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简要总结

这篇文章通过开发一种全自动算法，对脑血管周围空间（PVS）和白质病变（WML）进行了稳健评估，并研究了它们与痴呆风险和大脑萎缩的关系。研究整合了来自三个大型数据库的MRI数据，发现基线时PVS数量较少和直径较大与更高的痴呆风险和加速的大脑萎缩相关。PVS的纵向演变在发展为痴呆的参与者中表现出与未发展为痴呆的参与者不同的轨迹。此外，基于PVS指标筛选高风险参与者可以显著降低临床试验所需的样本量，提高试验的统计功效。这项研究为PVS作为痴呆风险预测生物标志物的潜力提供了有力证据，并为未来的临床试验设计提供了新的思路。

背景：脑部MRI上的血管周间隙（PVS）是小实质血管及其血管周隔室的替代物，可能与脑部健康有关。然而，目前尚不清楚PVS是否可以预测无痴呆症参与者的痴呆风险和脑萎缩轨迹，因为对PVS的纵向研究很少，而且当前的PVS评估方法缺乏稳健性和扫描仪间的重复性。

方法：研究开发了一种稳健的算法，用于自动评估临床磁共振成像（MRI）中的脑血管周围空间（PVS）数量和大小，并研究了以下三个方面：1）PVS与无痴呆参与者痴呆风险和脑萎缩的关系；2）PVS的纵向演变；3）PVS作为模拟临床试验中筛选工具的潜在用途。实验分析了来自三个公开的老年和痴呆观察性研究（阿尔茨海默病神经影像学倡议、国家阿尔茨海默病协调中心数据库和开放获取成像研究）的10,004名参与者（年龄71.1±9.7岁，56.6%为女性）的46,478次认知功能临床测量和20,845次脑部MRI扫描。2004年至2022年间收集的临床和MRI数据通过一致的方法进行分析，控制了混杂因素，并使用混合效应模型进行整合。

结果：PVS（脑血管周围空间）评估方法完全自动化，展现出极佳的跨扫描仪可重复性（组内相关系数>0.8）。基线时PVS数量较少且直径较大，预示着更高的痴呆风险和加速的大脑萎缩。在那些最终发展为痴呆的非痴呆参与者中，PVS指标的纵向变化轨迹与未发展为痴呆的参与者有显著差异。在针对认知衰退治疗的模拟安慰剂对照试验中，基于PVS指标筛选出痴呆风险较低的参与者，能够独立于阿尔茨海默病生物标志物，增强试验的功效。

关键字：血管周间隙；白质病变；小血管疾病；痴呆症；阿尔茨海默病；淋巴系统

1 引言

脑小血管病是影响脑实质内血管的最常见血管疾病，被认为是导致认知衰退和痴呆的一个重要且可能可逆的因素。离体研究表明，脑小血管神经病理与认知功能以及多种痴呆亚型存在独立关联。鉴于其与痴呆的已知关联，识别脑小血管病的稳健影像学标志物至关重要，这有助于正确对患者进行风险分层、监测疾病进展以及评估治疗效果。

脑小血管病的体内评估依赖于磁共振成像（MRI），包括多种脑实质损伤的标志（例如，白质病变、腔隙、皮层下梗死、脑微出血和血管周围空间的扩大）。然而，这些MRI表现可能在健康人群中无法检测到，传统上通过视觉定性量表进行评估，与定量测量相比敏感性较低，需要特定的MRI序列，或者处理过程繁琐。利用MRI检测到的血管周围空间（PVS）来非侵入性地评估脑小血管健康，只需要一种几乎普遍的脑部MRI序列——未增强的三维T1加权成像。然而，目前的PVS评估技术存在用户依赖性，且稳健性和跨扫描仪可重复性较弱或未知。这些限制阻碍了其在医院、临床试验和多中心纵向研究中的广泛通用应用。因此，需要新的、更稳健的工具来研究PVS（作为脑小血管的替代指标）与痴呆之间的时间关系和非虚假的剂量-反应关系。

为了满足这一关键需求，本研究开发并验证了一种全自动方法，仅使用未增强的三维T1加权图像作为输入，就能稳健地评估白质（WM-PVS）和基底节（BG-PVS）中的血管周围空间（PVS）。尽管与T2加权图像相比，T1加权图像在PVS的视觉检测上可能存在一些局限性，但三维T1加权图像更常被包含在脑部MRI协议中。相比之下，三维T2加权图像在医院和研究环境中较少见，部分原因是它们通常比T1加权图像需要更长的采集时间，而且一些MRI扫描仪的标准成像协议中可能没有实施三维T2加权序列。事实上，在本研究中收集的MRI数据中，这种情况确实存在：不到10%的MRI扫描会话包含三维T2加权图像，且仅来自三个评估队列中的一个——开放获取成像研究（OASIS-3）。因此，从三维T1加权图像而不是T2加权图像中识别出具有临床意义的PVS结构特征，将更广泛地适用于临床和研究环境。

该研究运用该方法探讨了以下尚未解决的临床问题：PVS的纵向演变过程，以及基线时PVS与无痴呆参与者发展为痴呆的风险和大脑萎缩轨迹之间的关联。重点关注了两个PVS特征：T1加权图像上的PVS总数（无论其是否扩大，以下简称为PVS计数）和PVS的平均直径。此外，还在分析中纳入了脑室周围区域（P-WML）和深部白质（D-WML）中白质病变的（对数转换后的）体积，因为它们同样可以在T1加权图像上进行测量，并且被认为与PVS密切相关。

此外，鉴于纳入认知衰退风险较低的参与者会降低评估治疗对认知障碍效果的临床试验的效力，评估了PVS标记作为筛选工具的潜在益处，以富集可能发展为痴呆的参与者，并将其表现与在T1加权图像上评估的标准WML（白质病变）和萎缩标记进行了比较。总结来说，主要有三方面研究：1）PVS标记与无痴呆参与者痴呆风险和脑萎缩的关系；2）它们的纵向演变；以及3）它们在模拟临床试验中作为筛选工具的潜在用途。

假设：1）稳健PVS标记可能预测无痴呆老年人群的痴呆风险和加速脑萎缩；2）在无痴呆但最终发展为痴呆的参与者中，这些标记的纵向轨迹与未发展为痴呆的参与者相比会有显著差异；3）它们可以通过增加随时间可能出现认知功能障碍的参与者的样本量，来提高针对认知衰退治疗的临床试验的效力。

2 方法

2.1 研究人群

研究整合了来自三项观察性研究的数据：阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）（2023年3月下载MRI数据）、国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）数据库（2022年12月数据冻结）以及开放获取成像研究（OASIS-3）（2022年7月数据发布2.0）。这些数据收集于2004年至2022年，覆盖美国和加拿大。参与者包括认知未受损个体以及患有认知障碍和痴呆的患者，所有参与者均接受了标准化的临床和神经心理学检查。经过分析，“性别”指的是在临床检查中记录的生物学性别，而“种族”则是由参与者自行报告的一个或多个类别，包括“白人”“黑人”“美洲印第安人”和“亚洲人”。

经过分析，纳入了所有满足以下条件的参与者：1）至少有一次临床访问且有认知评估数据可用；2）在基线临床访问后的12个月内进行了包含未增强三维T1加权序列的脑部MRI扫描。在探讨痴呆风险的分析以及模拟临床试验中，仅纳入了基线时无痴呆且至少有一次后续临床访问的参与者（痴呆的定义将在下一部分描述）。在通过MRI评估PVS和脑萎缩轨迹的分析中，仅纳入了基线时无痴呆且至少有一次后续MRI扫描的参与者（见图1）。

