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1. 引言

前扣带皮层(ACC)是一个对情绪处理、认知调节和稳态维持至关重要的脑结构。前扣带皮层功能障碍与压力相关负性情绪、快感缺失样行为、反刍思维和认知缺陷密切相关，这些在重度抑郁障碍中普遍存在。因此，前扣带皮层日益被认为在重度抑郁障碍(MDD)的病理生理学以及抗抑郁治疗作用机制中扮演关键角色。

早期细胞层面的研究发现，前扣带皮层第5和第6层神经元胞体尺寸减小和神经元密度增加是重度抑郁障碍的关键病理特征。在宏观结构层面，针对重度抑郁障碍的荟萃分析和多中心研究报告前扣带皮层灰质体积缩小和皮层厚度变薄。重度抑郁障碍的功能神经影像学研究发现，在静息态和涉及负性情绪及认知努力的任務期间，前扣带皮层出现异常激活。此外，新出现的证据支持以下观点：重度抑郁障碍涉及以前扣带皮层为中心的网络的大规模内在连接失调。腹侧前扣带皮层，尤其是其膝下部分，已成为抑郁症基于网络的神经调控的主要靶点，其连接模式在预测抗抑郁治疗结局方面显示出潜力。

通过基于种子的功能连接分析，前扣带皮层中心网络的功能障碍已被广泛揭示，这是一种常用于定义自发耦合脑网络功能架构的方法，在精神病学研究中应用广泛。此外，前扣带皮层沿其腹侧-背侧分区表现出显著的功能异质性。在健康个体中，分化的背腹侧前扣带皮层亚区域具有不同的连接特征：背侧种子点显示出与高级认知功能相关的额顶叶和感觉运动区域的优先连接，而腹侧种子点则显示出与边缘区域和默认模式网络（与情感过程相关）的一致活动模式。最近一项针对重度抑郁障碍的荟萃分析揭示了沿其腹侧-背侧轴亚区域前扣带皮层中心内在连接的不同改变，这可能与不同的临床表现相关，例如负性情绪偏倚、感觉运动失调和认知损害。

然而，以往关于重度抑郁障碍中亚区域前扣带皮层连接改变的研究通常依赖于基于预定义坐标或图谱的几何或解剖分区，这些分区可能无法很好地与大脑的内在功能组织对齐。例如，沿胼胝体曲率等间距分布的先验前扣带皮层亚区域坐标产生了多个分区，其内在连接轮廓存在大量重叠，尤其是在相邻亚区域之间。或者，自动解剖标记图谱 (AAL3)基于简单的解剖平面前扣带皮层分为三个部分。核心问题在于，预定义边界与真实功能亚区域之间的任何不匹配都可能掩盖前扣带皮层亚区域连接障碍的细微差别。此外，基于文献的定义的实用性受到样本特征、扫描方案和预处理流程的跨研究差异所限制。为解决这些问题，此研究采用了一种经过充分验证的数据驱动的基于连接的分区(CBP)技术，通过利用内在连接特性来描绘样本特异性的前扣带皮层功能结构。与几何或解剖分区不同，基于连接的分区方法优化了亚区域内的静息态功能同质性，同时保留了特定人群中的内在连接结构。它提供了更精确和生物学上有意义的功能细分，有助于检测亚区域连接的细微差别。此方法已成功应用于健康和临床人群的皮层和皮层下分区。

在此，此研究使用基于连接的分区技术来识别前扣带皮层的最佳功能细分，每个细分都具有独特的内在连接模式。此研究进一步在一个相对较大的首发、未用药、无共病的重度抑郁障碍患者队列中研究了前扣带皮层功能结构的亚区域特异性改变，并探讨了其临床意义。基于先前的研究结果，此研究假设在前扣带皮层内沿其腹侧-背侧分区存在两个或三个最佳功能细分，每个细分都表现出独特的内在连接轮廓（假设1）。鉴于腹侧“情感”和背侧“认知”前扣带皮层部分之间已确立的功能区分，此研究认为腹侧部分会表现出与情绪相关脑区的连接障碍，而背侧部分会表现出与认知相关脑区的连接障碍（假设2）。此研究进一步推测，腹侧前扣带皮层的连接障碍与情绪紊乱相关，而背侧前扣带皮层的连接障碍与认知或行为问题相关（假设3）。

