，与发作性偏头痛相比，慢性偏头痛组的RD显著升高（图4）。RD值升高的纤维束包括双侧SLF、右侧ILF、右侧IFOF、双侧ATR、右侧胼胝体体部和左侧皮质脊髓束。发作性偏头痛与健康对照组之间未显示白质变化的显著差异。

基于NODDI模型的SBA分析

在此研究中，比较了健康对照组与偏头痛组（包括发作性偏头痛和慢性偏头痛）之间皮层灰质内神经突的差异。与健康对照组相比，偏头痛组在右侧岛叶和颞极皮层显示较少的神经突（图5；表5）。与健康对照组相比，慢性偏头痛患者在多个脑区（包括右侧颞中回和梭状回皮层）显示神经突减少（图6；表6）。发作性偏头痛患者与健康对照组或慢性偏头痛患者相比，在神经突方面未显示统计学差异。

相关性分析结果 

采用Pearson方法对从表2、3、4、5和6中提取的脑区指标值与临床变量进行相关性分析。遗憾的是，在对多重比较进行Bonferroni校正后，区域NDI、FA和RD值与临床特征之间未检测到统计学显著关系（p > 0.05）。与健康对照组相比，偏头痛组与四种神经递质图谱相关，即SERT (r = -0.117, p = 0.019 FDR校正), D2 (r = -0.120, p = 0.011 FDR校正), DAT (r = -0.116, p = 0.029 FDR校正) 和 FDOPA (r = -0.102, p = 0.024 FDR校正)。D2的空间分布 (r = -0.106, p = 0.039 FDR校正) 与慢性偏头痛相关（图7B）。两组的负相关系数表明，与健康对照组相比，患者在高神经递质密度区域的神经突减少。

4.讨论  

在此研究中，使用NODDI和DTI模型结合TBSS和SBA，探讨了偏头痛及其亚型白质和皮质灰质的微观结构改变。与健康对照组相比，偏头痛组和慢性偏头痛组在多个纤维束中显示轴突减少。同时，与发作性偏头痛组相比，慢性偏头痛组的脱髓鞘显著。与健康对照组相比，偏头痛组在右侧岛叶和右侧颞极皮层显示树突减少，而慢性偏头痛组在右侧颞中回和右侧梭状回皮层显示树突减少。此外，多模态空间相关性分析显示，偏头痛组中皮质神经突损伤的空间模式与SERT、D2、DAT和FDOPA的空间分布呈负相关。D2的空间分布与慢性偏头痛组中神经突损伤的空间模式呈负相关（图8）。此研究观察到的发现支持偏头痛及其亚型中神经元重塑和神经递质改变的假设。它为反复伤害性刺激后脑微观结构受损和神经递质失衡的病理机制提供了初步证据。

白质和皮质灰质的微观结构完整性在感觉处理和疼痛调节中至关重要，为参与疼痛感知的脑区之间的通信提供了媒介。先前使用DTI模型检测偏头痛及其亚组白质改变的研究主要强调全局白质变化，但缺乏组织特异性，且各研究报告的结果不一致。宏观神经影像研究已识别出偏头痛相关脑区皮层厚度和表面积的改变。目前尚不清楚神经组织的何种改变导致了皮层的重塑。此研究首次应用DTI和NODDI模型来识别偏头痛及其亚型中白质和灰质病理损伤所涉及的特定组织。与健康对照组相比，偏头痛组在NODDI模型中显示NDI值降低，而DTI模型显示阴性结果。现有使用DTI技术的研究未发现偏头痛与健康对照组之间白质的显著差异。这并不难理解，可能是由于DTI模型的固有限制，其对微观结构改变较不敏感。此外，偏头痛组内不同亚组的参与进一步增加了检测的难度。特别需要注意的是，采集和分析参数的差异也可能是影响结果的因素。然而，一些DTI研究也报告了偏头痛中白质的改变。正如预期，NODDI模型成功检测到偏头痛患者的神经突减少。在慢性偏头痛中，注意到FA和NDI的降低，强调了轴突损伤的明确而稳健的证据。同时，在慢性偏头痛的皮层区域观察到树突减少。皮层-皮层下微观结构改变可能反映了导致偏头痛慢性化的潜在神经解剖学基质。与发作性偏头痛相比，慢性偏头痛的白质纤维束中观察到更高的RD值。这表明慢性偏头痛白质中存在显著的脱髓鞘。整合NODDI和DTI发现表明，随着偏头痛慢性化，进行性轴突脱髓鞘和最终的轴突丢失，而皮层灰质分析未显示类似的退行性变化。发作性偏头痛与健康对照组之间无统计学显著差异，这可能是由于当前神经影像技术在检测细微变化方面的限制。总之，此研究的多模态分析识别了偏头痛中神经突损伤的病理特征，尤其是慢性偏头痛中显著的神经突减少和严重的脱髓鞘变化。