图1.描述研究设计的流程图

2.2 认知状态和痴呆症评估

在所有三个队列中，通过与参与者和知情者进行标准化访谈来进行临床痴呆评分（Clinical Dementia Rating, CDR）评估。评估了六个认知功能类别：记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。使用标准的CDR全球评分临界值1，将参与者分为有痴呆（1及以上）或无痴呆。在7046名参与者的亚组中提供了迷你精神状态检查（Mini-Mental Status Examination, MMSE）评分，仅在敏感性分析中使用。MMSE评估定向、记忆、注意力、集中、命名、重复、理解以及构建句子和复制两个重叠五边形的能力。临床诊断遵循国家神经和交流障碍研究所（NINCDS）和阿尔茨海默病及相关疾病协会（ADRDA）制定的标准，如国家阿尔茨海默病协调中心统一数据集所建议的。由于每个参与者用于诊断的生物标志物的可用性不同，NINCDS/ADRDA标准在研究期间进行了修订，以及诊断过程在研究内和研究间的变异性，这些诊断过程可能由共识小组或单一医生根据特定中心的实践进行。

2.3 MRI数据处理

MRI数据是使用多种1.5T和3T的MRI扫描仪以及不同的扫描序列获取的（见表1）。所有T1加权图像都使用免费的FreeSurfer软件包（版本7.4）中的recon-all模块进行处理，该模块将所有图像重新采样为1毫米各向同性分辨率，并进行了基于图谱的大脑分割。使用纵向处理方案来纵向估计大脑萎缩（灰质和白质体积以及皮层厚度）。白质病变是使用之前经过验证的方法在T1加权图像上进行分割的。研究将与侧脑室相邻的白质病变簇分类为脑室周围白质病变（periventricular WML）；其余的白质病变簇被分类为深部白质病变（deep WML）。

表1：研究中分析的MRI扫描仪和用于获取T1加权图像的参数概述。

2.4 稳健的PVS分割方法开发和验证

研究采用了一种新的方法对PVS（脑脊液脉络丛静脉）进行分割，这种方法在之前的分割技术（10-15）基础上实现了完全自动化，并且显示出极佳的跨扫描仪可重复性（见图2）。研究使用了Frangi等人开发的滤波器来增强T1加权图像上的管状、类似血管的结构，并生成“血管性图”，简而言之，Frangi过滤器增强了灰度图像上的管状、血管状结构，并根据图像的Hessian矩阵H的特征向量λ为每个体素V（s）分配“血管度”值。

之前研究已经实现了Frangi滤波器，并验证了其在T1加权图像上用于分割MRI可见的血管和血管周围空间的有效性。使用了该滤波器的默认推荐参数：α=0.5、β=0.5，以及c设置为最大Hessian范数的一半。这种方法需要用户在滤波器生成的血管图上确定一个阈值，以定义类似血管的结构：高于该阈值的值（即具有高“血管性”值）被认为是血管和血管周围空间，而低于该阈值的值则被排除。然而，由于滤波器生成的“血管性”值的范围因图像而异（图2a），并且T1加权图像的信号强度值是以任意单位表示的，可能会因MRI机器及其校准而有所不同，因此这种方法缺乏跨扫描仪的可重复性（图2b），并且在纵向研究中也可能存在偏差。为了克服这一问题，研究开发并验证了一种新的PVS（血管周围空间）分割方法，该方法几乎适用于任何类型的T1加权图像。

用于本方法开发和验证的MRI数据来自以下研究项目：血管性认知障碍和痴呆生物标志物联盟（MarkVCID）、阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）以及人类连接组项目（HCP，包括HCP开发、年轻成年人和衰老相关研究），这些数据包括：

a)MarkVCID跨扫描仪可重复性数据集：19名参与者在3到90天内接受了四次脑部MRI扫描，扫描分别在四台不同的3T MRI扫描仪（General Electric系统750W、Philips Achieva dStream、Siemens Prisma和Siemens TIM Trio）上完成。

b) 场强间可重复性数据集：来自115名ADNI参与者的299次MRI扫描会话，每位参与者在每次会话中分别在同一天使用1.5T和3T扫描仪进行了两次脑部MRI扫描。

c) MarkVCID重测数据集：来自MarkVCID的39名参与者，他们在同一台MRI扫描仪上使用相同的扫描协议，在1到14天的时间间隔内接受了两次脑部MRI扫描。

d) 生物学验证数据集：来自人类连接组项目（HCP）的2163名健康参与者，其MRI可见的血管和血管周围空间已被广泛研究，为验证已建立的关联提供了参考。

图2.原始方法和新方法之间的比较：原始方法需要设置一个单一阈值（图a中的黑色虚线，此处等于10⁻⁴），并使用该阈值来分割类似血管的结构（图a）。然而，这种方法缺乏跨扫描仪的可重复性，因为“血管性”图的尺度取决于输入图像的信号强度，而不同MRI扫描仪和协议之间的信号强度可能不同。事实上，在这个例子中，该阈值会导致分割出的体素数量差异很大：西门子扫描仪生成的类似血管的掩膜比飞利浦和GE扫描仪的掩膜分别多出大约12.5%和25%的体素（图b）。在新方法中，根据“血管性”图中非零体素总数的第85百分位数（图c中的黑色水平实线）对应的体素值，为每幅图像设置特定的阈值（垂直虚线，GE图像为红色，飞利浦图像为绿色，西门子图像为蓝色）（图c）。这种方法能够生成一致的PVS（血管周围空间）掩膜（图d），并从PVS掩膜中得到稳健的指标，同时保留个体间差异和准确性。图b和图d展示了同一名参与者使用3种不同MRI扫描仪获得的PVS分割掩膜的三维表示，分别采用固定阈值方法（图b）和新的基于百分位数的方法（图d）。每个图的左上角的小脑图标表示PVS掩膜的方向。

从应用于T1加权图像的Frangi过滤器获得的具有非零血管度值的体素总数是：

1）在同一名参与者使用不同MRI扫描仪（跨扫描仪可重复性，图S1a）和不同场强（跨场强可重复性，图S1b）获取的脑图像中保持一致；

2）在同一名参与者使用同一台MRI扫描仪和相同扫描协议在两次不同MRI会话中获取的脑图像中保持一致（重测重复性，图S1c）；

3）与年龄、性别和体质指数显著相关（图S1d–f），这与之前对PVS（血管周围空间）的描述一致。

图s1.Frangi滤波器生成的“血管性”图中非零体素总数的可重复性和相关性。使用Frangi滤波器生成的“血管性”图中非零体素的总数显示出极佳的跨扫描仪可重复性（图a）、跨场强可重复性（图b）以及重测重复性（图c）。使用Frangi滤波器生成的“血管性”图中非零体素的总数与年龄（图d）、性别（图e）和体质指数（BMI，图f）显著相关，这些相关性与之前在MRI可见的血管和血管周围空间方面的研究结果一致。因此，可以使用基于百分位数的方法来分割MRI可见的类似血管的结构（图2b），因为这种方法能够保留个体间的差异。

因此，假设在白质中，将“血管性”值非零的体素总数中某个特定百分位数对应的体素值作为阈值，可以一致且稳健地分割不同类型的T1加权图像中的MRI可见的类似血管的结构（图2c和d）。根据HCP数据集中之前分割的血管和血管周围空间的体素数量与相应“血管性”值非零的体素总数之间的平均比例，确定这个百分位数为85%。

在Frangi滤波器生成的每个个体“血管性”图中，自动计算出“血管性”值对应于非零体素总数的第85百分位数的值：高于此阈值的体素被保留并二值化以生成PVS（血管周围空间）掩膜，而低于或等于该阈值的体素则被排除。为了提高PVS分割的特异性，对Frangi滤波器进行了以下修改后应用于FreeSurfer的白质掩膜：排除了FreeSurfer标记为胼胝体的体素；通过从白质二值掩膜中减去扩大了3个单位的FreeSurfer侧脑室二值掩膜，排除了脑室周围区域；同时排除了白质高信号（WML）。最后，使用MATLAB的`regionprops3`函数以及默认的26连通邻域定义，计算每个图像修改后的白质掩膜中检测到的、平面尺寸至少为2个体素的所有PVS簇的PVS数量和平均直径。

通过视觉检查评估PVS分割的准确性，并使用Dice相似性系数进行量化，以HCP数据集上应用的一种既定且经过验证的技术获得的PVS掩膜作为参考。Dice相似性系数的范围是从0（表示两组二值分割掩膜之间没有空间重叠）到1（表示完全重叠）。