2.方法

材料与方法

参与者

此项横断面研究的参与者来自四川大学华西医院的华西抑郁症影像队列研究。重度抑郁障碍的诊断由两名经验丰富的精神科医生基于DSM-IV轴I障碍结构化临床访谈独立确定 (SCID)。使用17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)和14项汉密尔顿焦虑量表(HAMA-14)分别评估抑郁和焦虑的严重程度。所有受试者根据爱丁堡利手量表判定为右利手。重度抑郁障碍患者的纳入标准为：符合DSM-IV-TR重度抑郁障碍诊断标准；年龄18-60岁；首次发作；未接受过任何精神科药物治疗或任何其他干预（如心理治疗或神经调控）；汉密尔顿抑郁量表总分≥17分（中度和重度抑郁障碍）；且不共病任何其他轴I精神障碍。排除标准包括：当前或既往有重大躯体疾病、心血管疾病、神经系统疾病、物质依赖或滥用；标准磁共振扫描禁忌症；妊娠或哺乳期。共招募158名首发、未用药、无共病的重度抑郁障碍患者（男性59名，女性99名，平均年龄29.77±9.82岁）进入研究。

152名健康对照（男性68名，女性84名，平均年龄31.01±9.51岁），在年龄、性别和教育水平上匹配，通过互联网广告从当地招募，并由临床医生使用非患者版SCID进行筛选，以确认无轴I精神障碍。如果健康对照有一级亲属有精神障碍病史，则被排除。

此研究获得四川大学华西医院研究伦理委员会批准，并获得所有参与者的书面知情同意书。

磁共振数据采集

磁共振扫描在3T磁共振扫描仪（Trio Tim，西门子公司，埃尔兰根，德国）上使用8通道相控阵头线圈进行。参与者舒适地放置在线圈中，佩戴耳塞和泡沫垫，并被指示闭眼、保持不动、不思考任何特定事物。静息态功能磁共振数据使用梯度回波平面成像序列采集，参数为：重复时间/回波时间=2000/30毫秒，翻转角=90°，30个轴向切片，5毫米切片厚度无间隔，视野=240×240平方毫米，矩阵=64×64，体素大小=3.75×3.75×5立方毫米。总采集时间约350秒，包含175个时间点。高分辨率T1加权解剖图像使用3D磁化准备快速采集梯度回波序列在矢状位采集，参数为：重复时间/回波时间=1900/2.26毫秒，反转时间=900毫秒，翻转角=9°，176个连续矢状切片，1毫米切片厚度，视野=256×256平方毫米，矩阵=256×256，体素大小=1×1×1立方毫米。

磁共振数据预处理

静息态功能磁共振数据通过脑成像数据处理与分析工具包（7.0版）中的标准化流程进行预处理。丢弃前五个时间点以确保信号稳定，并进行时间层校正，然后使用六参数线性变换对图像时间序列进行重对齐。将配准后的 T1 加权图像共配准到平均功能图像，并分割为灰质、白质和脑脊液。使用 Friston 24 参数模型回归掉头部运动混杂效应，包括6个头动参数、前一时间点的6个头动参数以及12个相应的平方项。计算每个受试者的平均FD作为微尺度头动的度量：仅纳入平均 FD < 0.25 mm 的参与者，并在后续统计分析中将平均 FD 作为协变量回归。接下来，回归掉几个噪声信号（白质和脑脊液信号）以减少非神经元血氧水平依赖波动的影响。然后将图像空间标准化到标准MNI模板（体素大小 3×3×3 立方毫米），并使用半高全宽为6毫米的高斯核进行空间平滑。最后，进行时间带通滤波（0.01-0.08 赫兹）以解释低频机器磁场漂移和高频呼吸或心脏噪声，并通过去趋势分析去除功能磁共振成像中的系统漂移或趋势效应。

