这篇文章的核心内容是研究自闭症谱系障碍（ASD）相关的脑灰质体积模式。研究利用大规模多中心数据集（ABIDE II）中的576名受试者（288名ASD患者和288名典型发育对照组）的T1加权结构磁共振成像（sMRI）图像，应用主成分分析的缩放子轮廓模型（SSM-PCA）技术，识别出与ASD相关的灰质体积空间协方差模式。研究结果表明，ASD相关模式主要涉及丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮质和小脑等脑区，且该模式的表达与社交反应量表（SRS）和社会沟通问卷（SCQ）的评分相关。此外，该模式在ABIDE I数据集中也表现出稳健性，并在不同年龄阶段（儿童和成人）具有适用性，但在青少年中的效应量较小。这项研究为理解ASD的神经解剖机制提供了新的见解，并可能有助于未来的干预措施。

摘要

 自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，其潜在的神经解剖学机制仍不清楚。SSM-PCA是一种数据驱动的多变量技术，用于捕捉稳定的疾病相关空间协方差模式。该研究创新性地应用SSM-PCA以获得与临床症状相关的稳健的ASD相关灰质体积模式。该研究使用了来自自闭症脑影像数据交换II（ABIDE II）数据集的576名受试者（288名ASD患者和288名典型发育对照组）的T1加权结构磁共振成像（sMRI）图像，这些受试者的年龄在7到29岁之间。通过SSM-PCA分析这些图像，识别出ASD相关空间协方差模式。随后，研究了该模式与临床症状之间的关系，并验证了其稳健性。此外，还进一步探索了该模式在不同年龄阶段的适用性。结果表明，ASD相关模式主要涉及丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮质和小脑。该模式的表达与社交反应量表（SRS）和社会沟通问卷（SCQ）的评分相关。此外，ASD相关模式在ABIDE I数据集中表现出稳健性。关于该模式在不同年龄阶段的适用性，其在儿童和成人中的表达效应量为中等，而在青少年中则较小。该研究识别出一种基于灰质体积的稳健的ASD相关模式，该模式与社交缺陷相关。研究结果为ASD的神经解剖学机制提供了新的见解，并可能有助于未来的干预措施。

1 引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，其核心症状包括社交沟通和互动障碍以及刻板行为和兴趣狭窄。近年来，流行病学研究表明ASD 的患病率在全球多个国家呈快速上升趋势，最合理的范围为 0.9% 至 1.5%。作为一种终身发育性疾病，ASD 严重降低了患者的生活质量，并给家庭和社会带来了相当大的负担，因此引起了研究者的广泛关注。在过去的几十年中，神经影像学技术的发展和分析方法的进步推动了对 ASD 的结构研究的激增。然而，ASD 的潜在神经解剖学机制仍然不清楚。

灰质（GM）体积对于表征神经生物学发展非常重要。研究表明，灰质体积的变化可能与 ASD 相关的神经生物学异常密切相关，例如神经元形态、数量、连接、神经炎症和神经营养因子。越来越多的证据表明，ASD 患者在皮层和皮层下的脑区的灰质体积存在异常。大脑的神经生物学发育轨迹受到干扰，可能会对孤立脑区的神经解剖学配置产生影响，同时也会影响形成全局解剖学回路的形成，而这种回路对于功能整合处理至关重要。此外，许多功能性磁共振成像研究已经表明，ASD 是一种与脑网络相关的疾病，而不仅仅是孤立区域的中断。以往的研究表明，灰质协方差模式或网络具有高度遗传性，类似于成熟的协调结构模式，反映了疾病传播效应，并能够识别疾病中的神经发育轨迹。因此，系统研究 ASD 的异常灰质空间协方差模式对于理解其神经机制至关重要。

SSM-PCA是一种基于改进主成分分析的数据驱动多变量统计技术，能够识别与细微疾病诱导变化相关的特征性空间协方差网。SSM-PCA 还提供了对每个个体中网络表达（即载荷或得分）的量化，从而有助于研究神经影像学指标与临床症状之间的关联。目前，SSM-PCA 已被广泛用于探索多种神经和精神障碍的解剖学机制，包括阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑共济失调 3 型和注意缺陷多动障碍。此外，与 ASD 中应用的其他数据驱动结构协方差方法（即独立成分分析）相比，SSM-PCA 更为稳定。然而，SSM-PCA 尚未应用于 ASD，但可能有助于表征 ASD 中的异常脑结构模式。