在本研究中，通过组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）评估了PVS（血管周围空间）指标（即PVS数量和PVS平均直径）在不同MRI扫描仪（跨扫描仪和跨场强可重复性）以及不同会话（重测重复性）中的稳健性。组内相关系数的取值范围为0到1，数值越高表示一致性越高。此外，也对白质高信号（WML）指标进行了类似的评估。

由于通常FLAIR和T2加权图像被认为对WML和PVS更为敏感，因为它们在脑实质与WML/PVS之间具有更高的对比度，还通过以下两种方式评估了仅使用T1加权图像来评估WML和PVS的可行性：测量T1加权图像与FLAIR/T2加权图像上测量的WML/PVS体素数量之间的相关性，以确定它们之间的关系强度和方向。为了确认两种模态下WML/PVS体素的空间一致性，将T1加权图像上识别的WML/PVS体素与从FLAIR/T2加权图像上识别的WML/PVS体素（以及相邻的3个体素，以考虑成像模态之间可能存在的微小错位）进行空间重叠度的测量。

2.5 统计

以下描述的所有模型和模拟均调整了颅内体积，并考虑了以下基线因素（根据记录的临床评估和参与者健康史报告）：年龄、性别、教育水平、种族、体质指数、CDR总评分、痴呆家族史（如果参与者的父母中有任何一人被报告患有痴呆，则为阳性），以及高血压、血脂异常、糖尿病和心脑血管疾病（即以下任何一种：心力衰竭、心绞痛、心脏骤停、支架植入、冠状动脉搭桥术、起搏器、除颤器、心脏瓣膜置换或修复、中风、短暂性脑缺血发作）的病史。潜在混杂因素的选择基于改良的析取因果标准，识别出与暴露因素和/或结果相关的社会人口学和临床变量，这些变量之间的关联得到了科学文献的支持。这些因素的数据在超过97%的参与者中都是可用的。至少有一个变量缺失值的参与者比例占总样本量的7.4%（ADNI为5.4%，NACC为8.7%，OASIS为9.8%）。使用缺失值指示器来处理协变量中的缺失值。在主要分析中，还采用了链式方程的多变量插补方法，进行了5次插补和预测均值匹配，并验证了结果的一致性。

研究评估了PVS（血管周围空间）标记物与基线时认知状态（非痴呆与痴呆）以及其他协变量之间的关联，使用一般线性模型，并根据研究进行分层。还独立地在每个研究中使用Cox比例风险模型评估基线时PVS标记物与后续痴呆发病风险之间的关联，并采用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法的随机效应Meta分析整合结果，以考虑各研究之间的潜在差异（两阶段汇总分析）。通过I²统计量评估研究间的异质性。个体随访时间从基线临床访视（起始时间）开始计算，直到记录痴呆的访视或最后一次临床访视（以先到者为准，结束时间）。通过评估Schoenfeld残差与时间的关系验证比例风险假设。此外，还通过简单汇总分析（将所有个体层面数据合并到同一模型中）评估这些关联，根据研究进行分层，并调整相同的协变量。使用惩罚样条方法评估其偏离线性的程度。具体采用P样条方法，由Therenau和Grambsch实现。基函数为3次多项式（立方样条）。选择4个自由度，基函数（节点）的数量设置为10。这样，样条模型可以包含足够的基函数来捕捉相关数据模式，而不会过于复杂。节点包括2个边界节点，分别对应血管标记物的最小值和最大值，以及8个等间距的内部节点（12.5百分位、25百分位、37.5百分位、50百分位、62.5百分位、75百分位和87.5百分位）。为了防止过拟合，应用了惩罚项，惩罚的程度由调整参数（平滑度λ）控制。使用样条系数的二阶差分作为惩罚项，λ通过迭代计算，直到达到所需的自由度。然后通过卡方检验评估关联的线性，即在基函数中心对样条系数进行回归的零斜率检验。除了所有其他模型中使用的协变量外，上述线性模型和Cox回归模型还控制了基线时MRI扫描与认知评估临床访视之间的时间间隔。

研究采用线性混合效应模型（Linear Mixed-effects Models），为每位参与者设置随机截距和斜率，以估计根据基线PVS（血管周围空间）数量或平均直径的灰质体积、皮层厚度和白质体积的纵向变化轨迹。除了所有其他模型中使用的协变量外，线性混合效应模型还调整了基线时因变量的值，以及可能影响脑萎缩纵向估计的MRI扫描器的以下特征：场强、制造商，以及用于纵向MRI采集的协议的一致性（一致与非一致协议）。此外，研究还纳入了时间与所有预测变量之间的交互项，以估计每个预测变量的边际年度效应。此外，线性混合效应模型还用于估计和比较无痴呆的参与者中，转化为痴呆者与未转化者PVS和WML（白质高信号）标记物的纵向变化轨迹。在所有线性混合效应模型中，假设随机效应服从二元正态分布。

对于所有一般线性模型和线性混合效应模型，通过分位数-分位数图评估了残留的正态性，通过绘制残留和匹配值直观评估了残留的同质性，通过绘制残留和定量预测因子直观评估了定量预测因子的线性。

上述所有模型的敏感性分析包括：1）仅在参与者的子样本中可用的其他潜在混淆因素的个体评估（根据脑脊髓液和/或正电子发射断层扫描评估，92.6%有吸烟史，90.0%载脂蛋白E基因，39.0% β淀粉样蛋白和24.7% tau状态）; 2）使用MMSE而不是CDR进行认知评估（70.3%的参与者可用）; 3）评估MRI采集伪影或可能影响血管标志物估计的因素。在敏感性分析中，由于各项研究的样本量较小，根据研究队列分层的Cox模型估计了风险比（简单汇总分析）。

使用组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）评估了本研究中PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）指标在不同MRI扫描仪（跨扫描仪和跨场强可重复性）以及不同会话（重测重复性）中的稳健性。具体采用的是[ICC(2,k)]，即双向随机、平均评分的组内相关系数，其取值范围为0到1，数值越高表示不同模态之间的一致性越高。此外，相关性分析采用Spearman秩相关系数进行评估。对于组间差异的检验，则使用Wilcoxon秩和检验。

所有分析均基于先验假设，但由于涉及两个感兴趣的变量（PVS数量和平均直径），采用Holm-Bonferroni程序对多重比较进行了校正，并呈现了校正后的P值。在脑区分析中，多重比较的校正是在所有分析的脑区中进行的。所有统计分析均在R v4.3.3中完成。以下R包用于统计分析和绘图生成：survival用于拟合Cox比例风险模型；meta用于进行Meta分析；lmer4用于拟合非线性混合模型；ggeffects用于估计非线性混合模型中的边际效应；longpower用于临床试验的模拟；ggseg用于生成包含脑部统计数据的绘图；ggplot2用于生成所有其他绘图。

3 结果

PVS标记物的技术验证

完全自动化方法获得的PVS（血管周围空间）掩膜与之前经过验证的半自动化技术获得的掩膜之间空间重叠度非常高（Dice相似性系数：0.95 ± 0.0001），并且两种方法识别的PVS体素数量之间存在强相关性（图S2a）。一致地，在人类连接组项目数据集中，使用研究方法测量的PVS也显示出与年龄、男性性别和体质指数的强正相关（图S2b–d），复制了之前使用经过验证的半自动化技术发表的结果。这些数据支持了PVS掩膜的可靠性和准确性。尽管之前的方法依赖于用户（即用户需要为每种T1加权图像识别一个阈值），并且缺乏PVS标记物的跨扫描仪可重复性（图2a和b），但研究技术能够以完全自动化和稳健的方式提供PVS数量和直径的测量（图2c和d）。事实上，这两个指标都显示出极佳的组内相关系数（白质PVS≥0.9，基底节PVS≥0.8），用于跨扫描仪可重复性、跨场强可重复性和重测重复性（图S3）。此外，算法在T1加权图像和T2加权图像上独立识别的PVS体素数量之间存在强相关性（图S4a），平均有87.3% ± 5.7%在T1加权图像上检测到的PVS体素与T2加权图像上的PVS体素重叠。总体而言，这些数据表明研究方法可以准确地在T1加权图像上分割PVS，并且T1加权图像适合可靠地评估PVS形态学指标和个体间差异。与之前的方法相比，新的PVS分割方法是完全自动化的，只需要T1加权图像，并且能够在不同扫描仪和协议之间提供稳健的指标（图S3）。