基于连接的分区

使用 Python 3.7 中实现的 CBPtools 包，将前扣带皮层分割为每个半球不同的功能亚区域，以考虑潜在的偏侧化效应。基于连接的分区方法在其他文献中有详细描述，并总结为图1中的流程图。简而言之，计算左侧和右侧前扣带皮层区域（种子掩膜，来自AAL2）内每个体素与全脑灰质其余部分（目标掩膜，MNI 152 T1全脑灰质模板）每个体素之间的静息态功能连接，以获得每个受试者的体素级种子到目标连接矩阵。对目标掩膜进行重采样以提高计算效率，并将种子体素从目标掩膜中移除，以避免典型的前扣带皮层内部高连接性主导聚类。在所有受试者中生成组级共识分区，以支撑组间比较。

为获得个体水平的前扣带皮层分区，将 k-means 聚类应用于每个受试者的连接矩阵，将前扣带皮层内的每个体素分配到一个聚类，根据其连接模式对相似体素进行分组。k-means 算法的主要参数设置如下：k从2到5，k-means++ 初始化，256次初始化，最多10,000次迭代。此研究选择 k-means 聚类是基于先前研究，在这些研究中，因其高效性、可扩展性以及对高维神经影像数据的适用性而被广泛采用。k 值从2到5的范围是基于前扣带皮层解剖和功能分区研究而指导的。例如，Margulies 等人描绘了五个常用于重度抑郁障碍相关研究的前扣带皮层亚区域坐标（膝下、膝前、吻侧、背侧和尾侧）。其他研究在健康个体中提出了两个（腹侧和背侧）或三个（膝下、膝前和膝上）前扣带皮层分区。因此，此研究选择 k=2-5，以确保与已建立的前扣带皮层分区模型兼容。

由于在个体水平上分配了任意的聚类标签，对每个k 的个体聚类应用具有完全链接和汉明距离的层次聚类，以在受试者之间一致地重新标记聚类，并应用汉明距离来解释聚类标签固有的任意性。通过计算每个k在前扣带皮层内最佳描述所有纳入受试者的个体聚类标签的众数来实现组级聚类。使用三个聚类质量指标评估最佳聚类数：轮廓指数、Davies-Bouldin 指数和 Calinski-Harabasz 指数。进一步计算了调整兰德指数作为相似性的度量，以及个体和组级聚类之间的重新标记准确性。

功能连接分析

每个半球通过基于连接的分区推导出的前扣带皮层亚区域被用作功能连接分析的种子，使用静息态功能磁共振数据分析工具包（RESTplus 1.24版）。为获取受试者水平的静息态功能连接图，从预处理数据中提取每个种子内的区域时间序列（对所有体素取平均），然后与全脑每个体素的时间序列进行相关（使用皮尔逊相关）。相关系数使用费舍Z变换进行标准化，以获得每个受试者的 z 值静息态功能连接图，以改善进一步统计分析的正态性。

统计分析

组水平统计分析在 SPM12 中进行。分别在左右前扣带皮层种子中进行体素级诊断-亚区域 flexible-factorial 方差分析，以诊断作为组间因子，亚区域作为受试者内因子，并以年龄、性别、教育水平和头动作为协变量，以解释其可能的混杂效应。为确定分化前扣带皮层亚区域连接模式的组间差异，计算了诊断×亚区域的交互作用效应。还检查了诊断对前扣带皮层连接的主效应。此外，分别在所有参与者、重度抑郁障碍患者和健康对照受试者中，探索了每个半球前扣带皮层细分之间的独特静息态功能连接轮廓。统计显著性阈值设定为体素水平 P<0.005，团块水平族系误差校正 P<0.025（0.05/2，来自两个半球的亚区域前扣带皮层种子），均为双侧。使用 AAL3 作为参考对结果区域进行标记。从显示显著诊断-亚区域交互作用的团块中提取静息态功能连接值，用于 SPSS 25.0 中的 post hoc 分析，使用简单效应检验，以 Bonferroni 校正的双侧 P<0.05 作为统计显著性。

在线性相关条件检验（如 Kolmogorov-Smirnov 正态分布检验）之后，使用 Spearman 相关探讨重度抑郁障碍患者中前扣带皮层亚区域静息态功能连接改变与临床特征（即汉密尔顿抑郁量表的各条目和总分、汉密尔顿焦虑量表总分、病程和发病年龄）之间的关系。这些探索性相关分析使用名义显著性阈值（双侧 P<0.05）呈现。

