本篇文献发表在The Journal of Headache and Pain杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

丛集性头痛是世界上最致残的疼痛性疾病之一。其特征为局限于眶部、眶上或颞区的剧烈、严格单侧疼痛。疼痛通常伴有明显的同侧颅脑自主神经症状，如流泪和结膜充血。值得注意的是，不安或激越感也是丛集性头痛的一个关键临床特征，并已被纳入国际头痛疾病分类第三版诊断标准。根据国际头痛疾病分类第三版，丛集性头痛患者可能表现出不安、同侧颅脑自主神经症状，或两者兼有，这突显了这一现象的重要性。此外，不安的患病率在不同族群间似乎存在差异。在西方人群的研究中，约 (80 - 90%) 的丛集性头痛患者报告有不安症状，而仅有约 (50%) 的亚洲患者报告有此症状。尽管这一现象良好，但丛集性头痛发作期间“不安或激越”的潜在机制仍有待阐明。不安仅仅是丛集性头痛发作期间剧烈疼痛的后果，还是反映了丛集性头痛本身固有的中枢机制，值得进一步研究。一种假说认为，难以忍受的疼痛引发了大脑防御系统的适应不良激活，类似于战斗或逃跑反应。战斗或逃跑反应依赖于人类核心攻击回路——特别是杏仁核和下丘脑。该网络协调了一种防御性反应，其特征为警觉性增高、运动性不安以及好斗或暴怒样行为——这些特征在丛集性头痛患者发作期间常被观察到。然而，这一假说无法解释为何有些患者在丛集性头痛发作期间不表现出战斗或逃跑反应。其他可能的解释包括：参与丛集性头痛病理生理过程的间脑和中脑结构功能障碍、额叶抑制功能受损，或高级皮层区域异常，所有这些都可能促成丛集性头痛患者观察到的不安症状。

迄今为止，尚无已发表的研究利用功能磁共振成像来阐明丛集性头痛不安症状的潜在机制。这一空白可能归因于在丛集性头痛中进行功能磁共振成像研究面临的巨大挑战，因为患者在发作期或围发作期经常经历难以忍受的疼痛。此研究旨在利用功能神经影像学，在患者处于丛集性头痛丛集发作期且正经历不安症状时进行检查，以阐明丛集性头痛期间不安或激越的潜在机制。

2. 方法

研究人群

此研究于 2022 年 1 月至 2025 年 7 月期间，从台北荣民总医院或新光吴火狮纪念医院头痛门诊前瞻性招募连续性丛集性头痛患者。丛集性头痛的诊断由专门从事头痛医学的神经科医师做出。所有患者均需在丛集发作期间完成问卷调查。这些调查包括丛集性头痛症状学、头痛严重程度和贝克抑郁量表。只有在至少连续 3 次丛集发作中一致报告相同不安状态的患者才被纳入此功能磁共振成像研究。无论患者从哪家机构招募，所有神经影像学检查均在台北荣民总医院进行。

丛集性头痛患者的纳入和排除标准

丛集性头痛患者的纳入标准如下：（1）根据国际头痛疾病分类第三版诊断标准，由头痛专科医师诊断为发作性丛集性头痛或慢性丛集性头痛；（2）完成问卷并在丛集性头痛发作期间对是否存在不安症状提供一致报告的患者；（3）年龄在 20 至 70 岁之间的患者；（4）经历过至少 3 次丛集发作以确保临床症状报告可靠的患者；（5）在丛集发作间歇期患有丛集性头痛以外的原发性头痛疾病的患者，只要能够清楚区分丛集性头痛与其他疾病，且共病原发性头痛疾病的头痛频率低于每月 4 天，则有资格入组。排除标准包括：（1）在丛集性头痛发作期间对不安状态报告不一致的患者；（2）患有其他原发性头痛疾病且无法区分丛集性头痛与其他疾病，或共病原发性头痛疾病的头痛频率大于等于每月 4 天的患者；（3）根据国际头痛疾病分类第三版标准患有其他共存继发性头痛疾病的患者；（4）诊断为双相障碍或注意缺陷/多动障碍的患者，这些疾病也可能表现为激越或不安；（5）患有神经退行性疾病或脑血管疾病的患者。