图S2.PVS分割的可靠性。全自动技术（y轴）识别的PVS（血管周围空间）体素数量与既定且经过验证的方法（x轴）获得的数量之间存在强相关性（图a）。平均Dice相似性系数为0.95。与之前在人类连接组项目数据集中使用经过验证的半自动化技术发表的结果一致，使用研究方法测量的PVS也显示出与年龄（图b）、男性性别（图c）和体质指数（图d）的显著正相关。

图S3.二值化MRI可见血管和血管周围空间掩膜计算的PVS（血管周围空间）数量和直径的可重复性。二值化PVS掩膜计算的PVS数量（白质PVS为图a-c，基底节PVS为图g-i）和PVS平均直径（白质PVS为图d-f，基底节PVS为图j-l）显示出极佳的跨扫描仪可重复性（白质PVS为图a和d，基底节PVS为图g和j）和跨场强可重复性（白质PVS为图b和e，基底节PVS为图h和k），以及重测重复性（白质PVS为图c和f，基底节PVS为图i和l。

图S4.T1加权图像用于评估PVS和WML的适用性。算法在T1加权图像上识别的PVS体素数量（图a）以及使用既定技术在T1加权图像上识别的WML体素数量（图b，y轴）与在被认为对PVS（T2加权图像）和WML（FLAIR）更敏感的序列上应用相同算法识别的数量之间存在强相关性。图a和图b中的R表示Spearman秩相关系数。数据来自人类连接组项目数据集的1341名受试者（图a）和ADNI中1889名受试者的6707次MRI扫描会话（图b）。

白质高信号（WML）也取得了出色的结果。在T1加权图像上分割的WML体素与在FLAIR图像上分割的WML体素之间存在强相关性（图S4b），平均有83.0% ± 0.4%在T1加权图像上检测到的WML体素与FLAIR图像上的WML体素重叠。此外，WML体积显示出极佳的组内相关系数（对于P-WML > 0.9，对于D-WML > 0.8），用于跨扫描仪可重复性、跨场强可重复性和重测重复性（图S5）。

图S5.使用经过验证的技术在T1加权图像上计算的WML（白质高信号）体积的可重复性。通过经过验证的方法计算的WML体积（脑室周围WML，P-WML为图a-c，深部WML，D-WML为图d-f）显示出极佳的跨扫描仪可重复性（P-WML为图a，D-WML为图d）和跨场强可重复性（P-WML为图b，D-WML为图e），以及重测重复性（P-WML为图c，D-WML为图f）。

研究人群

按研究队列分层的10,004名参与者的基本特征在表2中报告。其中，有8867名参与者未患痴呆，1137名患者患有痴呆，包括996名被临床诊断为可能或可疑的阿尔茨海默病痴呆，51名路易体痴呆，38名额颞叶痴呆，1名血管性痴呆，以及51名其他或不确定类型的痴呆。所有病例的PVS（血管周围空间）掩膜的准确性均由一位专家医生科学家根据既定标准以盲法进行视觉验证。此外，还开发了一个交互式网站，供读者查看PVS分割结果并独立验证其准确性：https://gbarisano.shinyapps.io/pvs-dementia。

PVS标志物和痴呆风险

在7518名至少接受过一次随访且未患痴呆的参与者中，在中位随访时间为4.1年（四分位距2.3-7.1）期间，有1493名参与者发展为痴呆，包括1306名被临床诊断为可能或可疑的阿尔茨海默病痴呆，43名路易体痴呆，29名额颞叶痴呆，16名血管性痴呆，以及99名其他或不确定类型的痴呆。在6025例中，痴呆的转化在研究中最后一次临床访视时未发生（截尾比例：80.1%）。在两阶段汇总分析的完全调整模型中，每增加100个白质PVS（WM-PVS）和10个基底节PVS（BG-PVS），痴呆风险分别显著降低20% [95% CI: 13, 26; P = 0.0079，Cox比例风险模型的随机效应Meta分析] 和8% [95% CI: 4, 11; P = 0.011，Cox比例风险模型的随机效应Meta分析]。此外，白质PVS和基底节PVS平均直径每增加0.1毫米，痴呆风险分别显著增加8% [95% CI: 3, 14; P = 0.018，Cox比例风险模型的随机效应Meta分析] 和15% [95% CI: 10, 20; P = 0.0051，Cox比例风险模型的随机效应Meta分析]（图3a–d）。脑室周围白质高信号（P-WML）与痴呆风险增加13%显著相关 [95% CI: 6, 20; P = 0.013，Cox比例风险模型的随机效应Meta分析]，而深部白质高信号（D-WML）则未显示出显著相关性（图3e和f）。使用汇总数据的样条分析支持在本研究人群中测量的PVS和P-WML标记物范围内存在显著的线性关联（图3g–k），并确定了PVS标记物的关键阈值，这些阈值表明痴呆风险的增加或降低：拥有超过435个白质PVS和135个基底节PVS与降低痴呆风险显著相关，而低于这些值的PVS数量则与增加痴呆风险相关（图3g和h）；白质和基底节PVS的平均直径低于1.97毫米和1.6毫米时，与降低痴呆风险显著相关，而高于这些值的直径则与增加痴呆风险显著相关（图3i和j）。当使用多重插补处理缺失数据时，也得到了类似的结果（图S6）。敏感性分析显示结果基本不变，表明这些效应独立于其他潜在混杂因素，包括淀粉样蛋白-β或tau生物标志物的阳性状态（图S7）。在模型中加入淀粉样蛋白-β状态后，白质PVS直径与痴呆风险的关联失去了统计学意义。

图3

图S6.森林图和样条图展示了PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物与痴呆风险之间的关联（使用多重插补处理缺失数据）。两阶段汇总分析结合了三个研究的个体参与者数据（图a-f）。缺失数据通过多重插补方法进行处理。在图a-f的每个图中，方块的大小表示研究的权重，而菱形的宽度表示整体关联估计的95%置信区间。使用I²统计量对研究间的异质性进行了统计评估。汇总数据的样条分析（图g-l）支持在整体人群中WM-PVS（白质PVS）数量（图g；第2.5至97.5百分位数，206–762）、BG-PVS（基底节PVS）数量（图h；第2.5至97.5百分位数，71–244）、WM-PVS直径（图i；第2.5至97.5百分位数，1.77–2.30毫米）、BG-PVS直径（图j；第2.5至97.5百分位数，1.44–1.79）和P-WML（脑室周围白质高信号）体积（图k；第2.5至97.5百分位数，0–9.1）范围内的线性关联。阴影区域表示95%置信区间，红线1.0表示参考值。图底部的箱线图显示了标记物的分布。

图S7.血管标记物与痴呆关联的样条图。风险比率是从完全调整后的模型中估计的，这些模型包含了与主要分析中相同的协变量（图3）。对于“Artifacts”（伪影），排除了可能影响血管标记物估计或在注射对比剂后获取的MRI数据。对于“MMSE”（简易精神状态检查）图，痴呆的定义基于MMSE得分（如果MMSE等于或低于24分则定义为痴呆），并且协变量“基线时的CDR全球评分”已被替换为“基线时的MMSE得分”。在所有其他图中，所指示的变量作为额外的协变量包含在模型中。“APOE”表示Apolipoprotein-E等位基因型的协变量，“MMSE”表示简易精神状态检查的得分，“Tobacco”表示吸烟史（阳性或阴性），“Amyloid”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的淀粉样蛋白-β病理状态（阳性或阴性），“Tau”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的tau病理状态（阳性或阴性），CBF表示通过动脉自旋标记技术评估的平均皮质灌注。阴影区域表示95%置信区间，红线1.0表示参考值。箱线图描绘了标记物的分布，下界和上界对应于第一和第三四分位数。须从铰链延伸到不超过铰链四分位距1.5倍的值。点表示超过四分位距1.5倍的值。图的限制是从分布的第2.5至97.5百分位数。

