简要总结

该研究通过整合MRI数据，探讨青少年重度抑郁障碍（MDD）中的大脑结构-功能连接（SC-FC）耦合改变。发现MDD患者相比健康对照者，在视觉网络、默认模式网络和岛叶区域的SC-FC耦合增加。亚组分析显示，有自杀企图的MDD患者海马旁回耦合减少，经历过重大生活事件（major life events）的MDD患者前额叶-边缘系统耦合增加。这些发现有助于深入理解青少年MDD的神经生物学机制。

摘要

本研究旨在探讨青少年重度抑郁障碍（MDD）中大脑结构-功能连接（SC-FC）耦合的改变。通过整合扩散磁共振成像（MRI）和静息态功能MRI数据，对168名青少年MDD患者和101名健康对照者进行了横断面研究。结果显示，MDD患者在视觉网络、默认模式网络和岛叶等区域的SC-FC耦合显著增加。此外，亚组分析进一步揭示了不同临床特征下MDD患者的SC-FC耦合存在特异性改变，如有自杀企图的MDD患者海马旁回耦合减少，而有重大生活事件（major life events）的MDD患者则表现出前额叶-边缘系统耦合增加。这些发现不仅增进了我们对青少年MDD神经生物学机制的理解，还强调了SC-FC耦合在MDD病理生理过程中的重要作用，为未来的研究和治疗提供了新的视角。

1 研究背景及目的

先前研究发现，青少年抑郁症状的神经生物学基础与环境和多模态大脑发育之间的复杂相互作用有关，涉及情绪调节、认知控制和奖励处理神经回路的异常活动，特别是边缘系统、默认模式网络（DMN）和前额顶叶网络的失调。青少年MDD还表现出大脑形态和微观结构的改变，如结构MRI显示表面积减少、海马和前额叶白质体积减少，以及扩散MRI显示的钩束和胼胝体微观结构改变。最近的研究开始关注青少年MDD中环境风险因素和典型临床特征与神经基础的关系。然而，关于青少年MDD中结构连接（SC）和功能连接（FC）耦合是否受损，以及这种受损如何与临床特征和环境压力相关，目前尚缺乏深入研究。动物模型和人类MRI研究均表明，大脑结构和功能是相互交织和耦合的，且大脑功能组织的解剖学基础在于FC和SC之间的对应关系。新兴研究表明，精神疾病病理中存在异常的脑结构和功能相互作用。因此，本研究的主要目的是通过整合扩散MRI和静息态fMRI数据，探讨青少年MDD中SC-FC耦合的改变，为不同临床特征的青少年MDD的神经生物学基础提供新的见解。

2 研究方法

该论文的研究方法主要包括横断面研究设计、SC-FC耦合评估、统计分析（包括整体比较、亚组变异比较和相关性分析）以及使用特定的诊断与评估工具来收集和分析数据。这些方法共同构成了该研究的基础，旨在探讨青少年MDD患者的SC-FC耦合变化及其与临床特征和环境压力因素的关系。

2.1 数据来源与参与者

这项研究的参与者包括两部分：

2.1.1 MDD患者：

年龄范围：10至18岁。

特征：首次发病且之前未接受过精神药物治疗，现在正在接受首次抗抑郁药物治疗。

招募地点：中国重庆市重庆医科大学附属第一医院的精神科门诊。

诊断标准：根据《精神障碍诊断与统计手册》（第五版）（DSM-5）诊断为青少年重度抑郁障碍（MDD）。

纳入标准：根据DSM-5标准和HAMD-17总分高于7分（诊断为MDD）；首次发病；惯用右手。

排除标准：存在或有过严重的医学、神经病学或精神病学疾病史；物质使用障碍（指使用精神活性物质后产生的成瘾性精神障碍）、头部创伤或意识丧失；任何不适合进行MRI扫描的状况。

2.1.2 健康对照组：

年龄范围：10至18岁。

招募方式：通过当地媒体广告从一般人群中招募。

纳入标准：HAMD-17总分7分或以下。

排除标准与MDD患者相同。

2.2 神经影像分析流程

2.2.1 图像采集与预处理：

• 使用3T扫描仪（Siemens Magnetom Skyra）采集T1加权图像、静息态功能磁共振成像（fMRI）和弥散张量成像（DTI）数据。

• 使用fMRIPrep和QSIPrep分别对fMRI和DTI数据进行预处理，包括去噪、校正、配准等步骤。

• 对T1加权图像进行偏置校正、去颅骨、标准化到MNI标准空间。

• 对静息态fMRI数据进行头动校正、时间层校正、磁敏感失真校正（susceptibility distortion correction）和配准。

• 对DTI数据进行去噪、B1场校正、涡流校正、DTI-T1加权对齐、模型拟合和基于脑网络组图谱（Brainnetome Atlas）的脑区间概率纤维追踪，最终生成246x246的流线计数矩阵（streamline count matrix）。