组别划分：不安组与非不安组

如前所述，此研究仅纳入在丛集性头痛发作期间一致报告存在或不存在不安症状的丛集性头痛患者进行功能磁共振成像分析。此研究旨在丛集性头痛活跃发作期的发作前期、发作期或发作后期进行功能磁共振成像检查。由于丛集性头痛患者因其昼夜节律性通常在固定时间经历发作，此研究将磁共振扫描安排在发作概率最高的时段，这使得此研究能够捕捉发作期或围发作期的神经影像。由于丛集性头痛发作通常是难以忍受且短暂的，一些患者无法在磁共振扫描仪中保持完全不动地完成整个发作过程，或者在扫描完成前发作就已消退。患者被要求在磁共振扫描期间尽可能保持静止，即使在经历活跃的丛集性头痛发作时也是如此。为防止对影像结果产生潜在改变，未使用镇静剂；然而，允许使用台湾治疗指南推荐的丛集性头痛急性期治疗。由于一项分析 500 次丛集性头痛发作的先前研究发现，某些丛集性头痛症状可能延伸至疼痛期之外，在发作前期有 22.2% 观察到不安症状，在发作后期有 12.6% 观察到不安症状，因此任何在扫描期间（无论是发作前期、发作期还是发作后期）出现不安症状的丛集期患者均被纳入不安组，而非不安组则要求在发作期或围发作期神经影像检查期间保持无不安症状。为确保分组分类的准确性，一名头痛专科医师在所有磁共振扫描期间均在现场确认不安症状的存在与否。

一些丛集性头痛预防性治疗可能会对不安症状的功能神经影像结果产生某些影响。出于伦理考虑，患者被允许接受过渡期和预防性治疗。为尽量减少预防性药物（特别是锂盐对不安和激越的影响）的潜在混杂效应，丛集发作期间仅允许使用维拉帕米。过渡期治疗根据台湾丛集性头痛管理临床指南进行标准化，包括口服泼尼松龙，每日早晨服用，同时服用法莫替丁以预防胃肠道副作用，随后在额外 7 天期间每两天减少泼尼松剂量。所有患者在启动预防性治疗后 14 天内进行功能磁共振成像，以尽量减少预防性治疗的潜在调节效应。

磁共振采集

所有磁共振数据均在台湾台北荣民总医院使用3T GE Discovery MR750 扫描仪采集。一名头痛专科医师在扫描前后评估不安症状的存在。同时记录了丛集性头痛发作的偏侧性。使用 AX BRAVO 序列获取高分辨率结构图像，重复时间为 9.184 毫秒，回波时间为 3.68 毫秒，翻转角为 12°。空间分辨率为 1×1×1 立方毫米，视野为256×256 平方毫米。静息态功能磁共振成像数据使用二维回波平面成像序列采集，重复时间为 2500 毫秒，回波时间为 30 毫秒，翻转角为 90°。功能图像的空间分辨率为 3.5×3.5×3.5 立方毫米，视野为 222×222 平方毫米，每次运行共采集 200 个时间点。

图像预处理与运动伪影控制

预处理使用 MATLAB R2023b 环境中的CONN 22.v2407 软件进行。为最小化头痛偏侧性的混杂效应（这是丛集性头痛研究中的一个重要考量因素），将左侧固定性头痛患者的扫描结果进行左右翻转，使其疼痛侧与其他患者对齐。此方法在丛集性头痛研究中常用。预处理流程基于CONN 的默认预处理流程，并进行了修改以改善运动校正、标准化和伪影检测。去除每次静息态功能磁共振成像扫描的前 10 个时间点，以最小化扫描仪不稳定性效应。T1 加权和功能图像均在运动校正前重新定位到原点。功能图像被重新排列并校正了磁敏感性-运动交互作用以减少头部运动伪影。使用隔层降序进行层时校正，采集从最高编号的层开始。为解决运动相关伪影，应用了基于伪影检测工具的方法来识别运动过度或信号强度波动过大的时间点，以便进行剔除。在重新排列和离群点检测之后，进行分割和空间标准化。对于空间标准化，T1 加权和功能图像均进行了分割并标准化到MNI空间，结构图像以1×1×1立方毫米分辨率处理，功能图像以3×3×3立方毫米分辨率处理。为确保对齐，功能图像被共同配准，然后使用半高全宽为8毫米的高斯核进行空间平滑，以提高信噪比。为确保准确性，在有无全脑信号回归的情况下分别分析结果，以在考虑区域特异性血氧水平依赖信号变异性后确认结果的一致性。