PVS标志物和脑萎缩

在至少进行了2次MRI扫描的3389名未患痴呆的参与者中，研究了基线MRI测量的PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物与随时间推移估计的脑萎缩轨迹之间的关联，这些估计是基于中位随访时间为3.1年（四分位距2.0–5.6年）期间总共14,229次MRI扫描（每位参与者平均有4次扫描）得出的。在多变量混合效应模型中，PVS和WML标记物与灰质和皮层厚度萎缩的纵向轨迹显著相关（图4a和b的上排）。具体来说，在WM-PVS（白质PVS）和BG-PVS（基底节PVS）数量较低的参与者中观察到加速萎缩，而在WM-PVS和BG-PVS直径较高的参与者中也观察到了加速萎缩。基线时每增加100个WM-PVS和10个BG-PVS，每年分别与额外保留709 [95% CI: 513, 905; P < 0.0001, 线性混合效应模型] 和187 [95% CI: 122, 252; P < 0.0001, 线性混合效应模型] mm³的总灰质相关；而WM-PVS和BG-PVS直径每增加0.1 mm，每年分别与额外保留382 [95% CI: 217, 546; P < 0.0001, 线性混合效应模型] 和576 [95% CI: 308, 844, P < 0.0001, 线性混合效应模型] mm³的总灰质相关。基线时P-WML（脑室周围白质高信号）和D-WML（深部白质高信号）体积较高的参与者也表现出加速的脑萎缩。对于所有PVS标记物，大多数这些效应都观察在双侧颞叶（图4a和b的下排）。对于白质体积，只有WM-PVS数量、BG-PVS数量和BG-PVS直径与加速萎缩显著相关（图4c）。在使用多重插补处理缺失数据时得到了一致的结果（图S9）。这些效应及其空间模式在所有敏感性分析中对大多数标记物仍然显著，表明这些标记物与加速萎缩之间的联系独立于其他潜在混杂因素，包括淀粉样蛋白-β或tau生物标志物的阳性状态（图S10–S12）。例外情况包括WM-PVS和BG-PVS直径，在模型中加入tau状态后对灰质体积变得不显著（图S10），但对皮层厚度仍然显著（图S11）；在模型中加入淀粉样蛋白-β状态后，BGPVS直径对白质体积变得不显著（图S12）。总体而言，这些数据表明较少的WM-PVS和BG-PVS与加速的脑萎缩相关。这种效应在颞叶的灰质体积和皮层厚度上更强，无论淀粉样蛋白β和tau的阳性状态如何。对于WM-PVS和BG-PVS直径也发现了类似的关联，尽管在模型中考虑淀粉样蛋白-β和/或tau状态时它们通常不太稳健。

图4：展示了与PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物相关的脑萎缩估计轨迹图。该研究分析了PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物与脑萎缩轨迹之间的关系。研究基于3389名参与者的14,229次MRI扫描数据，随访中位时间为3.1年。研究结果表明，基线时的PVS和WML标记物与灰质体积、皮层厚度和白质体积的萎缩轨迹显著相关。具体来说，WM-PVS和BG-PVS的数量较低或直径较大与加速的脑萎缩相关。研究还发现，这些效应在颞叶区域尤为显著，并且与淀粉样蛋白-β和tau的阳性状态无关。所有分析均调整了多种潜在混杂因素，并使用多重插补处理了缺失数据。敏感性分析进一步验证了这些发现的稳健性。

图S9.PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物相关的脑萎缩估计轨迹（使用多重插补处理缺失数据）。基线PVS和WML标记物对灰质体积、皮层厚度和白质体积轨迹的影响（分别为图a-c）。对于每个标记物，图中显示了来自低风险（红色）、中风险（蓝色）和高风险（黄色）三分位的等间距值。阴影区域表示95%置信区间。P值表示在线性混合效应模型中“标记物”与“时间”交互项的调整显著性值。估计值和校正后的显著性是通过具有随机截距和斜率的多变量线性混合效应模型获得的，每个个体参与者都有（N=3389和14,229个时间点的MRI扫描）。缺失数据通过多重插补方法进行处理。所有模型都调整了年龄、性别、种族、教育水平、体质指数、基线时的CDR全球评分、糖尿病史、心脑血管疾病、高血压、血脂异常、痴呆家族史、颅内体积、因变量的基线值（灰质体积、皮层厚度或白质体积）、场强、制造商以及用于纵向MRI采集的协议的个内一致性（一致与不一致协议）。

图S10.针对PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物与灰质萎缩轨迹之间关系的敏感性分析。PVS和WML标记物对总灰质体积轨迹的影响是通过完全调整的线性混合效应模型估计的，这些模型为每位个体参与者提供了随机截距和斜率，并控制了与主要分析中相同的协变量（图4）。对于“Artifacts”（伪影），排除了可能受到MRI伪影影响的血管标记物估计的案例。对于“MMSE”（简易精神状态检查）图，协变量“基线时的CDR全球评分”已被替换为“基线时的MMSE评分”。在所有其他图中，所指示的变量作为模型中的额外协变量。“APOE”表示Apolipoprotein-E等位基因型的协变量，“MMSE”表示简易精神状态检查的得分，“Tobacco”表示吸烟史（阳性或阴性），“Amyloid”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的淀粉样蛋白-β病理状态（阳性或阴性），“Tau”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的tau病理状态（阳性或阴性）。阴影区域表示95%置信区间。P值表示在线性混合效应模型中“标记物”与“时间”交互项的调整显著性值。图中显示了每个血管标记物的低风险（红色）、中风险（蓝色）和高风险（黄色）三分位数的三个等间距值。

图S11.针对PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物与皮层厚度萎缩轨迹之间关系的敏感性分析。PVS和WML标记物对皮层厚度轨迹的影响是通过完全调整的线性混合效应模型估计的，这些模型为每位个体参与者提供了随机截距和斜率，并控制了与主要分析中相同的协变量（图4）。对于“Artifacts”（伪影），排除了可能受到MRI伪影影响的血管标记物估计的案例。对于“MMSE”（简易精神状态检查）图，协变量“基线时的CDR全球评分”已被替换为“基线时的MMSE评分”。在所有其他图中，所指示的变量作为模型中的额外协变量。“APOE”表示Apolipoprotein-E等位基因型的协变量，“MMSE”表示简易精神状态检查的得分，“Tobacco”表示吸烟史（阳性或阴性），“Amyloid”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的淀粉样蛋白-β病理状态（阳性或阴性），“Tau”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的tau病理状态（阳性或阴性）。阴影区域表示95%置信区间。P值表示在线性混合效应模型中“标记物”与“时间”交互项的调整显著性值。图中显示了每个血管标记物的低风险（红色）、中风险（蓝色）和高风险（黄色）三分位数的三个等间距值。

图S12.针对PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物与白质萎缩轨迹之间关系的敏感性分析。PVS和WML标记物对总白质体积轨迹的影响是通过完全调整的线性混合效应模型估计的，这些模型为每位个体参与者提供了随机截距和斜率，并控制了与主要分析中相同的协变量（图4）。对于“Artifacts”（伪影），排除了可能受到MRI伪影影响的血管标记物估计的案例。对于“MMSE”（简易精神状态检查）图，协变量“基线时的CDR全球评分”已被替换为“基线时的MMSE评分”。在所有其他图中，所指示的变量作为模型中的额外协变量。“APOE”表示Apolipoprotein-E等位基因型的协变量，“MMSE”表示简易精神状态检查的得分，“Tobacco”表示吸烟史（阳性或阴性），“Amyloid”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的淀粉样蛋白-β病理状态（阳性或阴性），“Tau”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的tau病理状态（阳性或阴性）。阴影区域表示95%置信区间。P值表示在线性混合效应模型中“标记物”与“时间”交互项的调整显著性值。图中显示了每个血管标记物的低风险（红色）、中风险（蓝色）和高风险（黄色）三分位数的三个等间距值。

