重大精神疾病（MPDs）如精神分裂症（SCZ）、重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍（BD）和强迫症（OCD）给患者个体、其家庭和整个社会带来了沉重的负担。这些疾病是当前全球残疾人数增加的主要驱动因素，因此阐明其病理机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。MPDs现在被认为是网络障碍（network disorders），即这些疾病涉及大脑网络的异常。白质（白质）连接的变化是神经网络的基础，因此成为神经影像学研究的一个主要焦点，旨在识别这些病理机制。白质纤维的结构异常已经通过弥散加权成像（DWI）得到了广泛研究，这些研究揭示了MPDs中的分数各向异性（FA）异常。然而，关于白质功能的研究相对较少，主要是因为fMRI信号在白质中的生物学意义曾经没有确定的证据。最近的研究表明，白质中的血氧合水平依赖（BOLD）信号具有清晰的拓扑组织，低频波动振幅（ALFF）可以作为局部神经活动的指数。尽管MPDs有共同的遗传风险因素、受影响的神经回路和症状，但白质功能的常见异常仍然难以捉摸。更重要的是，白质中这些功能成像发现的生物学机制尚未确定。神经递质谱构成了MPDs中皮质异常的最佳预测因子。此外，全脑基因表达图谱（如艾伦人脑图谱，AHBA）揭示了分子尺度上的空间变异如何与神经成像异常相关。这些图谱已被用于解释精神疾病中皮层变化背后的转录组机制。旨在揭示这些疾病的共同病理机制，为开发更有效的治疗方法提供线索。本文涉及到的部分算法，在脑海科技多模态脑影像分析云平台可一键分析。平台内置一键式分析700+算法（包括fMRI、T1、DTI、MRS、QSM、机器学习等），用户无需学习代码，几天就可以掌握脑影像数据分析，欢迎添加微信号19906719439（樊老师）咨询产品相关
图1a：对MPDs与HCs进行比较发现组（Discovery）：包括280名MPDs患者和250名健康对照（HCs）。验证组（Validation）：包括137名MPDs患者和127名健康对照（HCs）。使用MRI（磁共振成像）进行神经影像数据处理，包括扩散（Diffusion）、结构（Structure）和功能（Function）分析。图1b：基于纤维束的功能障碍模式在发现组和验证组中，展示了基于纤维束的功能障碍模式。不同颜色代表不同的功能障碍程度或类型。图1c：神经递质分布通过相关性分析，评估识别出的功能障碍模式与神经递质密度分布之间的关联图1d：基因富集分析进行基因富集分析，以识别与白质功能障碍相关的基因功能。图中展示了本体论术语（Ontological terms）和细胞类型（Cell types）。
实验共招募了280名患有主要精神障碍（MPDs）的患者（发现组）和137名MPD患者 + 127名健康对照者。
发现组患者的疾病具体分布如下：85名精神分裂症（SCZ）患者；96名重度抑郁症（MDD）患者；67名双相情感障碍（BD）患者；32名强迫症（OCD）患者；
验证组患者的疾病具体分布如下：51名精神分裂症（SCZ）患者；51名重度抑郁症（MDD）患者；35名强迫症（OCD）患者；
（1）年龄在17至65岁之间；（2）由两名以上临床精神科医生根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版的标准诊断；（3）未接受过药物治疗或至少在稳定剂量下治疗4周；
（1）两种或更多共病精神障碍；（2）头部创伤或神经系统疾病史；（3）任何MRI禁忌症；（4）酒精或药物滥用。
扫描设备：所有受试者在发现队列中使用同一台扫描仪（中国科学技术大学，USTC）进行扫描。验证队列中，部分患者和对照组在USTC扫描，而另一部分在安徽医科大学扫描。
扫描参数：详细扫描参数见补充方法部分，包括扩散加权成像（DWI）和静息态功能MRI（fMRI）的扫描参数。
自动化纤维量化（AFQ）方法：使用AFQ工具箱对18个主要白质纤维束进行识别和量化。AFQ方法通过纤维追踪技术提取纤维束的结构特征，包括分数各向异性（FA）作为结构指标。同时计算静息态fMRI数据中的低频波动幅度（ALFF）作为功能指标。
预处理：所有MRI数据使用WhiteMatterSF工具箱进行预处理和分析（https://github.com/jigongjun/Neuroimaging-and-Neuromodulation），该工具箱包括AFNI、SPM12、AFQ和FSL的应用程序。
a. 功能图像处理：预处理工作流程包括删除初始体积、去噪、切片定时、重新对齐、配准、分割、回归干扰信号、分割功能图像、平滑和滤波等步骤。
b. 弥散加权图像处理：包括配准个体弥散数据和T1加权图像、校正头部运动和涡流引起的失真、使用扩散张量模型计算FA图。
纤维束追踪与分割：使用JHU白质纤维束图谱（Johns Hopkins University White-Matter Tractography Atlas）作为参考，结合AFQ工具箱对18个白质纤维束进行追踪和分割。排除概率低于50%的体素，以确保纤维束的准确性。
计算每个纤维束的分数各向异性（FA），作为白质微结构的指标。
计算每个纤维束的低频波动幅度（ALFF），作为白质功能的指标。ALFF反映了局部神经活动，与脑区的葡萄糖代谢率相关。