为了确保头动伪影不影响结果，计算了每个受试者的逐帧位移。未发现平均逐帧位移（烦躁不安组 vs. 非烦躁不安组 = 0.095 ± 0.056 vs. 0.097 ± 0.042，p值 = 0.953）、中位数逐帧位移（烦躁不安组 vs. 非烦躁不安组 = 0.085 [四分位距: 0.066–0.118] vs. 0.095 [四分位距: 0.064–0.148]，p值 = 0.930，曼-惠特尼U检验）、被剔除体积百分比（烦躁不安组 vs. 非烦躁不安组 = 1.466% ± 2.763% vs. 0.474% ± 0.802%，p值 = 0.222）或伪影检测工具异常值数量（烦躁不安组 vs. 非烦躁不安组 = 2.8 ± 5.3 vs. 0.9 ± 1.5，p值 = 0.222）存在显著组间差异。在排除头动较高（平均逐帧位移 > 0.2 mm）的参与者后进行了额外分析。详细的运动指标见补充数据 D1。每位参与者的逐帧位移轨迹质量控制图和DVARS指标质量控制图也分别在补充图 S3（上）和补充图 S3（下）中呈现。详细说明采集、预处理、去噪、混淆回归和分析代码的报告表见补充材料 2。

感兴趣区-感兴趣区功能连接

在此研究中，根据先前已发表的文献，选择了32 个与丛集性头痛病理生理学和攻击性相关的感兴趣区。这些区域包括双侧下丘脑、双侧前扣带回皮层、双侧眶额皮层、双侧额极、双侧中央后回、双侧杏仁核和双侧脑岛。皮层下结构包括双侧尾状核和双侧丘脑。脑干结构包括双侧蓝斑核、双侧腹侧被盖区、双侧黑质致密部和双侧黑质网状部，以及导水管周围灰质。此外，还纳入了小脑以捕捉其在疼痛和感觉运动整合中的调节作用。所有感兴趣区的解剖图见补充图 S5。在这些区域中，根据先前文献，双侧杏仁核和双侧下丘脑被认为是核心攻击回路的一部分。对于脑区划分，此研究使用了 CONN 默认图谱、自动解剖标记第三版图谱和哈佛上行觉醒网络图谱。对于下丘脑亚单位分析，此研究应用了 FreeSurfer v7.2 并将数据对齐到 ICBM152 模板。经过 Fisher z 变换的感兴趣区-感兴趣区相关值被输入到第二水平。

为验证基于图谱结果的稳健性，使用球形感兴趣区进行了额外的感兴趣区-感兴趣区分析。具体而言，生成半径为 4 毫米的球形感兴趣区，并以已发表的蓝斑核和黑质致密部MNI坐标为中心，以考虑自动解剖标记第三版图谱空间分辨率的潜在局限性。功能图像被标准化到 3 毫米各向同性体素分辨率，使用 8 毫米半高全宽高斯核进行平滑，并使用这些球形感兴趣区重新分析，以确认功能连接结果的一致性。