该研究旨在利用大规模多中心数据集（即自闭症脑影像数据交换[ABIDE] II）通过 SSM-PCA 方法识别 ASD 的灰质体积空间协方差模式（即 ASD 相关模式），并研究其与临床症状的关系。随后，在ABIDE I 数据集中验证了 ASD 相关模式的稳健性。由于以往研究表明 ASD 中灰质体积存在与年龄相关的非典型变化，因此进一步探索了 ASD 相关模式在不同年龄阶段的适用性。根据以往研究，假设：（1）ASD 的灰质体积协方差模式与典型发育（TD）不同；（2）ASD 相关的灰质模式适用于不同年龄阶段（即儿童期、青春期和成年早期）。

2 材料与方法

2.1 受试者和数据获取

该研究基于自闭症脑影像数据交换（ABIDE）II 数据集，该数据集包含来自 19 个国际站点的 1114 名受试者，包括 521  ASD患者和 593名TD，年龄范围为 5 至 64 岁。由于 ABIDE II 在站点间具有更一致的成像分辨率、相对更高的 T1 加权图像分辨率以及更丰富的神经心理量表，因此选择 ABIDE II 来获取 ASD 相关模式，并将 ABIDE I 作为验证数据集。所有数据收集均获得当地伦理委员会的批准，并按照各站点人类研究委员会制定的程序获得书面知情同意。关于 ASD 的诊断，大多数站点使用《自闭症诊断观察量表第二版》（ADOS-2）或《自闭症诊断访谈修订版》（ADI-R）。除了诊断分类，基本表型数据（包括年龄、性别、惯用手和智力状态）也可从 ABIDE 网站获取。详细信息可访问 [ABIDE 官方网站]https://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/。

在该研究中，分析了T1 加权磁共振成像（MRI）图像。根据以下标准排除数据：（1）没有 ASD 组或 TD 组的站点的数据；（2）非右利手受试者的数据，以控制惯用手的影响因素（Escalante-Mead 等，2003；Lindell 和 Hudry，2013；Soper 等，1986）；（3）图像质量差的数据（T1 图像首先通过图像质量评分 [IQR] 大于 3 的标准进行筛选，对应“满意”的图像质量，然后进行视觉检查以检查严重伪影）；（4）年龄小于 7 岁或大于 29 岁的数据被排除，以确保 ASD 和 TD 的年龄连续性和受试者数量平衡（Dong 等，2021；Yang 等，2023）；（5）任何组（ASD 或 TD）样本量少于 10 的站点的数据；（6）排除部分数据以使 ASD 和 TD 组在年龄和性别上匹配。最终，共纳入来自 14 个站点（BNI、EMC、GU、IP、IU、KKI、NYU、OHSU、OILH、SDSU、SU、TCD、UCD 和 UCLA）的 576 名受试者（288 名 ASD 患者和 288 名 TD 对照）。每一步数据排除的详细信息见图 1，受试者的人口统计学信息见表 1。

图1 ABIDE II数据排除流程图

表1 ABIDE II所有参与者的人口统计信息

2.2 灰质体积计算

计算解剖学工具箱12（CAT12.7 r1739）是由耶拿大学医院（精神病学和神经学系）的 Christian Gaser 和 Robert Dahnke 开发的，作为统计参数图 12（SPM12）的扩展，用于从 T1 加权图像中获取解剖学指标。该研究采用体素基础形态测量（VBM）方法获取灰质体积（图 2b）。具体而言，分割和归一化由 DARTEL 实现，使用单一常数速度场生成可微分且可逆的形变。随后，将每个受试者的灰质分割结果非线性配准到自动化解剖标记 3（AAL3）模板，以获取每个脑区的灰质体积值（图 2c）。该研究排除了灰质体积为零的脑区。实际测量的灰质体积以立方厘米为单位，称为绝对体积。绝对体积通过总颅内体积（TIV）进行标准化后用于进一步分析。

图2 ABIDE II数据排除流程图

2.3 多站点效应校正

由于ABIDE 数据集由多个站点组成，灰质体积可能受到站点、采集时间和数据采集参数的变异性影响。在此，该研究使用 MATLAB（R2018a）中的 ComBat 函数进行站点效应校正。ComBat 最初是在基因组学背景下开发的，用于校正批次效应，近年来已更多地应用于 MRI 研究。在 ComBat 过程中，诊断、年龄和性别被视为感兴趣的生物学变量，并在经验贝叶斯过程中采用默认的非参数先验方法。