此研究识别出白质束的轴突损伤可能参与偏头痛发生和慢性化的中枢机制。SLF、ILF、UF和IFOF是连接额颞顶枕区的主要纤维束，参与视觉处理、情绪调节和认知控制等多种功能。这些纤维束连接多个脑区进行长距离信息传输和处理，易受损伤。已有报道称抑郁症患者SLF受损，且随病情进展而恶化。在伴有焦虑和抑郁共病的偏头痛患者中观察到SLF不完整性，突显了SLF在偏头痛负性情绪动态中的潜在作用。这一发现与慢性偏头痛相比发作性偏头痛观察到的更高焦虑和抑郁评分一致。与此处描述的结果一致，Rayan等人发现慢性疼痛患者中与疼痛症状相关的ILF的RD增加，提示轴突损伤与疼痛处理相关。UF连接外侧眶额区和边缘区，参与疼痛、情绪和情感。ILF和UF的病理性损伤可能与慢性偏头痛患者MIDAS评分升高相关。IFOF整合视觉信息，其完整性破坏可能导致视觉工作记忆障碍。已知CSD在偏头痛的病理机制中起重要作用。IFOF连接的损伤可能干扰从枕叶皮层到大脑相关区域的信息流。这种损伤可能导致枕叶皮层兴奋性增加。兴奋性增加可能容易触发CSD并导致偏头痛反复发作。胼胝体连接两个大脑半球，提供半球间整合和信息传输。它在抑制疼痛中也发挥作用。与发作性偏头痛相比，慢性偏头痛患者BCC的显著脱髓鞘变化可能有助于头痛慢性化。扣带回的主要功能是参与疼痛和情绪处理。偏头痛患者扣带回的微观结构改变可能影响头痛和情绪处理。ATR主要连接丘脑前部到前额叶皮层，参与疼痛调节。Chong等人也报道了偏头痛中ATR的广泛脱髓鞘改变，提示其在偏头痛病理生理过程中的重要作用。CST起源于初级和次级运动皮层及躯体感觉皮层，延伸至脊髓。它是下行纤维束，对伤害性感知至关重要。功能磁共振成像研究显示偏头痛患者导水管周围灰质与中央前回之间的功能连接改变。此研究先前在新发每日持续头痛的白质研究中发现CST内部分轴突减少。与发作性偏头痛相比，在慢性偏头痛中观察到CST脱髓鞘损伤。下行疼痛调节纤维的脱髓鞘可能有助于偏头痛慢性化的机制。

首次在偏头痛及其亚型中证明了皮质灰质内神经突密度降低，在多个脑区显示显著减少。偏头痛患者右侧岛叶和颞极皮层NDI降低，表明这些区域的神经解剖发生了显著变化。岛叶在内感受、情绪处理和感觉信息整合中发挥关键作用。基于VBM和FreeSurfer的皮层形态研究表明偏头痛患者岛叶皮层体积和表面积减少。功能磁共振成像和网络图谱研究证实了岛叶在偏头痛中的中心地位。岛叶树突的重塑为其宏观结构和功能改变提供了客观解释，进一步强调了该区域在偏头痛病理生理机制中的关键作用。颞极与边缘系统有强大的解剖连接，介导高级感觉处理与初级情感反应的整合。任务态功能磁共振成像研究表明，通过疼痛刺激激活多个相关脑区，颞极参与偏头痛中的多感觉整合和疼痛处理。岛叶和颞极皮层神经元复杂性的降低可能损害其信息整合功能，导致偏头痛患者反复头痛发作和复杂的非疼痛症状表现。

在慢性偏头痛的右侧颞中回和梭状回观察到NDI显著降低。颞叶在多感觉整合、语言处理以及情绪和记忆调节中发挥关键作用。对有先兆和无先兆偏头痛的形态学分析表明，与健康对照组相比，两组偏头痛患者均表现出颞叶灰质体积显著减少。颞中皮层树突的减少可能是由于长期的、偏头痛特异性的神经毒性机制，并解释了慢性偏头痛的多感觉症状。梭状回参与视觉感知和情绪处理。偏头痛伴抑郁患者右侧梭状回的低频振幅降低，这种降低与头痛严重程度呈负相关。慢性偏头痛右侧梭状回皮层神经突减少可能更容易共病抑郁并加剧头痛严重程度。