感兴趣区-体素分析

为探索下游网络效应，以初始感兴趣区-感兴趣区分析中显示显著差异的感兴趣区作为种子点，进行了感兴趣区-体素分析。使用 CONN 工具箱在第一水平分析中通过广义线性模型(GLM)估计功能连接，生成每个种子点与所有脑体素之间的 z 变换图。然后将这些图提交到组水平分析。对于感兴趣区-体素分析，应用了体素水平的团块形成阈值为 p<0.001(未校正），并采用基于随机场理论的团块水平推断，阈值为 pFWE<0.05。从 SPM12 中的残差场估计的平滑度约为 8-9 毫米半高全宽，与应用的 8 毫米高斯核一致。有效全脑搜索体积在 3 毫米各向同性分辨率下包含约 1.5×10⁵个体素。此研究还进行了TFCE和非参数置换检验，以进一步验证在感兴趣区-体素分析中通过FDR校正的显著结果。年龄和性别作为协变量纳入以控制潜在混杂效应，而贝克抑郁量表分数在第二水平功能磁共振成像分析中作为感兴趣变量，使用GLM进行处理。

统计分析

计算了所有研究变量的描述性统计量，包括均值和标准差。分类变量（如性别）采用 Fisher 精确检验进行组间比较，连续变量（如年龄、丛集发作持续时间、发作频率和持续时间以及丛集性头痛严重度量表评分）采用独立双样本 t 检验进行组间比较。p 值小于0.05 被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用 SPSS 22.0 版本进行。

功能连接和广义线性模型分析在感兴趣区-感兴趣区水平和感兴趣区-体素水平上进行。对于感兴趣区-感兴趣区分析，检查了 32 个感兴趣区之间的功能连接，产生了 496 个独特的配对连接。感兴趣区-感兴趣区连接的多重比较使用 Benjamini-Hochberg FDR程序进行控制，设定 α = 0.05，假设检验为独立或正相关，以确保统计稳健性同时最小化假阳性。为进一步考虑网络水平的族系错误，应用了两种互补的方法——基于网络的统计和多体素模式分析(MVPA)。感兴趣区-体素连接的阈值设定为未校正的 p < 0.001，团块阈值为 p-FDR < 0.05，并额外使用FWE方法进行校正，阈值为 p-FWE < 0.05。年龄和性别作为协变量纳入广义线性模型，而贝克抑郁量表分数在第二水平功能磁共振成像分析中作为主要感兴趣变量。

标准方案批准、注册与患者知情同意

此研究方案已获得台北荣民总医院机构审查委员会的批准。所有参与者在研究开始前均提供了书面知情同意。

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3. 结果

患者

在研究期间，共有 64 名丛集性头痛患者被邀请参与此研究。排除后，24 名连续性丛集性头痛患者（女性/男性：5/19，发作性丛集性头痛：24）符合纳入和排除标准并完成了功能磁共振成像研究。完成研究的丛集性头痛患者的平均年龄为 41.0 岁（标准差 13.7；范围24-69），以男性为主（79.2%）。此外，丛集性头痛丛集发作持续时间的平均值为 2.0（标准差 1.5）个月。丛集性头痛严重度量表的平均得分为6.0（标准差 1.4），贝克抑郁量表平均得分为 10.5（标准差 9.5）。不安状态与年龄、性别、病程、丛集性头痛严重度量表和贝克抑郁量表无关（表 1）。排除原因如图 1 所示，包括：在连续三次丛集发作中不安症状报告不一致（9 例）、在丛集发作间歇期患有其他原发性头痛疾病且头痛频率≥4 天/月的患者（高频发作性偏头痛，4例；慢性偏头痛，1 例）、患有继发性头痛的患者（1 例）、接受锂盐作为预防性治疗的患者（5 例），以及诊断为双相障碍的患者（1 例）。在其余进入功能磁共振成像研究的丛集性头痛患者中（43 例），此研究排除了因疼痛或不安而无法配合功能磁共振成像检查的患者（11 例），以及无法在丛集性头痛发作期（无论是发作前期、发作期还是发作后期）前往医院并捕捉到功能磁共振成像的患者（8 例）。