2.4 统计分析

2.4.1 灰质体积的 SSM-PCA

在SSM-PCA 中，所有受试者（ASD 和 TD 组）的指标图（该研究中的灰质体积）被分解为正交分量的线性组合。每个分量代表一个全脑图像，通常称为“模式”。每个区域在任何分量中的值是一个权重，表示该区域对该模式的贡献。模式也被称为组不变子轮廓（GIS）。将每个个体的灰质体积图投影到模式上，被认为是该个体中该模式的表达，即个体缩放因子（SSF）。随后，SSF被用于进一步的组间统计分析，例如双样本t检验或与行为指标的相关性分析。

该研究使用内部开发的工具箱对ABIDE 数据集中的灰质体积进行 SSM-PCA 分析。处理步骤与该研究团队之前的类似，可简要描述如下：首先，将所有受试者（ASD + TD）的每个脑区灰质体积值排列成一个 M×N 维的数据矩阵，其中 M 表示脑区数量，N 表示全部受试者数量。其次，对列进行 z 转换以标准化不同脑区大小范围的方差贡献。然后，通过减去该列的平均值将每列中心化为零。接着，通过减去每行的平均值将每行中心化为零以获得个体残差轮廓（SRP）。然后，对 SRP 进行奇异值分解（SVD）。

2.4.2 ASD 相关模式识别

所有模式的VAF 曲线如图 3a 所示。由于 VAF 曲线的拐点为 15，因此选取前 15 个模式进行进一步分析。然后，对 ASD 和 TD 组的 15 个模式的 SSF 进行两样本 t 检验，以计算组间差异。ASD 相关模式的符号定义为 ASD 患者平均表达高于 TD 组。在 ABIDE II 中，经过 Bonferroni 校正（n = 2）后，发现第二和第十四 SSF 在 ASD 和 TD 组之间存在显著差异，详细统计结果见表 2。ASD 相关模式由能够区分 ASD 和 TD 组的主要模式的线性组合定义。具体而言，根据以往研究，通过逻辑回归分析确定具有组间显著差异的 SSF 的线性组合系数，以最大化 ASD 和 TD 之间的差异。SSM-PCA的代码可以在GitHub主页上找到(https://github.com/nuyasha/SSM-PCA).然后，使用NeuroSynth图像解码器生成相关的认知功能项目，这有助于将疾病模式与其临床症状联系起来。

图3 ASD相关模式图

2.5 ASD相关模式的稳健性

对现有模式的稳健性进行评估，以衡量其在不同数据集上的泛化能力和稳定性，因此该研究在ABIDE I数据集中测试了该模式的稳健性。与上述ABIDE II数据集的排除标准类似，该研究过滤了ABIDE I数据集，获得了277名ASD和277名TD受试者。详细的人口统计信息列于支持信息1中。该研究将ASD相关模式投影到ABIDE I数据集上。详细地，计算了ASD相关模式在ABIDE I上的表达。然后，该研究在ABIDE I中用双样本t检验比较了ASD和TD组之间的表达，并分析了其Pearson与临床症状的相关性（图2g）。

2.6 ASD相关模式在不同年龄阶段的适用性

为确保ASD和TD受试者的年龄分布是连续的，年龄范围设定为7-29岁。为了探索ASD相关模式对不同年龄段的适用性，该研究根据之前的研究（Dong等人，2021；Yang等人，2023）将整个队列分为三个年龄阶段，即[7,12）岁的儿童、[12,18）岁的青少年和[18,28）岁的成年人。该研究提取了每个年龄阶段的SSF，并进行了双样本t检验，以检查每个年龄阶段ASD和TD之间的差异（图2h）。

3 结果

3.1 ABIDE II 受试者的人口统计学信息

在性别和年龄方面，两组之间没有显著差异。ASD 组和 TD 组在社交反应量表（SRS）得分（p < 0.0001）、社交沟通问卷（SCQ）得分（p < 0.0001）以及图像质量评分（IQRs，p = 0.014）方面存在显著差异。受试者的人口统计学详细信息见表 1。