验证与可重复性

为评估基于连接的分区推导出的前扣带皮层分区的稳健性，在重度抑郁障碍和健康对照人群中分别重复了前扣带皮层基于连接的分区处理，并使用调整兰德指数和 Dice 系数量化了全样本、重度抑郁障碍组和健康对照组之间前扣带皮层分区的一致性。使用CBPtools 包中可用的两种替代聚类方法（层次聚类和谱聚类）进一步验证了结果。对 k=2-5 的聚类解决方案进行了系统的跨方法比较，涉及多个内部有效性指标（轮廓指数、Calinski-Harabasz 指数和 Davies-Bouldin 指数）和聚类质量指标（调整兰德指数和重新标记准确性）。还测试了几种替代预处理步骤的影响：使用 4 毫米和 8 毫米半高全宽高斯核平滑进行预处理、执行全局信号回归，以及使用更严格的头动控制策略，即使用 FD 阈值 0.50 毫米的运动擦除，排除擦洗后数据少于 5 分钟的受试者：没有参与者未通过此标准，每个受试者平均仅擦除6 个帧（3.69%）。

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3.结果

社会人口学和临床特征

研究参与者的社会人口学和临床特征如表1所示。两组在年龄、性别、教育水平和头动方面无显著差异（P>0.05）。重度抑郁障碍患者的平均病程约为6个月，发病年龄约为30岁。汉密尔顿抑郁量表总分为24.72±5.38，对应于中度和重度抑郁症状，汉密尔顿焦虑量表总分为23.35±8.54。

主要发现总结

数据驱动的基于连接的分区方法识别出两个前扣带皮层功能亚区域：腹侧前扣带皮层，显示出与默认模式网络区域的专属连接；以及背侧前扣带皮层，主要与显著性网络和皮层下区域连接（假设1）。诊断-亚区域交互作用揭示了重度抑郁障碍特异性的腹侧/背侧前扣带皮层-默认模式网络连接失衡模式（假设2）。此外，腹侧前扣带皮层-默认模式网络连接减弱与情绪低落和较长病程相关，而背侧前扣带皮层-默认模式网络连接增强与更高的自杀倾向和失眠相关（假设3）。

使用基于连接的分区识别前扣带皮层功能亚区域

使用基于连接的分区，此研究在每个半球识别出两个前扣带皮层功能亚区域，即腹侧前扣带皮层和背侧前扣带皮层，作为2到5聚类解决方案中的最佳分区（图2A），根据三个内部有效性指标（图S1）。此两聚类分区在个体水平和组级聚类结果之间显示出可接受的相似性和重新标记准确性（图S2）。

此研究展示了在所有参与者一起（图2B）、仅重度抑郁障碍患者（图2C）和仅健康对照受试者（图2D）中腹侧和背侧前扣带皮层之间独特的静息态功能连接模式；三组中的连接模式相当相似。这两个前扣带皮层亚区域显示出不同的内在连接轮廓：腹侧前扣带皮层与默认模式网络区域（即背内侧前额叶皮层、后扣带皮层、顶下小叶和颞叶）的连接强于背侧前扣带皮层（图2B-D中的“暖”色）；相比之下，背侧前扣带皮层与显著性网络和皮层下区域（即前岛叶、延伸至辅助运动区的中扣带皮层、颞顶联合区、外侧前额叶皮层、纹状体和丘脑）的连接强于腹侧前扣带皮层（图2B-D中的“冷”色）。

重度抑郁障碍中亚区域特异性前扣带皮层-默认模式网络连接障碍

体素级 flexible-factorial 方差分析揭示了诊断（重度抑郁障碍 vs 健康对照）×亚区域（腹侧前扣带皮层 vs 背侧前扣带皮层）对前扣带皮层连接的显著交互作用，主要出现在默认模式网络的几个区域（图3A）。具体而言，左右前扣带皮层连接在双侧后扣带皮层（左前扣带皮层：F=28.92，P_FWE校正<0.001；右前扣带皮层：F=29.97，P_FWE校正<0.001）和左侧颞中回（左前扣带皮层：F=16.61，P_FWE校正=0.0180；右前扣带皮层：F=19.96，P_FWE校正=0.0246）均显示出显著交互作用。右前扣带皮层连接在额外区域显示出显著交互作用，包括双侧背内侧前额叶皮层（F=12.99，P_FWE校正=0.0124）、左侧顶下小叶（F=16.95，P_FWE校正=0.0246）和右侧顶上小叶（F=20.39，P_FWE校正=0.0034）（图3A和表S1）。