研究进一步评估了在特定脑叶测量的WM-PVS（白质血管周围空间）标记物与该脑叶相应萎缩之间的关系。区域性WM-PVS数量的空间模式（图S13a–c）与主模型中观察到的全局WM-PVS数量一致（图4）。而对于区域性WM-PVS直径的一致性较低（图S13d–f）。这表明特定脑区的萎缩轨迹与基线时该区域WM-PVS数量之间存在空间关联。由于基线时有可用脑血流数据的参与者样本量相对较少（N = 318），研究无法构建可靠的线性混合效应模型来评估脑血流和PVS对脑萎缩轨迹的相对贡献，同时考虑到所有模型中包含的相关临床和人口统计协变量。

图S13.在个体脑叶中测量的基线WM-PVS（白质血管周围空间）对相应脑叶萎缩轨迹的影响。根据Desikan-Killiany图谱对灰质（上排）、皮层厚度（中排）和白质（下排）的区域分析报告了每年因PVS数量（左排）和直径（右排）每增加一个单位而保留（正值，红色）或丢失（负值，蓝色）的估计体积或厚度。仅显示在多重比较校正后（68次比较）仍然统计显著的区域的估计值；非显著区域被灰色处理。估计值和校正后的显著性是通过为每位个体参与者（N=3389和14,229个时间点的MRI扫描）提供随机截距和斜率的完全调整的线性混合效应模型获得的。

图4.展示了与PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物相关的脑萎缩估计轨迹图。每个图的上排描绘了基线PVS和WML标记物对灰质体积、皮层厚度和白质体积轨迹的影响（分别为图a-c）。对于每个标记物，图中显示了来自低风险（红色）、中风险（蓝色）和高风险（黄色）三分位的等间距值。阴影区域表示95%置信区间。P值表示在线性混合效应模型中“标记物”与“时间”交互项的调整显著性值。区域分析（每个图的下排）根据Desikan-Killiany图谱对皮层分区进行分析，报告了每个血管标记物每增加一个单位每年保留（正值，红色）或丢失（负值，蓝色）的估计体积或厚度。仅显示在多重比较校正后（68次比较）仍然统计显著的区域的估计值；非显著区域被灰色处理。所有模型都调整了年龄、性别、种族、教育水平、体质指数、基线时的CDR全球评分、糖尿病史、心脑血管疾病、高血压、血脂异常、痴呆家族史、颅内体积、因变量的基线值（灰质体积、皮层厚度或白质体积）、场强、制造商以及用于纵向MRI采集的协议的个内一致性（一致与不一致协议）。

PVS标记物的纵向进化

研究估计了转化为痴呆的未痴呆参与者的PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物的纵向轨迹，并将其与未转化者进行了比较。测量PVS的白质（WM）和基底节（BG）区域在时间点内进行了空间配准并保持一致。所有时间点的WML体素都被排除在所有时间点的PVS分析之外。这意味着，对于每位参与者，PVS在时间点内的确切相同WM和BG体素中被分析，且这些体素在任何时间点都不包含WML。转化者和非转化者在PVS数量和平均直径的基线值和纵向轨迹上存在显著差异，无论是在WM还是BG中：转化者的基线MRI中PVS数量显著低于非转化者，并且每年进一步减少3个单位[95% CI: 2, 4; P < 0.0001, 线性混合效应模型]。非转化者的PVS数量保持稳定（图5a–c）。另一方面，转化者的基线WM-PVS和BG-PVS平均直径显著大于非转化者，并且随着时间的推移保持稳定地更大（图5b–d）。非转化者的WM-PVS和BG-PVS直径每年分别减少2 [95% CI: 1, 4; P = 0.018, 线性混合效应模型]和3 [95% CI: 2, 5; P < 0.0001, 线性混合效应模型]微米。当使用多重插补处理缺失数据（图S14）以及在敏感性分析（图S15）中，也得到了类似的结果，这表明这些标记物在转化者与非转化者之间的不同轨迹独立于其他潜在混杂因素，如淀粉样蛋白-β和tau状态。在WM-PVS标记物中，转化者和非转化者之间的差异主要涉及左半球，特别是额叶和顶叶（图5a和b）。P-WML体积的显著增加也被发现，这在转化者中比非转化者更为显著（图5e）。未观察到PVS/WML标记物轨迹的显著性别差异。总体而言，这些数据表明PVS数量和直径的变化先于痴呆的发生，并在痴呆转化者与非转化者中遵循不同的纵向轨迹：在转化者中，基线较大的PVS保持增大，而基线较低的PVS数量继续减少。

图5.根据痴呆状态转换，估计PVS或WML标记物的纵向轨迹图。图中展示了转化为痴呆的未痴呆参与者（转化者，红色）和未转化为痴呆的参与者（非转化者，青色）的WM-PVS（图a-b）、BG-PVS（图c-d）和WML（图e）标记物的估计纵向轨迹。这些轨迹是通过完全调整的线性混合效应模型估计的；调整后的P值（P）表明在多重比较校正后，转化者和非转化者的轨迹是否显著不同（在线性混合效应模型中“认知状态”与“时间”的交互项）。阴影区域表示95%置信区间。对于WM-PVS标记物（图a-b），在左（L）右（R）半球的每个叶中估计了相应标记物纵向轨迹的组效应（以T值表示）：红色正值表示非转化者相对于转化者的斜率显著更高（即不那么负），而蓝色负值表示非转化者相对于转化者的斜率显著更低（即更负）。在多重比较校正后，转化者和非转化者之间的纵向轨迹没有显著差异的叶被灰色处理。估计值和校正后的显著性是通过为每位个体参与者（N = 3389和14,229个时间点的MRI扫描）提供随机截距和斜率的多变量线性混合效应模型获得的。

图S13.在个体脑叶中测量的基线WM-PVS（白质血管周围空间）对相应脑叶萎缩轨迹的影响。根据Desikan-Killiany图谱对灰质（上排）、皮层厚度（中排）和白质（下排）的区域分析报告了每年因相应脑叶的PVS数量（左排）和直径（右排）每增加一个单位而保留（正值，红色）或丢失（负值，蓝色）的估计体积或厚度。仅显示在多重比较校正后（68次比较）仍然统计显著的区域的估计值；非显著区域被灰色处理。估计值和校正后的显著性是通过为每位个体参与者（N=3389和14,229个时间点的MRI扫描）提供随机截距和斜率的完全调整的线性混合效应模型获得的。

图S14.根据痴呆状态转换估计的PVS（血管周围空间）或WML（白质高信号）标记物的纵向轨迹（使用多重插补处理缺失数据）。图中估计了转化为痴呆的非痴呆个体（转化者，红色）和未转化为痴呆的个体（非转化者，青色）的WM-PVS（图a-b）、BG-PVS（图c-d）和WML（图e）标记物的纵向轨迹。缺失数据通过多重插补方法进行处理。这些轨迹是通过为每位个体参与者（N=3389和14,229个时间点的MRI扫描）提供随机截距和斜率的完全调整的线性混合效应模型估计的。调整后的P值（P）表明在多重比较校正后，转化者和非转化者的轨迹是否显著不同（在线性混合效应模型中“认知状态”与“时间”的交互项）。阴影区域表示95%置信区间。