3.2 ASD 相关模式

根据方差解释率（VAF）曲线的拐点，选取前 15 个模式进行进一步分析（图 3a）。在 ASD 和 TD 组之间，第二个和第十四个模式的个体缩放因子（SSF）存在显著差异。通过这两个成分的线性组合，生成了 ASD 相关模式。图 3b 展示了阈值为 |z| > 1 的 z 转换 ASD 相关模式的分布图。该 ASD 相关模式涉及内侧膝状体、双侧Heschl回、下枕、壳核、实质、蓝斑、小脑半球、蚓部、左Rolandic盖、内侧嗅内侧大细胞、内侧嗅外侧小细胞、海马旁回、眶前回、丘脑前腹核、红核、腹后外侧和中缝背核。正 z 分值表示与 TD 个体相比，ASD 参与者中灰质体积增大的区域，主要包括右侧内侧膝状体、蚓部 I–VI 叶、左侧下丘脑和左侧豆状核。相反，负 z 分值表示灰质体积减少的区域，主要发生在双侧小脑半球的 III-V/IX 叶、右侧海马旁回、右侧眶额回前部和右侧丘脑前腹核。此外，ASD 相关模式的表达显著区分了 ASD 患者和 TD 个体（Cohen's d = 0.34，95% CI = (0.07, 0.60)，t(574) = 4.1，p = 6.0×10⁻⁵），如图 3c 所示。ASD 相关模式的认知含义主要包括视觉想象、听觉、心理理论和感知（图 3d）。

3.3 ASD 相关模式与社交症状相关

如图 4 所示，ASD 相关模式的表达与 SRS（n = 412，r = 0.18，95% CI = (0.08, 0.27)，p = 1.4×10⁻³）和 SCQ（n = 143，r = 0.27，95% CI = (0.19, 0.35)，p = 4×10⁻³）的临床评分呈正相关，经过多重比较校正后仍显著。此外，ASD 相关模式的表达与 ADI-R（n = 187，r = 0.16，95% CI = (0.01, 0.29)，p = 0.03；FDR q > 0.05）和 ADOS（n = 175，r = 0.09，95% CI = (-0.06, 0.23)，p = 0.24；FDR q > 0.05）的临床评分之间未发现显著相关性。

图4 ASD相关模式的表达与SRS（a）和SCQ（b）测量的临床症状之间的关系图

3.4 ASD 相关模式在 ABIDE I 中具有稳健性

该研究结果表明，将ASD 相关模式投影到 ABIDE I 数据集后，其表达能够显著区分 ASD 组和 TD 组（图 5a，Cohen's d = 0.21，95% CI = (0.03, 0.37)，t(552) = 2.43，p = 0.016）。此外，该表达与 SRS 评分（图 5b，n = 249，r = 0.20，95% CI = (0.11, 0.29)，p = 0.0015）显著相关，且与 SCQ 评分（n = 76，r = 0.23，95% CI = (0.09, 0.36)，p = 0.043）呈正相关。

图5 ASD相关模式在ABIDE I（a）中的表达及其与SRS（b）和SCQ（c）测量的临床评分的关系图

3.5 ASD 相关模式适用于不同年龄阶段

与相应TD 组相比，ASD 儿童（n = 314，Cohen's d = 0.37，95% CI = (0.14, 0.59)，t(312) = 3.2，p = 0.0013；FDR q < 0.05）的 ASD 相关模式表达显著增加（图 6）。此外，ASD 青少年（n = 168，Cohen's d = 0.21，95% CI = (-0.11, 0.52)，t(166) = 1.3，p = 0.19；FDR q > 0.05）和 ASD 成人（n = 92，Cohen's d = 0.44，95% CI = (0.02, 0.85)，t(90) = 2.1，p = 0.038；FDR q > 0.05）的增加未达到统计学显著性。

图6 ASD和TD组在三个年龄段的表达分布图

4 讨论

该研究旨在通过灰质体积的SSM-PCA识别与ASD相关的协方差模式，以揭示 ASD 的神经解剖学机制。研究结果显示，ASD 相关模式主要涉及丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮层和小脑。该模式的表达与社交反应量表（SRS）和社交沟通问卷（SCQ）的评分相关。在对稳健性进行验证时，将 ASD 相关模式投影到一个新的数据集（即 ABIDE I）上，能够显著区分 ASD 组和TD组，并且与 SRS 和 SCQ 的评分呈正相关。关于该模式在不同年龄阶段的适用性，ASD 患者中该模式的表达效应在儿童和成人中为中等，在青少年中较小。