丛集性头痛患者被分为两组：不安组（14 例）和非不安组（10 例），所有患者在丛集性头痛发作期前往磁共振检查室。在不安组（14 例）中，10 名患者在急性治疗后得到完全头痛缓解，进入扫描期间的发作后期，而 4 名患者仅得到部分缓解，仍处于发作期。在非不安组（10 例）中，6 名患者获得完全缓解并进入扫描期间的发作后期，1 名患者未经急性药物自行缓解也过渡到发作后期（共计 7 例），3 名患者仅部分缓解，仍处于发作期。研究人群包括发作期和发作后期的患者，因为出于伦理考虑，在急性丛集性头痛发作期间无法停止急性期治疗。然而，两组之间仍处于发作期的患者比例没有显著差异（不安组 vs. 非不安组 = 4/14 [28.6%] vs. 3/10 [30.0%]，Fisher 精确检验 p = 1.00）。此外，两组之间接受过渡期和预防性药物治疗的情况没有显著差异。泼尼松龙的剂量在不安组和非不安组分别为（57.9 [11.2] mg vs. 61.0 [8.8] mg；p = 0.468），扫描前治疗持续时间分别为（11.1 [2.8] 天 vs. 10.0 [3.0] 天；p = 0.379）。同样，维拉帕米的剂量（428.6 [138.9] mg vs. 432.0 [101.2] mg；p = 0.948）和治疗持续时间（11.1 [2.8] 天 vs. 10.0 [3.0] 天；p = 0.379）在两组之间没有差异（表 1）。扫描期间所有参与者的临床特征和用药状态汇总于表 2。

不安组与非不安组之间的功能连接

在不安组中，与非不安组相比，感兴趣区-感兴趣区功能连接分析显示非疼痛侧蓝斑核（5 个体素，40 立方毫米，中心位于MNI坐标-4.00, -34.80, -26.00）与疼痛侧黑质致密部（32 个体素，256 立方毫米，中心位于MNI坐标9.15, -18.06, -14.36）之间存在显著关联。蓝斑核和黑质致密部均使用自动解剖标记第三版图谱定义。该效应在 FDR校正后仍具有统计学显著性（t(20) = 5.32, p < 0.001, p-FDR = 0.016），如图 2A 所示。此研究进一步比较了两组之间蓝斑核和黑质致密部的 z 变换功能连接值，结果显示不安组表现出显著高于非不安组的蓝斑核-黑质致密部连接（p = 3.18 × 10⁻⁵），如图 2B 所示。然而，其他几个连接在未校正水平上达到显著性（p < 0.01），但未通过 FDR校正。这些包括后下丘脑与结节乳头体下丘脑之间、非疼痛侧后下丘脑与疼痛侧蓝斑核之间、疼痛侧蓝斑核与非疼痛侧腹侧被盖区之间、小脑与疼痛侧丘脑之间的功能连接增强，以及非疼痛侧前扣带回皮层与蓝斑核之间、非疼痛侧黑质网状部与疼痛侧尾状核之间的连接减弱。值得注意的是，作为战斗或逃跑反应关键结构的杏仁核，在此次功能磁共振成像分析中未显示出任何与不安相关的趋势。此外，没有与贝克抑郁量表分数相关的感兴趣区-感兴趣区连接通过 FDR校正。鉴于自动解剖标记第三版图谱对蓝斑核和黑质致密部等小核团的空间分辨率有限，此研究以已发表的MNI坐标为中心生成了半径为 4 毫米的球形感兴趣区，以确保不同感兴趣区定义之间的一致性。该分析产生了可比较的蓝斑核-黑质致密部连接（pFDR = 0.020，补充图 S4）。然而，在未根据头痛偏侧性进行翻转的额外分析中，未显示通过 FDR或FWE校正后具有统计学显著性的结果。亚阈值模式的图示见补充图 S8。