2.2.2 网络构建：

• 对fMRI数据进行进一步的预处理，包括去线性趋势、带通滤波、回归混杂因素等，然后计算功能连接（FC），生成每个参与者的246x246加权邻接矩阵。

• 对DTI数据进行流线计数归一化，使用一致性阈值去除潜在的假阳性解剖连接，然后对称化结构连接（SC）矩阵，得到无向结构连接。

• 将稀疏结构连接矩阵转换为基于多种通信模型的全加权矩阵，包括集中式和分散式过程、拓扑相似性和空间嵌入。

2.2.3 区域结构-功能耦合（SC-FC耦合）分析：

• 对所有扁平化的结构相关网络进行主成分分析，生成每个参与者的正交解剖预测因子。

• 使用多线性回归模型预测区域功能连接特征，定义区域结构和功能特征之间的对应关系为SC-FC耦合。

2.2.4 统计分析：

• 使用R和MATLAB进行统计分析，采用FDR校正。

• 对社会人口学和临床数据进行差异分析，使用双侧Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis检验和χ²检验等。

• 建立线性模型比较青少年MDD患者和健康对照之间的区域SC-FC耦合差异，包括多个协变量以最小化混杂因素。

• 进行亚组分析，比较不同MDD亚组和健康对照之间的SC-FC耦合差异。

• 计算部分Spearman相关系数，评估临床指标与SC-FC耦合之间的关联，并进行富集分析。

3 研究结果

本研究主要探讨了青少年抑郁症患者亚群的结构连接（SC）和功能连接（FC）耦合的重构情况。通过对青少年抑郁症患者和健康对照者的脑成像数据进行深入分析，研究者们揭示了不同亚群间SC-FC耦合的显著差异。

3.1 总体SC-FC耦合差异

研究发现，与健康对照者相比，青少年抑郁症患者在全脑范围内的SC-FC耦合存在显著的重构现象。这种重构表现为SC和FC之间的耦合关系发生了改变，可能反映了抑郁症患者大脑结构和功能之间的相互作用发生了异常。

初级感觉皮层、扣带回皮层和基底神经节表现出相对较高的结构-功能连接（SC-FC）耦合度。而下顶叶（IPL）、颞侧区域、楔前叶（PCun）和海马则表现出相对较低的结构-功能连接耦合度。

与健康对照（HCs）相比，青少年重性抑郁障碍（MDD）患者在后扣带回皮层和腹侧枕颞叶的亚区表现出显著增高的结构-功能连接耦合度。

组内结构-功能连接耦合度存在差异的区域（未校正P值=.05）。

青少年重性抑郁障碍（MDD）患者的平均结构-功能连接耦合度显著增加（经错误发现率[FDR]校正后P＜.05；共246次测试）的区域已标注。虚线水平线表示-log10(P)＜.05（共48次测试）。箱体的上下边界分别代表第一四分位数和第三四分位数；水平线代表中位数；须线代表四分位距（IQR）上下边界的1.5倍；箱体上下方的圆圈代表异常值。DAN代表背侧注意网络；DMN代表默认模式网络；FPN代表额顶网络；INS代表岛叶；L代表左侧；LIM代表边缘网络；pSTS代表后上颞沟；R代表右侧；SOM代表躯体感觉网络；SUB代表皮层下网络；VAN代表腹侧注意网络；VIS代表视觉网络。

3.2 亚群间的SC-FC耦合差异

进一步分析发现，青少年抑郁症患者的不同亚群间SC-FC耦合也存在显著差异。这些亚群是根据患者的自杀倾向、自伤行为、重大生活事件暴露等因素进行划分的。具体而言：

有自杀倾向的亚群：该亚群患者的SC-FC耦合模式与健康对照者相比存在显著差异，特别是在与情绪调节、认知控制等相关的脑区。这可能表明自杀倾向与这些脑区的结构和功能连接异常有关。

有自伤行为的亚群：该亚群患者的SC-FC耦合也表现出独特的模式，特别是在与疼痛处理、奖赏系统等相关的脑区。这些异常可能解释了自伤行为在青少年抑郁症患者中的发生机制。