4.1 ASD 相关模式

该研究识别的ASD 相关灰质模式涉及多个脑区，这与 ASD 可能是一种网络疾病的观点一致，而不是孤立区域的中断。这种受干扰的网络由孤立的区域（即节点）组成。ASD 相关模式中的脑区与 ASD 的核心症状相关。一些区域与异常社交互动相关，包括右内侧膝状体（与感觉异常相关）、丘脑枕核（与 ASD 社交中的眼神回避相关）、海马旁回（与异常社交认知相关）和眶额叶皮层（与社交-情绪异常相关）。豆状核与刻板行为相关，特别是动作选择和运动规划。此外，小脑（如小脑半球和蚓部）与 ASD 中的认知功能和行为模式异常相关。此外，除了上述主要区域外，ASD 相关模式中 z 值较低的脑区（如中颞回、双侧赫施尔回和左侧 Rolandic 颊回）可能反映了该疾病的复杂性和异质性。例如，它们可能与 ASD 不同亚型或症状学的不同变化相关，从而为 ASD 的不同临床表现提供见解。因此，通过将视角转向更具整体性的多变量方法，所获得的 ASD 相关模式将各种不同的脑区整合到一个连贯且更高维度的框架中。

灰质体积的变化不仅反映了宏观解剖学差异，还暗示了微观结构水平的改变，包括神经元密度、树突复杂性、胶质细胞活动和突触可塑性的变化。研究表明，ASD 患者的大脑中神经元数量和大小分布不均，以及树突分支减少，可能影响神经网络的功能连接和信息传递。细胞结构研究进一步揭示了 ASD 患者的细胞结构变化。具体而言，海马旁回的锥体神经元和颗粒细胞表现出形态和密度的变化，可能影响记忆形成和社交认知过程。此外，ASD 中兴奋与抑制的失衡可能源于前额叶皮层中表达 parvalbumin 的中间神经元（主要是 GABA 能中间神经元）的数量、功能或形态的变化。这些微观结构变化可能进一步解释了该研究中观察到的结构异常。

通过采用数据驱动的多变量方法（即SSM-PCA），识别出一个稳健的 ASD 相关空间协方差模式，涉及一些以前未被探索的脑区，如赫施尔回（与言语感知相关）和背侧缝核（与情绪调节和认知相关）。根据该研究团队最近的一篇综述，大多数 ASD 干预措施使用非侵入性脑调节（如经颅磁刺激 [TMS]）主要针对背外侧前额叶皮层。最近的一项研究表明，TMS 可以通过改变目标相关区域（如丘脑）的灰质体积来缓解抑郁症状。在该研究中，识别出的稳健 ASD 相关模式主要涉及大脑皮层的眶额叶和颞叶，这些区域易于 TMS 刺激，可能作为潜在的治疗靶点。总之，该研究的发现为更好地理解 ASD 的大脑异常提供了新的见解，并拓宽了用于 ASD 脑调节治疗的潜在刺激区域。

4.2 ASD 相关模式在新数据集中的稳健性

近年来，神经科学和心理学领域对可重复性危机的认识不断提高，这促使该研究分析了研究结果的稳健性。该研究发现，将ASD 相关模式投影到新数据集后，其表达能够显著区分 ASD 组和 TD 组，并且与 SRS 和 SCQ 的评分呈正相关。该研的研究结果表明，所识别的 ASD 相关协方差模式是稳健的，可以作为 ASD 的可靠生物标志物。

与衍生数据集相比，验证数据集中ASD 相关模式区分 ASD 组和 TD 组的能力有所下降，这可能归因于多种原因。首先，必须考虑 ASD 的显著临床和生物学异质性，这在以往文献中经常被提及。此外，神经精神样本间差异，包括年龄、共病和智商，也会影响结果的一致性。此外，ABIDE I 和 II 之间 sMRI 扫描分辨率的差异也可能导致结果的差异。值得注意的是，理论上 ASD 相关模式可以在小样本量的研究中发挥作用，然而，其稳定性可能取决于每个数据集的内在特征。例如，使用静息态功能磁共振成像指标通过 SSM-PCA 识别的帕金森病相关空间协方差模式在拆分样本分析（n = 56）中得到了复制。与此同时，该研究之前的研究表明，随着样本量的增加，与注意缺陷多动障碍相关的灰质空间协方差模式的组间差异变得更加显著，并且在样本量大于 252 时趋于稳定。