Post hoc 分析进一步揭示了不同的亚区域连接模式：对于左侧前扣带皮层，与健康对照相比，重度抑郁障碍患者中腹侧前扣带皮层与双侧后扣带皮层和左侧颞中回的连接显著减弱，而背侧前扣带皮层与双侧后扣带皮层的连接显著增强，与左侧颞中回的连接中度增强。类似地，对于右侧前扣带皮层，与健康对照相比，重度抑郁障碍患者中腹侧前扣带皮层与双侧后扣带皮层、左侧颞中回、双侧背内侧前额叶皮层和左侧顶下小叶的连接显著减弱，而背侧前扣带皮层与这些区域的连接轻度增强。此外，此研究发现重度抑郁障碍患者中右侧腹侧前扣带皮层与右侧顶上小叶之间的连接相对增强（即负连接减弱），而右侧背侧前扣带皮层与右侧顶上小叶的连接轻微减弱（图3B和图S3）。

此研究还探讨了诊断对前扣带皮层连接的主效应。与健康对照相比，重度抑郁障碍患者显示出双侧前扣带皮层与右侧眶额皮层之间的连接增强（左前扣带皮层：t=4.83，P_FWE校正<0.001；右前扣带皮层：t=4.99，P_FWE校正=0.0014），以及右侧前扣带皮层与右侧腹外侧前额叶皮层（t=4.19，P_FWE校正=0.0069）和右侧额下回岛盖部（t=4.06，P_FWE校正<0.001）之间的连接增强（图S4）。

与临床特征的相关性

右侧腹侧前扣带皮层与双侧后扣带皮层之间较低的连接性与较长的病程相关（r=-0.194，P=0.015），而右侧腹侧前扣带皮层与右侧顶上小叶之间较高的连接性（r=0.166，P=0.037）以及右侧腹侧前扣带皮层与左侧顶下小叶之间较低的连接性（r=-0.168，P=0.035）均与更严重的抑郁情绪（HAMD-1）相关（图4A）。此外，自杀（HAMD-3）与左侧背侧前扣带皮层和双侧后扣带皮层之间的连接性（r=0.164，P=0.040）以及双侧背侧前扣带皮层和左侧颞中回之间的连接性（左前扣带皮层：r=0.186，P=0.022；右前扣带皮层：r=0.169，P=0.033）呈正相关，失眠（HAMD-5）与右侧背侧前扣带皮层和左侧顶下小叶（r=0.167，P=0.036）以及双侧背内侧前额叶皮层（r=0.165，P=0.038）之间的连接性呈正相关（图4B）。

验证与可重复性

从全体参与者推导出的两个背腹侧前扣带皮层功能亚区域，其空间范围和亚区域连接模式与分别在重度抑郁障碍组或健康对照组内推导出的结果高度相似（图S3）。所有跨组的调整兰德指数和 Dice 系数值均超过 0.80，基于不同组获得的前扣带皮层亚区域的不同连接模式的空间相似性超过 0.85（表 S4）。来自替代聚类方法（层次聚类（图S5）和谱聚类（图S6））的基于连接的分区推导出的前扣带皮层分区与主要结果高度一致。如补充图 S7 所示，k-means 聚类在几乎所有内部有效性和聚类质量指标上均持续优于其他方法。无论功能磁共振成像数据使用 4 毫米还是 8 毫米半高全宽高斯核进行平滑，结果大多保持一致（图 S8 和 S9），并且使用经过全局信号回归预处理的图像（图 S10）或使用激进的运动擦洗头动控制策略（图 S11）时，结果基本不变。