两种模型均提示偏头痛患者存在白质和灰质损伤。这表明偏头痛可能是一种以白质连接破坏为特征的疾病。多种纤维束的连接中断也意味着偏头痛是一种异质性疾病。这些神经突减少的皮质灰质区域与疼痛处理、感知和情绪调节相关，揭示了与皮质灰质微观结构重塑相关的偏头痛病理机制。这些脑区可能成为偏头痛神经调节治疗的潜在靶点。当前研究还显示神经突丢失有明显的右侧偏侧化，其潜在机制值得进一步研究。

现有研究发现，与疼痛和慢性疼痛相关的皮层及皮层下神经回路和网络与神经递质的调节相互作用。偏头痛通常被认为是一种低5-羟色胺综合征。大脑中5-羟色胺水平降低会降低疼痛阈值，而三环类抗抑郁药也通过增加5-羟色胺信号传导来降低偏头痛发作频率，进一步支持了5-羟色胺在偏头痛病理中的作用。SERT增加可能导致5-羟色胺再摄取增强，降低其在突触间隙的浓度。遗传学研究强调了SERT蛋白基因与偏头痛易感性的关系。然而，5-羟色胺能生物化学是复杂的，很明显是多因素组合导致了偏头痛表型。此研究的结果提示，在皮质灰质树突损伤后，SERT的分布密度增加，导致5-羟色胺水平降低，这可能触发偏头痛的发作。多巴胺能刺激可诱发偏头痛的大部分症状。偏头痛中存在多巴胺受体超敏反应。多巴胺能激动剂以不影响非偏头痛个体的剂量诱导打哈欠、恶心、呕吐、低血压和其他偏头痛发作症状。相反，多巴胺受体拮抗剂是治疗偏头痛的有效药物。一项基于炎症汤诱导的慢性偏头痛动物模型的研究表明，D2的激活通过阻断体内和体外的GluA2/ROS正反馈回路来抑制慢性偏头痛相关的疼痛敏化，提示D2可能是慢性偏头痛的潜在治疗靶点。PET研究报告慢性疼痛患者右侧壳核突触前FDOPA显著降低。关于FDOPA与偏头痛的研究有限。既往研究和此研究的结果均表明，多巴胺能系统功能障碍可能是偏头痛的重要病理机制，特别强调多巴胺D2受体作为偏头痛药物治疗的具有开发价值的潜在靶点。

神经递质平衡的破坏可能导致皮质灰质神经元微观结构的适应性改变。恢复神经递质平衡可能减少与偏头痛相关的神经生物学改变。这些改变包括皮质灰质的减少和神经元结构的损伤。因此，维持或恢复神经递质的稳态可能是偏头痛管理的一种新方法。

局限性与未来方向 

此研究存在一定局限性。研究的横断面设计无法得出因果结论。未来的纵向研究需要更深入地探讨这一谜团。尽管此研究识别了白质和皮质灰质中神经突的异常，但仍需进一步验证。验证应在多中心和大队列研究中进行。这些结果缺乏组织病理学证据，因此需要谨慎解释。由于成像设备和算法的限制，皮层和皮层下神经回路需要进一步研究。由于缺乏其他脑区（白质、脑干和皮层下核团）的组织特异性掩膜，此研究仅限于初步探索皮质灰质微观结构改变与神经递质分布之间的关联。此外，神经递质与神经元微观结构变化之间的关系还有很大的探索空间。此研究承认在安排磁共振成像扫描时忽略了女性参与者的月经状态。在未来的研究中，将确保仔细记录月经周期相关的激素变化。尽管此研究存在局限性，但结果仍然重要，并为偏头痛研究领域贡献了新的见解。

结论

在多个脑区中，偏头痛和慢性偏头痛患者的神经突均减少。随着偏头痛进展为慢性，轴突损伤可能变得更加明显。这些发现表明神经突损伤可能是偏头痛的病理特征。皮质灰质神经突的丧失与神经递质呈负相关。此研究揭示了偏头痛发生和慢性化的中枢机制，并为新药开发和神经调节治疗提供了潜在靶点。