4.3 ASD 相关模式在不同年龄阶段的适用性

ASD 是一种终身神经发育障碍，在不同年龄阶段表现出症状、严重程度和共病的异质性。探索 ASD 相关模式在不同年龄阶段的适用性有助于指导 ASD 的诊断和干预。尽管 ASD 相关模式的表达在儿童组中仅具有统计学显著性，但在成人（0.44）和儿童（0.37）组中效应量为中等，而在青少年组中较小（0.21）。由于效应量是诊断效果的更直接反映，该研究相信 ASD 相关模式适用于儿童和成人。观察到的年龄相关差异可能归因于不同脑区的不同发育轨迹。此外，ASD 通常在 4 岁时被诊断，而异常大脑发育出现得更早。研究表明，大脑过度生长始于 2 岁之前，且这些扩张的脑区表现出异常的生长轨迹。因此，有必要在未来的进一步研究中探索 ASD 相关模式和 SSM-PCA 在更年幼的 ASD 儿童中的适用性。

4.4 限制

该研究存在一些限制。首先，空间协方差模式存在众多变异来源，例如共病（如注意缺陷多动障碍和抑郁症）、智商、心理健康状况、执行功能以及其他混杂因素，这些因素可能会影响结果。在未来的研究中，有必要综合考虑并控制尽可能多的因素，以获得更准确的结果。其次，由于ABIDE II 中只有少数站点提供了亚型信息，因此亚型对这一模式的影响尚不清楚。此外，有必要分析更具临床同质性的人群，以建立大脑模式与 ASD 特定临床表型之间的联系。第三，该研究中观察到的 ASD 相关模式是从 7 岁以上的样本中得出的，而 ASD 患者的灰质异常早在儿童早期就已出现。因此，进一步探索更年幼样本的模式对于理解 ASD 的发育轨迹至关重要。第四，未来研究探索使用结构磁共振成像指标以外的 ASD 相关模式也至关重要，以便更全面地理解 ASD。最后，该研究是横断面研究而非纵向研究，因此限制了对 ASD 相关模式随时间变化轨迹的探索。

5 结论

该研究基于灰质体积捕捉到一个稳健的ASD 相关模式，主要包括丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮层和小脑，该模式与社交障碍相关。该研究的发现为 ASD 的神经解剖学机制提供了新的见解，并可能有助于未来的干预措施。

精读分享

数据：该文献处理了来自自闭症脑影像数据交换（Autism Brain Imaging Data Exchange, ABIDE）II 数据集的结构磁共振成像（structural MRI, sMRI）数据。

方法：

• 数据筛选与排除：排除了非右利手受试者的数据，以控制惯用手的影响。排除了图像质量差（图像质量评分 IQR > 3）或存在严重伪影的数据。排除了年龄小于 7 岁或大于 29 岁的数据，以确保年龄连续性和组间平衡。排除了样本量少于 10 的站点的数据。进行了性别和年龄的匹配，以确保 ASD 组和 TD 组在这些变量上没有显著差异。

• 灰质体积计算：使用计算解剖学工具箱（CAT12）对 T1 加权 MRI 图像进行分割和归一化处理。采用体素基础形态测量（VBM）方法获取灰质体积。将每个受试者的灰质分割结果非线性配准到自动化解剖标记 3（AAL3）模板，以获取每个脑区的灰质体积值。排除了灰质体积为零的脑区，并将灰质体积通过总颅内体积（TIV）进行标准化。

• 多站点效应校正：使用ComBat方法校正多站点数据中的批次效应，以减少不同站点、采集时间和数据采集参数的变异性对结果的影响。

• 统计分析：应用SSM-PCA技术，识别与 ASD 相关的灰质体积空间协方差模式。通过双样本 t 检验和逻辑回归分析，识别 ASD 组和 TD 组之间显著差异的模式。分析 ASD 相关模式与临床症状（如 SRS、SCQ、ADI-R、ADOS）的相关性。在 ABIDE I 数据集上验证 ASD 相关模式的稳健性。探索该模式在不同年龄阶段（儿童、青少年、成人）的适用性。