使用Mann–Whitney U检验或双样本t检验比较患者组和健康对照组的平均年龄（根据数据的正态性选择方法）。使用卡方检验比较两组的性别比例。
如果数据呈正态分布，使用皮尔逊相关分析检验变量之间的关联。如果数据呈非正态分布，使用斯皮尔曼相关分析。
使用两样本t检验比较各白质纤维束的平均ALFF和FA值。对于有显著差异的纤维束，进一步比较所有100个纤维节点的ALFF和FA值。
使用余弦相似性和调整余弦相似性分析（等同于皮尔逊相关分析）检验多种精神障碍之间白质异常模式的相似性白质。通过将MPD患者和健康对照随机分为两半，使用皮尔逊相关分析检验白质功能障碍模式的稳定性。
所有检验的显著性标准为双尾P值小于0.05，经过FDR校正后。
将白质功能障碍模式与六种神经递质受体/转运蛋白的分布进行相关性分析，包括5-HT1AR、D2R、DAT、GABAAR、VAChT和mGluR5。
使用Allen Human Brain Atlas（AHBA）数据，结合部分最小二乘回归（PLS）分析，识别与白质功能障碍相关的基因表达模式。评估这些基因与已知精神障碍风险基因的重叠，并进行基因本体（GO）和KEGG富集分析。
在独立的验证队列中重复上述分析，验证白质功能障碍模式的稳定性和可重复性。
将患者和对照组随机分为两组，比较两组之间的白质功能障碍模式的一致性。
生成伪彩色矩阵图，展示不同纤维束的ALFF和FA值差异（图2、图3）。绘制相关性雷达图和散点图，展示白质功能障碍模式与神经递质分布的关系（图4）。使用词云图和富集分析图展示与白质功能障碍相关的基因表达特征（图5）。展示独立验证队列中白质功能障碍模式的重复性（图6）。
研究发现，与健康对照组相比，四种精神障碍患者的双侧前丘脑辐射（ATR）的低频波动幅度（ALFF）显著增加（图2a、2b、2c）。
患者还表现出双侧下额枕束（IFOF）的分数各向异性（FA）显著降低（图2a）。疾病持续时间与右ATR的ALFF值显著相关（图2d、2e）。白质功能障碍模式与三种神经递质的分布显著相关：囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VAChT）、多巴胺D2受体（D2R）和多巴胺转运蛋白（DAT）（图4a、4b、4c、4d）。
通过部分最小二乘相关分析（PLS），研究识别了514个与白质功能障碍强相关的基因（图5a）。这些基因与已知的精神障碍风险基因有显著重叠（图5b），并且与兴奋性神经元相关基因有显著重叠（图5e）。这些基因在基因本体（Gene Ontology）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库中富集于多个与神经功能相关的术语（图5d）。
在验证队列中，研究结果得到了重复，包括白质功能障碍模式与VAChT、D2R和DAT分布的相关性（图6a、6b）。验证队列中的PLS1基因与发现队列中的基因有显著重叠，并且富集于兴奋性神经元相关基因（图6c、6d）。独立验证队列的结果与发现队列一致，表明这些发现具有较高的稳定性和可重复性，进一步支持了白质功能障碍在精神障碍中的普遍性和重要性。研究通过多模态磁共振成像技术，揭示了精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍和强迫症患者中共同的白质功能障碍模式，表现为双侧前丘脑辐射的低频波动幅度增加和下额枕束的微结构异常。这些白质功能障碍与神经递质分布（如多巴胺和乙酰胆碱系统）和基因表达异常密切相关，提示其可能与神经元功能失调有关。研究结果在独立验证队列中得到了重复，表明白质功能障碍是这些精神障碍的共同病理生理基础。这些发现为理解精神障碍的神经生物学机制提供了新的线索，并为未来的诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和靶点。然而，研究的横断面设计限制了对因果关系的判断，未来需要纵向研究和更大样本量的验证，以进一步探索白质功能障碍的分子机制及其与灰质功能障碍的相互作用。
研究通过多模态MRI技术揭示了精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍和强迫症患者中共同的白质功能障碍模式，并发现其与神经递质异常和特定基因表达密切相关。这些发现为理解精神障碍的病理生理机制提供了新的视角，但白质功能障碍的因果关系、与灰质功能障碍的交互作用以及其在临床中的应用潜力仍需进一步探索。未来研究应结合纵向设计、多学科方法和临床干预实验，深入挖掘白质功能障碍的分子机制，明确其与临床症状的关联，并探索其在早期诊断、疾病监测和精准治疗中的应用价值，以推动精神障碍的精准医学发展。
参考文献：
Ji, GJ., Sun, J., Hua, Q. et al. White matter dysfunction in psychiatric disorders is associated with neurotransmitter and genetic profiles. Nat. Mental Health 1, 655–666 (2023). https://doi.org/10.1038/s44220-023-00111-2
解读成员|张致瑞
审核成员|万家利
校对成员|薛晓萌
排版人员|张菲