图S15.针对PVS（血管周围空间）和WML（白质高信号）标记物与痴呆转化状态关系的敏感性分析。图中估计了转化为痴呆的非痴呆个体（转化者，红色）和未转化为痴呆的个体（非转化者，青色）的WM-PVS、BG-PVS和P-WML标记物的纵向轨迹。阴影区域表示95%置信区间。这些轨迹是通过为每位个体参与者（N=3389和14,229个时间点的MRI扫描）提供随机截距和斜率的完全调整的线性混合效应模型估计的；调整后的P值（P）表明在多重比较校正后，转化者和非转化者的轨迹是否显著不同（在线性混合效应模型中“认知状态”与“时间”的交互项）。模型包括了与主要分析中相同的协变量（图5）。对于“Artifacts”（伪影），排除了可能受到MRI伪影影响的血管标记物估计的案例。对于“MMSE”（简易精神状态检查）图，转化到痴呆的定义是基于MMSE得分（如果MMSE等于或低于24分则定义为痴呆）。在所有其他图中，所指示的变量作为模型中的额外协变量。“APOE”表示Apolipoprotein-E等位基因型的协变量，“MMSE”表示简易精神状态检查的得分，“Tobacco”表示吸烟史（阳性或阴性），“Amyloid”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的淀粉样蛋白-β病理状态（阳性或阴性），“Tau”表示通过脑脊液和/或正电子发射断层扫描评估的tau病理状态（阳性或阴性）。

模拟临床试验中的PVS标志物

在模拟的48个月安慰剂对照试验中，对7518名未患痴呆的参与者进行了40,703次认知评估，当有选择地根据PVS（血管周围空间）或WML（白质高信号）标记物的三分位数筛选参与者时，检测认知衰退减缓30%（通过CDR评估）且具有80%统计功效所需的样本量较小：在招募中风险和高风险三分位数的参与者时，样本量减少了13-37%，而仅在招募高风险三分位数的参与者时，样本量减少了28-63%（图6）。这一表现与用于萎缩标记物皮层厚度和灰质体积观察到的效果相当（分别在包括高风险三分位数的参与者时，样本量减少了53%和37%）。当使用MMSE（简易精神状态检查）评估认知衰退时（图S16），以及当试验长度设置为12个月和24个月时（分别见图S17a和b），也得到了类似的结果。

图6.使用PVS（血管周围空间）或WML（白质高信号）标记物富集的模拟临床试验中相对样本量的误差线图。图中显示了来自三个研究（阿尔茨海默病神经影像学倡议、开放获取成像研究系列和国家阿尔茨海默病协调中心）的未患痴呆参与者的模拟临床试验的相对样本量。这些模拟试验在统计功效为80%（显著性水平α = 0.05）的情况下，假设认知衰退斜率有30%的治疗效果，治疗分配比例为1:1，总试验时长为48个月，每12个月进行一次结果测量。这些多变量模型中使用了所有可用的纵向认知数据（来自7518名未患痴呆参与者的40,307次认知评估）。平均相对样本量及其对应的平均标准误差是基于500次自举迭代得出的。参考模型（不富集且100%纳入）包括所有三分位数。在每个标记物的两个富集模型中（“中风险+高风险三分位数”，红色条；“仅高风险三分位数”，蓝色条），只包括了指定三分位数中的参与者。

图S16.使用PVS（血管周围空间）或WML（白质高信号）标记物富集的模拟临床试验中相对样本量估计的误差线图。图中显示了来自三个研究（阿尔茨海默病神经影像学倡议、开放获取成像研究系列和国家阿尔茨海默病协调中心）的非痴呆个体（即MMSE得分高于24分）的模拟临床试验的相对样本量。这些模拟试验在统计功效为80%（显著性水平α = 0.05）的情况下，假设认知衰退斜率有30%的治疗效果，治疗分配比例为1:1，总试验时长为48个月，每12个月进行一次结果测量。平均相对样本量及其对应的平均标准误差是基于500次自举迭代的假设试验得出的。这些多变量模型中使用了所有可用的纵向认知数据。参考模型（不富集且100%纳入）包括所有三分位数。在每个标记物的两个富集模型中（“中风险+高风险三分位数”，红色条；“仅高风险三分位数”，蓝色条），只包括了指定三分位数中的参与者。

图S17.使用PVS（血管周围空间）或WML（白质高信号）标记物富集的模拟临床试验中相对样本量估计的误差线图。图中显示了来自三个研究（阿尔茨海默病神经影像学倡议、开放获取成像研究系列和国家阿尔茨海默病协调中心）的非痴呆个体（即CDR全球评分≥1）的模拟临床试验的相对样本量。这些模拟试验在统计功效为80%（显著性水平α = 0.05）的情况下，假设认知衰退斜率有30%的治疗效果，治疗分配比例为1:1，总试验时长为12个月（图a）或24个月（图b），结果测量分别每3个月（图a）或每6个月（图b）进行一次。平均相对样本量及其对应的平均标准误差是基于500次自举迭代的假设试验得出的。这些多变量模型中使用了所有可用的纵向认知数据。参考模型（不富集且100%纳入）包括所有三分位数。在每个标记物的两个富集模型中（“中风险+高风险三分位数”，红色条；“仅高风险三分位数”，蓝色条），只包括了指定三分位数中的参与者。

在多变量模型中，PVS（血管周围空间）标记物的中风险和高风险三分位数与淀粉样蛋白-β或tau阳性状态没有显著关联，这表明根据PVS标记物筛选未患痴呆的参与者与阿尔茨海默病生物标志物无关。另一方面，P-WML（脑室周围白质高信号）体积、皮层厚度和灰质体积的中风险和高风险三分位数与淀粉样蛋白-β阳性状态相关。

4 讨论

研究开发了一种完全自动化、稳健的算法，用于从临床脑MRI T1加权图像中获得无偏的、定量的PVS（血管周围空间）指标。研究证明了新方法能够提供准确的分割，并且具有很高的跨扫描仪可重复性。这些特性能够将这个算法应用于来自美国和加拿大进行的三个公开研究的10,004名参与者的脑MRI扫描。在控制了人口统计学和临床协变量后，较低的PVS数量和较高的平均PVS直径与剂量-反应关系中更高的痴呆发展风险以及加速的脑萎缩显著相关。这些结果的稳健性和可靠性与大样本量、使用个体参与者数据以及协变量调整和建模的一致方法有关，并且在多个敏感性分析中表现出一致性。这些数据表明PVS可能是一种痴呆的预测因子。

血管周围空间是淋巴系统的关键组成部分，该系统被认为负责清除大脑中的有毒和废弃代谢物。血管周围空间在所有参与者的MRI上都可见，贯穿整个人类生命周期，包括新生儿，因此它们本身并不被视为病理标志。然而，血管周围空间的结构和形态特征的变化可能是大脑血管相关病理的指标。例如，较大的血管周围直径可能表明淋巴流动的改变和清除过程的损害，随后在大脑中积累神经毒性蛋白聚集体。基线时较大的血管周围空间直径预测了更高的痴呆风险和加速的脑萎缩。有趣的是，在未患痴呆但后来发展为痴呆的参与者中，血管周围空间直径随时间保持较大，这表明血管周围空间的扩大发生在痴呆状态之前，并且可能不会无限增加，而是达到了一个平台期。另一方面，在未患痴呆且保持未患痴呆（非转化者）的参与者中，血管周围空间直径随时间减少，这可能与健康老化中观察到的脑脊液产生减少有关。与显示淋巴系统和血流之间关系的临床前研究一致，血管周围空间直径与脑血流量呈负相关。另一方面，血管周围空间数量与脑灌注呈正相关，较高的血管周围空间数量也与较低的痴呆风险和较慢的脑萎缩相关。由于获得的血管周围空间数量包括任何MRI可见的血管周围空间，无论它们是否被认为是扩大的，推测血管周围空间数量可能更多地与脑灌注相关，而不是与淋巴功能障碍相关。较低的血管周围空间数量可能表明脑灌注不足，这是与认知衰退和脑萎缩相关的因素。需要进一步的研究，特别是关注脑灌注的研究，以更好地理解血流和血管周围空间之间的关系以及它们对神经退行性和痴呆的相对贡献。