为了最小化急性治疗和扫描时机的潜在混杂影响，此研究进行了一项额外分析，控制了药物暴露因素。一名在服用舒马曲坦前出现自发缓解的参与者被排除，剩下23名在丛集性头痛发作期间接受舒马曲坦鼻喷雾剂治疗的患者进入额外分析。在发作期扫描中（烦躁不安=4；非烦躁不安=3），没有连接达到显著性。在发作后期（烦躁不安=10；非烦躁不安=6），感兴趣区至感兴趣区分析再次显示黑质致密部与蓝斑之间的连接增强，但未通过FDR校正（p = 0.260）。控制药物暴露的额外分析结果见补充图 S1。此外，此研究进行了一项额外分析以排除运动伪影的潜在混杂。在排除烦躁不安组中一名头部运动较高的参与者（患者1号，平均帧位移 > 0.2 mm）后，蓝斑-黑质致密部连接仍然显著（经FDR校正的p = 0.032；补充图 S2 左侧）。原始分析是在未进行全局信号回归的情况下进行的。应用全局信号回归后，结果保持一致（经FDR校正的 p = 0.038；补充图S2 右侧）。

为了进一步控制网络水平的族系误差，此研究应用了两种互补的方法：基于网络统计和多体素模式分析（补充图 S6）。基于网络统计分析显示，非疼痛侧蓝斑与疼痛侧黑质致密部之间的连接呈趋势水平增加（p = 0.051，经FDR校正的 p值 = 0.101，经FWE校正的 p值 = 0.060）。多体素模式分析识别出一个涉及蓝斑-黑质致密部和蓝斑-黑质网状部连接的汇聚效应（F(2,19) = 9.15；p = 0.002，经FDR校正的 p值 = 0.079，经FWE校正的 p值 = 0.001）。总之，这些分析确认了在此研究的主要感兴趣区至感兴趣区分析中观察到的蓝斑-黑质致密部连接在互补的网络水平方法中保持稳健。

感兴趣区至体素分析

在感兴趣区至感兴趣区分析中显著的脑区（疼痛侧黑质致密部和非疼痛侧蓝斑）被用作一般线性模型分析中的种子点。对于疼痛侧黑质致密部，此研究识别出两个显示功能连接降低的显著团块（体素水平阈值 p < 0.001，未校正；团块水平 p < 0.05，经FDR校正），如图3所示。第一个团块（181个体素；峰值MNI坐标：+6, +26, +62）通过了FWE校正（p = 0.037），主要位于疼痛侧额上回。第二个团块（166个体素；峰值MNI坐标：-4, +56, +44）在经FDR校正的水平上达到显著性（p = 0.044），但未通过FWE校正（p = 0.052）；它包含非疼痛侧额上回和额极，并延伸至疼痛侧旁扣带皮层。然而，当使用非疼痛侧蓝斑作为一般线性模型分析中的种子点时，应用体素水平阈值 p < 0.001（未校正）和团块水平阈值 p < 0.05（经FDR校正），未识别出大脑活动或连接的显著改变团块。说明亚阈值连接模式的未阈值化效应图见补充图 S10。

对于使用疼痛侧黑质致密部作为种子点且经FDR校正保留的显著结果，进行了额外的基于置换的基于阈值的团块增强校正和非参数置换检验验证，这进一步确认了疼痛侧黑质致密部与非疼痛侧额上回之间的连接降低。结果见补充图 S9。

4. 讨论

在此项针对丛集性头痛患者的前瞻性功能磁共振成像研究中，此研究识别出与丛集性头痛发作期间不安症状相关的独特脑干连接模式。首先，在丛集性头痛不安患者中观察到非疼痛侧蓝斑核与疼痛侧黑质致密部之间的功能连接增强。其次，此研究还发现从黑质致密部到额上回的连接减弱，这可能代表了导致丛集性头痛不安表现的下游通路。