4.讨论

在此研究中，基于连接的分区在一个较大的首发、未用药、无共病的重度抑郁障碍患者队列中确定了前扣带皮层的最优功能分区，揭示了沿腹侧-背侧轴的亚区域特异性内在连接改变，并将这些改变与不同的临床症状联系起来。前扣带皮层被最优地划分为每个半球的腹侧前扣带皮层和背侧前扣带皮层。在健康对照中，与背侧前扣带皮层相比，腹侧前扣带皮层显示出与默认模式网络关键成分（即后扣带皮层、颞中回、背内侧前额叶皮层和顶下小叶）更强的连接。然而，这种腹侧前扣带皮层和背侧前扣带皮层与默认模式网络连接的差异在重度抑郁障碍中被减弱，表现为腹侧前扣带皮层连接减弱和背侧前扣带皮层与这些默认模式网络区域连接增强的趋势。此外，较低的腹侧前扣带皮层-默认模式网络连接与较低的情绪和较长的病程相关，而较高的背侧前扣带皮层-默认模式网络连接与更高的自杀风险和失眠相关。这些发现证实了前扣带皮层结构的腹侧-背侧功能异质性，并揭示了重度抑郁障碍中亚区域前扣带皮层-默认模式网络连接的症状特异性改变，这可能作为不同症状谱的生物标志物，并有助于指导针对性干预。

此研究的第一阶段工作，即支持前扣带皮层亚区域连接改变发现的基础，是基于连接的前扣带皮层功能分区。这种基于连接的框架结合数据驱动的聚类算法产生了最优的双分区腹侧-背侧前扣带皮层功能分区，最适合此研究的数据（图2A）。这与解剖学定义的双分区前扣带皮层分割大致一致，后者可能反映了依赖于解剖神经元属性（如大小、排列和构型）的神经网络交互。虽然一些研究提出了三分区或更复杂的前扣带皮层细分，但这些主要来源于几何、解剖或纤维束成像方法，可能无法反映真正的功能边界，并导致内在连接轮廓的大量重叠，尤其是在相邻亚区域之间。与传统的结构分区不同，基于连接的分区使得能够根据内在连接属性进行完全数据驱动的、体素级的功能分区，允许更好地进行人群特异性的前扣带皮层功能结构表征，并改进对细微亚区域连接变化的检测。先前一项在健康受试者中的研究使用基于与AAL2区域连接的体素到区域聚类，识别出可比较的双分区前扣带皮层分区（称为膝前和胼胝体上）。将此研究的工作扩展，此研究纳入了临床人群，并应用体素到体素的基于连接的分区框架，在重度抑郁障碍背景下描绘了功能信息学的前扣带皮层亚区域及其不同的连接模式。此外，此研究使用层次聚类和谱聚类验证了基于连接的分区定义的前扣带皮层功能分区的稳健性，两者都产生高度一致的结果。

两个前扣带皮层细分显示出与专门目标区域的优先内在连接模式：腹侧前扣带皮层显示出与默认模式网络区域的专属连接，而背侧前扣带皮层主要与显著性网络和皮层下区域连接（图2B-D）。这些模式在不同的预处理方法中保持稳健，包括不同的核平滑、全局信号回归和激进的运动擦洗（图S8-S11）。这与健康对照中腹侧前扣带皮层与内侧前额叶皮层和后扣带皮层（默认模式网络）连接更强，而背侧前扣带皮层与岛叶（显著性网络）、壳核和苍白球（皮层下区域）连接更强的报道一致。这些发现证实了先前的研究，表明腹侧前扣带皮层通过与情绪相关区域（如默认模式网络和边缘环路）的连接参与情感处理，而背侧前扣带皮层通过与注意和认知相关区域（如额顶叶和皮层下区域）的连接参与认知功能。这证实了腹侧-背侧前扣带皮层分区功能角色从“情感”到“认知”过程的渐进转变。

与先前研究相比，基于这种基于连接的分区定义的双分区前扣带皮层功能分区，此研究首次揭示了与重度抑郁障碍中不同临床表现相关的腹侧/背侧前扣带皮层-默认模式网络连接的失衡模式。具体来说，腹侧前扣带皮层-默认模式网络连接减弱与情绪低落和较长病程相关，而背侧前扣带皮层-默认模式网络连接增强与更高水平的自杀和失眠相关。这种功能分离在使用解剖或基于文献的前扣带皮层定义的研究中尚未被报道，可能是因为这些方法平均了功能异质性区域，掩盖了功能亚区域特异性效应。