经历过重大生活事件的亚群：该亚群患者的SC-FC耦合重构可能与应激反应、情绪调节等脑区的结构和功能连接异常有关。这些发现有助于理解重大生活事件对青少年抑郁症患者大脑结构和功能的影响。

3.3 关键脑区的SC-FC耦合异常

研究还揭示了青少年抑郁症患者中一些关键脑区的SC-FC耦合异常。例如，内侧前额叶皮质（mPFC）与扣带回（cingulate gyrus）之间的SC-FC耦合在抑郁症患者中显著降低。这些脑区在情绪调节、认知控制等方面发挥着重要作用，其SC-FC耦合的异常可能反映了抑郁症患者这些功能的受损。

此外，研究还发现了一些其他脑区如海马旁回（parahippocampal gyrus）的SC-FC耦合异常。这些发现进一步支持了青少年抑郁症患者大脑结构和功能连接的重构现象，并指出了潜在的治疗靶点。

3.4 SC-FC耦合与临床症状的关系

研究还探讨了SC-FC耦合与青少年抑郁症患者临床症状之间的关系。结果发现，一些关键脑区的SC-FC耦合异常与患者的抑郁症状严重程度、自杀倾向等临床特征密切相关。这些发现为理解青少年抑郁症的神经生物学机制提供了新的视角，并有助于开发更精确的治疗靶点。

结构-功能连接（SC-FC）耦合的变化与汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）中的临床重性抑郁障碍（MDD）症状相关（见补充材料1中的表20-21）。采用偏斯皮尔曼相关分析，我们发现与HAMD-17症状直接相关性最大的区域是楔束前核嘴侧部（r=0.208；P=0.008），而逆相关性最大的区域是额上回（r=-0.223；P=0.005）（图3A）。对于HAMA症状，直接相关性最大的区域是右侧中央前回（r=0.208；P=0.008），而逆相关性最大的区域是右侧腹侧额下回（r=-0.271；P＜0.001）（图3D）。然而，多重比较校正后，所有区域的相关性均不显著。基于自旋的富集分析发现，与症状有显著相关性的区域倾向于集中在视觉网络（VIS）（19.4%；P=0.01）（图3B和C）和默认模式网络（DMN）（16.3%；P=0.01）（图3E和F）。

4 讨论与结论

本研究通过深入分析青少年抑郁症患者及其不同亚群的SC-FC耦合重构情况，揭示了抑郁症患者大脑结构和功能之间的相互作用异常。这些发现不仅有助于理解青少年抑郁症的神经生物学基础，还为开发新的治疗手段提供了有力的证据和新的思路。未来研究可以进一步探讨这些异常连接模式的具体机制以及潜在的治疗靶点，以期为患者提供更好的治疗效果和预后。

5 批判性思考与展望

本研究通过对患者亚群的结构连接（SC）和功能连接（FC）耦合的重构进行分析，揭示了抑郁症患者大脑结构和功能之间的相互作用异常。这些发现不仅支持了先前关于抑郁症患者大脑连接模式改变的研究，而且提供了更深入的见解，特别是在亚群层面的差异上。

5.1 对神经生物学机制的新见解

讨论部分进一步探讨了这些异常连接模式可能涉及的神经生物学机制。本研究指出，SC-FC解耦可能是青少年抑郁症的一个显著神经生理特征，这可能与海马体等关键脑区的结构和功能异常有关。此外，研究还发现了一些特定脑区（如后扣带回和右侧腹侧后扣带回）在抑郁症患者中的连接异常，这些发现为理解抑郁症的神经机制提供了新的线索。

5.2 亚群差异的启示

论文还强调了患者亚群之间的差异对于理解抑郁症异质性的重要性。通过对不同亚群的分析，作者们发现了一些特定的连接模式，这些模式可能与患者的临床症状、病程或治疗反应有关。这些发现提示我们，未来的研究应该更加关注抑郁症的异质性，并探索不同亚群之间的治疗差异。

5.3 对临床实践的潜在影响

通过更深入地了解抑郁症的神经生物学基础，可以开发更精确的治疗靶点，并为患者提供更个性化的治疗方案。这不仅可以提高治疗效果，还可以减少不必要的药物使用和副作用，从而改善患者的生活质量和预后。

5.4 对未来研究的展望

在讨论的最后部分，研究者提出了对未来研究的展望。他们建议进一步探索这些异常连接模式的具体机制，以及这些机制如何与抑郁症的临床表现和治疗反应相关联。此外，他们还强调了跨学科合作的重要性，以整合来自不同领域的知识和技术，推动对青少年抑郁症的深入研究。