不安与颅脑自主神经症状一样，是丛集性头痛症状学的核心特征之一，不仅可能在发作期间出现，也可能在丛集期内发作前后出现。尽管下丘脑和间脑-中脑结构是公认的丛集性头痛神经学基础，而蝶腭神经节与颅脑自主神经症状相关，但不安症状的神经生物学机制仍然知之甚少。研究丛集性头痛的一个主要挑战在于个体内症状的变异性——无论是跨丛集发作还是单次丛集性头痛发作之间——以及丛集性头痛发作的短暂性和致残性，这些因素使功能神经影像研究复杂化。为应对这些挑战，此研究整合了两个关键设计特征以提高数据可靠性。首先，仅纳入在至少三次丛集发作中一致表现出相同不安状态的患者进行神经影像分析。其次，在扫描期间由头痛专科医师实时确认不安状态，确保功能磁共振成像结果的有效性。

此研究的关键科学问题是确定丛集性头痛不安症状背后的神经学基础，并确定该现象是反映了核心攻击回路的激活，还是涉及其他与丛集性头痛相关的间脑-中脑结构。为解答这一问题，此研究基于两个主要假设选择了感兴趣区，并应用感兴趣区-感兴趣区功能连接分析来探究在发作期间经历不安的丛集性头痛患者中哪些网络被持续激活。此研究的一个重要发现是不安组中非疼痛侧蓝斑核与疼痛侧黑质致密部之间的功能连接增强。然而，这一观察可能反映了统计依赖性，而非直接激活或因果关系。因此，结果可能反映了黑质致密部和蓝斑核之间的协调或改变了的相互作用，暗示这些富含神经元的核团的功能耦合可能通过调节奖赏和情绪效价处理而导致丛集性头痛的不安症状。相比之下，尽管杏仁核在核心攻击网络中具有既定作用，但此研究未在这些患者中观察到杏仁核激活。虽然未观察到与杏仁核的显著连接，但这一阴性结果应谨慎解釈，部分原因可能是由于相对较小的样本量导致的统计功效有限。这一发现可能表明，经典的“战斗或逃跑”模型可能无法完全解释丛集性头痛中出现的激越和不安。黑质致密部和蓝斑核的相互作用或改变了的耦合可能为丛集性头痛患者中观察到的不安和激越提供更有说服力的神经生物学解释。

偏侧化激活，特别是非疼痛侧蓝斑核与疼痛侧黑质致密部之间增强的连接，是引人入胜且耐人寻味的。迄今为止，尚无丛集性头痛研究直接证明蓝斑核的偏侧化参与与疼痛侧相对应。在慢性疼痛的动物模型中，与疼痛侧对侧的蓝斑核已通过投射到背侧网状核和高级皮层中枢而参与疼痛易化，提示存在跨半球的去甲肾上腺素能机制。另一方面，此研究的发现也支持黑质致密部的作用，正如一项关于慢性丛集性头痛的先前研究所证明的那样。综合来看，这些结果表明，在丛集性头痛发作期间，对侧蓝斑核可能增强去甲肾上腺素能兴奋性输出并调节同侧黑质致密部内的多巴胺能活性。这种增强的对侧蓝斑核-同侧黑质致密部功能耦合可能反映了这两个核团之间相互作用的改变，可能是丛集性头痛发作期间观察到的不安和激越的基础。

此研究使用静息态功能连接的广义线性模型分析，进一步研究了两个关键脑干核团（黑质致密部和蓝斑核）如何调节皮层网络活动。黑质致密部是一个关键的多巴胺能核团，传统上与运动控制相关，但其在行为调节中的作用日益得到认可。蓝斑核是大脑中去甲肾上腺素的主要来源，与伤害性刺激下的觉醒增高和高度警觉有关。当以疼痛侧黑质致密部作为种子点时，此研究观察到其与双侧额上回的连接减弱，额上回与冲动控制相关。这一发现可能表明多巴胺能黑质致密部与额上回之间的连接减弱，导致冲动和执行功能的自上而下控制受损。在精神疾病中，也有研究发现前额叶皮层与基底节之间的功能连接受损，并伴有黑质功能亢进，这与认知控制缺陷和冲动性增加相关。相比之下，当以非疼痛侧蓝斑核作为种子点时，未发现显著的团块，尽管蓝斑核通过去甲肾上腺素能通路在觉醒和疼痛调节中的作用已得到公认。广义线性模型分析中皮层连接的缺失可能表明蓝斑核主要通过传递去甲肾上腺素信号来调节黑质致密部中的多巴胺能神经元，而非参与皮层回路，这一点得到了先前研究的支持。另一种解释是，阴性结果可能反映了方法学上的局限性，例如蓝斑核区域对磁敏感性相关的信号丢失或个体间下游投射的变异性。然而，磁敏感性相关的信号丢失似乎不太可能选择性影响蓝斑核而不影响黑质致密部。未来的研究应结合高分辨率对神经机制敏感的影像学，以更准确地阐明蓝斑核连接的功能结构。