结果：

该研究通过分析大规模多中心数据集（ABIDE II）中的 576 名受试者（288名 ASD患者和 288 TD 对照）的 T1 加权结构磁共振成像（sMRI）数据，利用SSM-PCA技术，识别出一个稳健的 ASD 相关灰质体积模式。该模式主要涉及丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮层和小脑等脑区，其表达与 ASD 患者的社交反应量表（SRS）和社交沟通问卷（SCQ）评分显著相关，提示与社交障碍密切相关。进一步验证表明，该模式在另一个独立数据集（ABIDE I）中同样能够显著区分 ASD 组和 TD 组，并与 SRS 和 SCQ 评分呈正相关，显示出良好的稳健性。此外，研究还发现该模式在不同年龄阶段的适用性存在差异，其在儿童和成人中的表达效应为中等，而在青少年中效应较小。尽管青少年组未达到统计学显著性，但效应量分析表明该模式在儿童和成人中具有较好的诊断效果。

挑战与未来展望：

挑战：

• 样本异质性： ASD 是一种高度异质性的疾病，患者的症状、严重程度和共病差异较大。这种异质性可能影响研究结果的一致性和可重复性。例如，不同患者的神经生物学特征可能存在显著差异，导致 ASD 相关模式的识别和验证面临挑战。

• 缺乏更年幼样本： 该研究的数据集主要包含 7 岁以上的样本，而 ASD 的神经生物学异常可能在更早的年龄阶段（如幼儿期）就已经出现。因此，缺乏更年幼样本的研究限制了对 ASD 早期发育轨迹的理解。

• 横断面研究设计：该研究采用的是横断面研究设计，无法追踪 ASD 相关模式随时间的变化。这限制了对 ASD 神经解剖学机制的动态理解，也无法评估干预措施对大脑结构变化的长期影响

• 混杂因素的影响： 尽管该研究中尝试控制了多种潜在的混杂因素（如年龄、性别、智商等），但仍有其他未被充分考虑的因素（如共病、环境因素、遗传因素等）可能对结果产生影响。

未来展望：

• 纵向研究设计： 未来的研究应采用纵向研究设计，追踪 ASD 患者从儿童到成年的神经解剖学变化，以更好地理解 ASD 的发育轨迹和动态变化。

• 更年幼样本的分析： 扩大研究范围，纳入更年幼的 ASD 患者样本，特别是在幼儿期（如 2-6 岁）的样本，以揭示 ASD 早期的神经生物学异常
  跨学科合作： 加强神经科学、心理学、影像学、计算机科学等多学科的合作，整合不同领域的技术和方法，为MDD的研究和治疗提供更全面、深入的见解。

• 多模态成像技术：结合多种成像技术（如结构 MRI、功能 MRI、PET 等）可以提供更全面的脑结构和功能信息，有助于更准确地定位ASD 的病理变化。

总结：

这篇文章通过分析大规模多中心数据集（ABIDE II）中的 576 名受试者（288 名ASD患者和 288 名TD）的 T1 加权结构磁共振成像（sMRI）数据，利用SSM-PCA技术，识别出一个稳健的 ASD 相关灰质体积空间协方差模式。该模式主要涉及丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮层和小脑等脑区，其表达与 ASD 患者的社交反应量表（SRS）和社交沟通问卷（SCQ）评分显著相关，提示与社交障碍密切相关。进一步验证表明，该模式在另一个独立数据集（ABIDE I）中同样能够显著区分 ASD 组和 TD 组，并与 SRS 和 SCQ 评分呈正相关，显示出良好的稳健性。此外，研究还发现该模式在不同年龄阶段的适用性存在差异，其在儿童和成人中的表达效应为中等，而在青少年中效应较小。尽管如此，效应量分析表明该模式在儿童和成人中具有较好的诊断效果。该研究的发现为 ASD 的神经解剖学机制提供了新的见解，并可能为未来的干预措施提供依据。然而，研究也存在一些限制，例如样本的异质性、缺乏更年幼样本的分析以及横断面研究设计等，未来需要进一步探索 ASD 相关模式在更广泛人群中的适用性，并深入研究其潜在的神经生物学机制。

参考文献

Ma S, Wang X, Yang C, et al. Robust autism spectrum disorder‐related spatial covariance gray matter pattern revealed with a large‐scale multi‐center dataset. Autism Res 2025;18(2):312–324.

解读成员 | 苏亚涛

审核成员 | 张航

排版成员 | 张菲

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