在健康对照中，腹侧前扣带皮层与默认模式网络区域（即后扣带皮层、背内侧前额叶皮层、颞中回和顶下小叶）的连接比背侧前扣带皮层更强，这可能促进了自我参照情绪信息和社会认知的有效处理，这对于维持情绪健康和平衡的心理状态至关重要。相比之下，重度抑郁障碍显示出这种差异的显著减弱，表现为腹侧前扣带皮层连接减弱联合背侧前扣带皮层与这些默认模式网络区域连接增强的趋势。腹侧前扣带皮层作为情感性前扣带皮层分区和默认模式网络突出的前中线核心，介导自我相关情绪调节和情感决策。腹侧前扣带皮层与其他默认模式网络区域之间连接的减少可能反映了默认模式网络内通信的中断和维持正常情绪反应的功能障碍，进一步导致核心抑郁症状，如负性自我参照情绪和自我表征受损。背侧前扣带皮层作为认知性前扣带皮层分区和显著性网络的关键节点，整合内感受信号和外部刺激，促进默认模式网络和执行网络的切换，在负性偏倚的认知控制、行动评估和适应性目标导向行为中发挥主要作用。背侧前扣带皮层与默认模式网络之间连接的增强与对自我相关负性情绪的更高易感性以及无法摆脱悲观思维有关，这进一步导致适应不良行为，如自杀和失眠。

具体而言，重度抑郁障碍患者显示出前扣带皮层亚区域与双侧后扣带皮层的连接改变（即腹侧前扣带皮层-默认模式网络连接减弱和背侧前扣带皮层-默认模式网络连接增强）。后扣带皮层和腹侧前扣带皮层都是默认模式网络的中线核心，关键参与自我参照情感处理。腹侧前扣带皮层-后扣带皮层连接的中断证实了荟萃分析证据，并与默认模式网络核心前后部分之间结构连接的减少一致。这种中断可能导致调节自我相关负性情绪的能力受损、持续高水平的抑郁情感和特质反刍。相反，背侧前扣带皮层-默认模式网络连接增强可能反映了对内源性负面想法的过度关注和难以将注意力转向外部目标。这与在负性干扰物刺激下背侧前扣带皮层和后扣带皮层激活增强的发现，以及在情感干扰期间背侧前扣带皮层-后扣带皮层连接与抑郁严重程度正相关的发现一致，表明重度抑郁障碍中认知控制和自我聚焦注意力之间的协调被破坏。

重度抑郁障碍患者显示双侧腹侧前扣带皮层与左侧颞中回之间的连接减弱，左侧颞中回是默认模式网络背内侧前额叶皮层子系统内参与心智化和元认知的区域。这种腹侧前扣带皮层-颞中回（中线核心和背内侧前额叶皮层子系统）连接障碍可能导致重度抑郁障碍中对自身或他人心理状态的感知缺陷以及社会认知缺陷。此研究的发现与 ENIGMA 报告一致，该报告显示扣带皮层、岛叶和外侧颞叶的皮层变薄，在首发成人患者中更为明显，并且与最近一项荟萃分析发现的重度抑郁障碍中腹侧前扣带皮层-颞中回连接减少一致。此研究还发现右侧腹侧前扣带皮层与双侧背内侧前额叶皮层（背内侧前额叶子系统的另一部分）之间的连接减弱，表明重度抑郁障碍中与自我相关的决策、当下意识觉察和情绪调节功能失调。这与重度抑郁障碍中前扣带皮层亚区域和内侧/外侧前额叶皮层结构和功能缺陷的报道一致，例如体积更小或厚度更薄，以及内侧前额叶皮层延伸至腹侧前扣带皮层的全局连接丧失，这可能反映了重度抑郁障碍中的自我表征缺陷和情绪失调。

此外，重度抑郁障碍患者表现出右侧腹侧前扣带皮层与左侧顶下小叶的连接减弱，以及右侧腹侧前扣带皮层与右侧顶上小叶的连接相对增强。腹侧前扣带皮层（前默认模式网络核心）与左侧顶下小叶（后内侧颞叶子系统）之间连接的中断可能导致重度抑郁障碍中的负性自我意识感和对未来的被动预期。鉴于右侧顶上小叶（额顶叶和注意网络的关键节点）在决策和注意重定向中的作用，相对较高的腹侧前扣带皮层-顶上小叶连接可能表明重度抑郁障碍中存在过度内部聚焦而非外部注意，这与默认模式网络和额顶叶区域之间增强的交互作用一致。