据此研究所知，这是首个使用功能磁共振成像识别丛集性头痛不安症状神经学基础的研究，鉴于在丛集性头痛短暂的发作期或围发作期进行神经影像学检查存在困难，这是一项具有挑战性的任务。值得注意的是，此研究能够在患者出现活动性症状时招募并进行扫描，提供了不安症状机制的直接证据。为进一步提高数据可靠性和分组分类的准确性，磁共振扫描期间由头痛专科医师验证了不安症状的存在与否。此研究有几个局限性。首先，两组患者数量相对较少，这是由于此研究严格的纳入标准所致，要求患者在至少连续三次丛集发作中一致报告不安症状的存在或缺失。其次，另一个局限性是在丛集性头痛短暂的发作期或围发作期捕捉神经影像的难度。在进入磁共振研究的 43 名患者中，有 11 名因丛集性头痛发作期间难以忍受的疼痛而无法完成磁共振扫描，8 名无法在丛集性头痛发作期间准确到达研究机构。然而，这些方案确保了在活动性症状期间进行扫描的可靠性，为揭示丛集性头痛不安症状背后的机制提供了宝贵的神经影像资料。第三，此研究的结果基于一致报告不安症状存在或不存在的丛集性头痛患者，这可能无法完全代表更广泛的患者群体，在该群体中症状波动是常见的。尽管如此，这种方法通过最小化与症状报告不一致相关的变异性，增强了功能连接比较的可靠性。第四，此研究的参与者被允许使用预防性药物，这些药物可能具有中枢调节作用，从而影响功能连接。然而，考虑到丛集性头痛是一种极度痛苦的疾病，停用预防性治疗是不道德的。为尽量减少潜在的混杂效应，功能磁共振成像研究期间仅允许使用泼尼松龙的过渡期治疗和预防性药物维拉帕米。如表 1 所示，扫描前不安组和非不安组之间泼尼松龙和维拉帕米的剂量或治疗持续时间没有显著差异。最后，此研究的功能磁共振成像数据集包括了在发作期和发作后期获得的扫描，并受到急性治疗的影响。考虑到丛集性头痛发作期间疼痛的强度，省略急性治疗在伦理上是不可接受的；因此，接受急性治疗的患者预期会过渡到发作后期。为尽量减少潜在的混杂效应，此研究方案仅允许使用吸入性舒马曲坦作为急性期药物。此研究还进行了分离发作期和发作后期扫描的额外分析。在发作期中，没有连接达到统计学显著性。在发作后期，感兴趣区-感兴趣区分析再次显示黑质致密部和蓝斑核之间连接增加的趋势，但未通过FDR校正。缺乏统计学显著性可能反映了有限的样本量，因为在持续报告其不安状态的患者中，在丛集性头痛发作期间获取功能磁共振成像数据仍然具有挑战性。此研究承认样本量的这一局限性。由于当前研究旨在提供丛集性头痛不安症状神经基础的最初见解，此研究的结果强调需要在未来更大样本量的研究中得到证实。

结论

在丛集性头痛患者中，功能磁共振成像显示，在存在活动性不安症状的患者中，蓝斑核与黑质致密部的耦合发生改变。这些发现表明，脑干机制而非边缘系统攻击回路可能是丛集性头痛发作期间这一独特症状的基础。从黑质致密部到额上回的连接减弱，反映了自上而下的额叶抑制控制受损，可能是导致丛集性头痛不安症状的下游通路。