在人脑中，血管周围空间（PVS）结构和功能发生病理生理变化的机制尚不明确。根据临床前研究，有人提出血脑屏障的破坏可能导致血管周围空间内血液来源的蛋白质/碎片积聚，随后导致PVS扩张。由于PVS在MRI上的可见性取决于血管周围空间内脑脊液/间质液的存在，因此在痴呆风险增加的参与者中检测到的PVS数量较低可能源于PVS的早期闭塞和/或阻塞，导致液体信号丧失和PVS在MRI上的可检测性降低。同样，包括但不限于淀粉样蛋白-β在内的大脑代谢废物清除受损也可能导致它们在PVS中的积聚，随后阻碍PVS液体并在MRI上失去信号（因此，PVS数量减少）。最后，由于先前的研究表明PVS中的液体流动是由动脉脉动和血管运动驱动的，通常在小血管疾病中观察到的动脉硬化可能减少通过PVS的液体流动，随后导致PVS液体的重新分布，结果是：1）停滞液体积聚处的PVS扩大，2）其他PVS中液体量减少，变得不那么可见。需要进一步的研究来更好地理解人脑中PVS结构变化的病理生理学。

先前评估PVS（血管周围空间）与发生痴呆关系的研究通常采用人工视觉评估血管周围空间的方法，这对于大型研究和临床试验是一个重大障碍，并且对于评估者之间及评估者内部的变异性存在严重担忧。这导致了关于PVS与痴呆关系的结论不一。例如，以前的荟萃分析研究了白质PVS与痴呆风险之间的关系，但结果存在冲突，研究之间存在显著的异质性、方法的变异性以及对混杂因素调整的不一致性。其他在较小队列中的研究也报告了不同的结果：一些显示血管周围空间扩大与较高痴呆风险相关，而另一些则发现风险没有增加，或者仅发现血管性痴呆的风险增加。重要的是，在所有这些研究中，人工视觉评估仅包括那些人眼容易辨别的PVS，即那些明显扩大的PVS，并且阻碍了对具有小的/非扩大血管周围空间的血管进行定量分析，这一限制被本研究算法所消除。此外，视觉读数通常在评估中不考虑与PVS强烈相关的全颅内体积这一因素，而在所有模型中都对此进行了控制。

需要注意的是，研究算法评估的PVS数量并不对应于传统视觉评级量表通常报告的PVS得分，这是因为算法：1）统计所有PVS结构，无论它们是否扩大；2）评估整个白质和基底节区域的PVS；而视觉评分仅基于单一切片，并且通常只考虑读者可见的扩大的PVS。另一方面，研究的算法测量的PVS平均直径是对PVS整体扩大程度的定量估计。

MRI PVS标记只需要一个通常获取的体积T1加权序列，以完全自动化的方式计算，并显示出优异的跨扫描仪和重测可重复性。这些特点可能使PVS标记能够轻松地应用于临床实践，以及对当前可用的脑MRI数据进行回顾性分析。正如研究在临床试验模拟中所展示的，它们的使用可以通过促进识别和招募有认知衰退风险增加的参与者，从而减少痴呆预防和治疗临床试验的成本和持续时间。实际上，在基于研究的PVS标记筛选参与者后，检测干预效果所需的最小参与者数量大幅减少，这表明试验的功效增加了。重要的是，PVS标记的中风险和高风险三分位数与淀粉样蛋白-β和tau阳性状态无关，这与WML和萎缩标记不同，表明基于PVS标记选择参与者与阿尔茨海默病生物标志物状态无关。在针对阿尔茨海默病标志性病理（如淀粉样蛋白-β和tau，即招募淀粉样蛋白-β和/或tau阳性的参与者）的特定治疗的试验中，这些PVS标记将有助于识别和排除有血管/血管周围共病风险的人，从而增强试验，使其成为一个更同质的临床前阿尔茨海默病队列。及早发现痴呆风险增加也可能激励患者采取健康的生活方式改变，鼓励医疗专业人员实施预防措施并及时开始治疗和支持，从而提高患者及其家庭成员的生活质量。最后，这些MRI标记为在各种其他神经系统疾病和治疗模式中稳健地研究活体中的血管周围空间开辟了新的机会，允许潜在地识别微妙的脑血管损伤，并对人体脑血管和淋巴系统获得新的见解。

研究存在以下局限性。首先，分析方法能够减少研究间的异质性，但仍有一些异质性存在，这是原始研究设计固有的，例如参与者的健康档案和协变量信息的可用性和类型。尽管PVS标记物具有出色的跨扫描仪可重复性，但不能排除MRI扫描仪和采集协议的差异可能仍部分影响PVS/WML标记物的估计。重要的是，由于在荟萃分析中评估的研究数量较少，跨研究异质性的估计可能不准确。另一个重要的局限性是无法评估潜在的残余未测量混杂因素的影响，例如饮食和社会经济地位，这些在分析的数据库中不可用。第三，内置的选择偏差可能导致风险估计不准确，并扭曲推断。第四，由于仅限于原始研究招募的人群，队列主要由白人参与者组成，增加其他种族和族群的代表性对于推广至关重要。第五，不能排除PVS分割掩膜中可能包含具有血管形状的小病变。然而，这些潜在病变对统计分析的影响可能被认为是微不足道的，因为即使单个参与者中有几处病变，也只占该参与者估计的总PVS数量的很小比例（在研究中，每位参与者的WM-PVS和BG-PVS的四分位数范围分别是339–530和106–166）。最后，无法区分PVS指标是指围绕动脉的还是围绕静脉的部分。然而，先前的研究表明，大多数MRI可见的PVS与小动脉重叠，因此合理假设分析中的PVS指标主要指的是小动脉及其周围的动脉周围部分。

总之，使用全自动、稳健的算法评估大脑白质和基底节中的血管周围空间，研究发现PVS数量低和PVS直径高与痴呆风险增加和大脑萎缩加速之间存在显著的线性关联。在转化为痴呆的未痴呆参与者与非转化者之间，PVS指标的基线值和纵向轨迹显著不同。这些结果支持PVS与认知障碍之间的联系，为临床试验招募的风险分层、对抗痴呆的早期医疗干预以及人类大脑淋巴系统的加速研究开辟了新的机会。

精读分享

1 研究背景

本研究旨在开发一种全自动、稳健的算法，用于从临床脑MRI T1加权图像中获得无偏倚的、定量的血管周围空间（PVS）指标。PVS是脑内小血管疾病的重要标志物，可能与认知衰退和痴呆风险相关。然而，目前对PVS的评估方法缺乏稳健性和跨扫描仪可重复性。研究者提出，PVS的数量和平均直径可能与痴呆风险和脑萎缩加速有关，但这一关系尚不清楚。

2 研究方法

2.1 数据来源与参与者

研究数据来自三个公开的研究项目：ADNI、NACC和OASIS，包括10,004名参与者的临床测量和MRI扫描数据。参与者包括认知未受损的个体和有认知障碍和痴呆的患者。所有参与者都接受了标准化的临床和神经心理评估。

2.2 神经影像分析流程

研究使用FreeSurfer软件包处理T1加权图像，进行脑萎缩评估和白质病变分割。开发一种新方法，全自动分割PVS，并使用Frangi滤波器增强T1加权图像上的管状结构，生成“血管性图”。对PVS进行分割，排除了标记为胼胝体的体素和侧脑室扩大的区域。

2.3 统计方法与模型

研究使用混合效应模型评估PVS指标与痴呆风险和脑萎缩轨迹的关系。采用Cox比例风险模型评估基线PVS指标与痴呆风险的关联。使用多重插补方法处理缺失数据，并进行敏感性分析。

3 研究结果

PVS指标显示出优异的跨扫描仪和重测可重复性。PVS数量低和平均直径大与痴呆风险增加和脑萎缩加速显著相关。PVS指标的基线值和纵向轨迹在转化为痴呆的参与者与未转化者之间显著不同。

4 讨论与结论

PVS可能代表痴呆的预测因子，为临床试验招募、早期医疗干预和人类脑淋巴系统研究提供了新的机会。PVS指标与认知衰退和脑萎缩的关系独立于其他潜在混杂因素，包括淀粉样蛋白-β和tau生物标志物状态。PVS指标有助于识别和排除高风险的血管/血管周围共病，提高针对临床前阿尔茨海默病的临床试验的同质性。