这些亚区域特异性的前扣带皮层连接障碍模式与重度抑郁障碍的不同临床表现相关，这在使用传统前扣带皮层分区的研究中未被发现。以腹侧前扣带皮层为中心的连接减弱模式与核心抑郁症状相关。较低的腹侧前扣带皮层-后扣带皮层连接与较长病程相关，表明随着抑郁状态的持续，腹侧前扣带皮层和后扣带皮层之间的连接分离增加。此外，较低的腹侧前扣带皮层-顶下小叶连接和较高的腹侧前扣带皮层-顶上小叶连接与更严重的抑郁情绪相关，可能反映自我感知受损和过度负性的自我关注。相反，以背侧前扣带皮层为中心的连接增强模式与加剧的适应不良行为相关，自杀与背侧前扣带皮层-后扣带皮层/颞中回连接呈正相关，失眠与背侧前扣带皮层-背内侧前额叶皮层/顶下小叶连接呈正相关。一项早期研究报告了与自杀风险增加相关的前扣带皮层和后扣带皮层形态学改变，另一项研究观察到自杀意念者比对照组的背侧前扣带皮层-后扣带皮层耦合更高。大样本研究揭示了伴有严重失眠的重度抑郁障碍患者额叶和顶叶区域的结构缺陷，以及前额叶、感觉运动和顶叶皮层中增强的连接组介导了抑郁问题与睡眠质量差之间的关系。

有几个局限性值得考虑并为未来方向提供指导。首先，虽然排除服药和共病患者有助于识别重度抑郁障碍特异性异常，但这降低了此研究发现的普适性。未来研究需要纳入更多样化的重度抑郁障碍人群来验证和扩展此研究的结果。其次，连接改变与临床特征之间未经多重比较校正的相关分析应被视为初步发现。然而，这些发现提示了亚区域前扣带皮层-默认模式网络连接障碍与重度抑郁障碍特定症状谱之间存在微妙但重要的联系，值得在更大样本中使用假设驱动的多变量模型进行验证。最后，虽然在此研究的分析中使用群体特异性的基于连接的分区可能限制了结果的普适性，但它在提供群体水平功能连接的更好表征方面超越了标准结构模板，特别是在受试者特征、扫描方案和预处理策略存在跨研究不一致的情况下。未来的研究应优先考虑个体化脑分割，例如在大型高质量独立数据集上训练机器学习模型，以预测或定义个体水平的前扣带皮层分区。

总之，利用数据驱动的基于连接的分区技术，此研究将前扣带皮层划分为每个半球的双分区腹侧-背侧功能亚区域（即腹侧前扣带皮层和背侧前扣带皮层），具有不同的亚区域内在连接轮廓。腹侧前扣带皮层显示出与默认模式网络区域的专属连接，而背侧前扣带皮层主要与显著性网络和皮层下区域连接。在健康对照中，与背侧前扣带皮层相比，腹侧前扣带皮层表现出与默认模式网络关键成分更强的连接，而在重度抑郁障碍中，这种差异被减弱，表现为腹侧前扣带皮层连接减弱和背侧前扣带皮层与这些默认模式网络区域连接增强的趋势。临床上，较低的腹侧前扣带皮层-默认模式网络连接与核心抑郁症状（即情绪低落和较长病程）相关，而较高的背侧前扣带皮层-默认模式网络连接与更多的适应不良行为（如自杀和失眠）相关。此研究的发现证实了前扣带皮层结构的腹侧-背侧功能异质性，并阐明了其在重度抑郁障碍中与默认模式网络区域的症状特异性亚区域连接障碍模式。这可能为针对不同临床表现制定针对性干预措施提供见解。例如，调节腹侧前扣带皮层可能更有效地减轻核心抑郁症状，而靶向背侧前扣带皮层可能优先改善适应不良行为。未来的研究应在纵向设计中验证这些发现，并探索其在个性化治疗策略中的实用性。