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引言

人类皮质发育是一个漫长且时间上不同步的过程，不同的皮质区域以不同的速率成熟。在儿童期和青春期，成熟时间(或成熟的异时性)的区域间变异性是由大脑皮层的感觉-运动-联想(S-A)轴组织的。越来越多的证据表明，可塑性的降低随着年龄的增长而逐渐从感觉运动到这个层级皮质轴的联合极点。大脑在数十年间执行S-A发育序列的能力表明，存在内在的时序机制来调控每个区域皮质发育的相对速度。此项研究评估了如下假设：丘脑与皮质的连接在协调皮质发育可塑性的时间尺度方面具有机械性作用。为了无创地进行此评估，此项研究利用来自三个独立青少年样本的弥散磁共振成像数据，并检验丘脑皮质结构连接是否表现出与皮质发育异时性的S-A轴一致的时序成熟梯度。

丘脑是间脑中的一个双侧灰质结构，在整个皮质地幔中发送(通常是相互的)轴突投射。这些直接的丘脑到皮质的投射在产前和产后早期发育阶段就已建立，此时它们开始对皮质回路的形成和精化产生深远影响。啮齿动物和非人灵长类动物研究显示，从胚胎到幼年发育阶段，丘脑对皮质的输入部分控制着皮质区域化、基因表达和分层结构。丘脑输入的皮质塑形主要记录在初级皮质中，最近的研究将这一发育现象扩展到小鼠和非人灵长类动物的联合皮质。此外，人类的神经影像学研究已证明，丘脑皮质连接从婴儿期到成年期持续演变，丘脑与联合皮层之间的结构和功能连通性在青春期增强，其方式有助于等级性皮质动力学。跨物种数据表明，丘脑与皮质紧密相连，控制着局部皮质回路的成熟，并组织分层的皮质交流，使其处于很好的位置来调节沿着S-A轴进行的时空成熟程序。

从丘脑到皮质的轴突投射不仅影响发育过程中的皮质区域特性，也影响皮质发育可塑性的时间窗口。在小鼠大脑中，皮质可塑性增强的关键期与丘脑皮质轴突的组装、重组和规范性增强同时发生。观察到的皮质可塑性表达与丘脑皮质连接精细化之间的关系，源于丘脑对小白蛋白（PV）皮质中间神经元的调节——这些抑制性细胞在发育过程中接受强大的丘脑突触，并对发育可塑性窗口的开启时间施加强大控制。先前的研究表明，谷氨酸能丘脑输入到锥体神经元和PV神经元的强度增加可以增强皮质可塑性，这可能是通过将皮质的兴奋/抑制（E/I）平衡转变到可塑性许可状态来实现的。相反，神经周围神经网络或细胞黏附复合体对丘脑皮质-PV相互作用的稳定作用限制了正在进行的可塑性。。因此，多条证据表明丘脑皮质连接的增强和稳定化与皮质发育可塑性时期的开启和关闭有关。

尽管有令人信服的发现将丘脑输入成熟与皮质可塑性时间窗口联系起来，但此前记录此发育现象的研究几乎都是在幼年发育阶段的动物模型感觉皮层中进行的。因此，尚不清楚皮质区域和丘脑白质通路的协调成熟是否发生在人类大脑中——人类大脑具有演化上扩大的联合皮层和独特的延长神经发育时间进程。这一空白阻碍了对此问题的机制性理解：即与年龄相关的丘脑连接重组是否可能导致人类神经发育的一个核心特征——皮质可塑性的S-A梯度的存在。这一空白部分归因于以下事实：此前检验丘脑皮质结构连接发展的弥散MRI研究通常将皮质划分为少于十个区域。尽管此类研究提供了全皮质范围内丘脑结构连接随年龄增强的证据，但对于不同丘脑皮质连接是否表现出成熟时间变异性的认识仍然有限。这种有限的认识部分是由于缺乏易于实施的弥散纤维追踪成像方法，来可靠地重建丘脑与局部皮质区域之间的连接。

此项研究克服了先前的方法学局限性，创建、整理并解剖学验证了一个全面的人类丘脑与200多个皮质区域连接的纤维追踪成像图谱。然后，此项研究利用此图谱在三个独立发现和复现数据集的 n = 2,676 名青少年中识别出一致且稳健的丘脑皮质连接。使用这些丰富的连接数据，此项研究首先检验了如下假设：丘脑皮质结构连接的成熟在皮质区域间异步发生，并沿皮质的S-A轴进展。接下来，此项研究评估了丘脑连接的成熟是否在时间上与皮质可塑性非侵入性标志物的发育变化相协调。在最后一组分析中，此项研究探讨了丘脑皮质连接是否可能作为环境影响的生物学基础。发育增强的可塑性时期允许神经回路适应环境输入；可塑性持续时间最长的回路预计将表现出最大的环境适应性和脆弱性。因此，此项研究预测，经历延长成熟的与联合皮质的丘脑皮质连接将显示出由社会经济环境暴露增强塑造的证据，从而将丘脑连接发展的时程与环境敏感程度联系起来。如下所述，此项研究证明丘脑皮质结构连接的发展在时空上与对环境敏感的皮质发育程序同步，从而将丘脑置于儿童和青少年皮质发育的中心。

结果

此项研究评估了丘脑皮质结构连接的发育和环境关联是否沿皮质发育可塑性的S-A轴变化。为了促进此评估，此研究利用了一名成人和三个横断面发育数据集、弥散MRI纤维追踪成像的进展、脑组织的多模态图谱以及体内可塑性标志物成熟的皮质图表。首先使用来自人类连接组计划年轻成人数据集的高分辨率多壳层弥散MRI数据（n = 1,065，年龄22-37岁）创建了一个图谱，该图谱由丘脑与单个皮质区域之间的白质连接组成。然后将此图谱应用于描绘三个独立发育数据集中个体特异性的丘脑皮质连接。使用费城神经发育队列（n = 1,145，年龄8-23岁）和发育期HCP（n = 572，年龄8-22岁）作为主要的发现和复现数据集。PNC和HCPD是社区代表性和典型发育的样本，可用于确定规范性发育轨迹。在获得PNC和HCPD中的核心发现后，此项研究还研究了健康大脑网络（n = 959，年龄8-22岁），一个精神科样本，以评估研究结果是否推广到富集了精神病理学的求助人群。

为了跨样此研究丘脑皮质连接的发展，此项研究量化了每条丘脑连接中的各向异性分数。各向异性分数是一个衡量水弥散方向一致性的指标，对白质微结构特性敏感，包括轴突堆积密度、方向一致性和髓鞘形成。此项研究选择研究各向异性分数，因为它已被广泛应用于儿童和青少年文献中，对白质的发育变化高度敏感，并且在青少年样本中具有良好的重测信度。此外，与许多弥散指标不同，各向异性分数可以从单壳层（PNC）和多壳层（HCPD和HBN）采集中适当地推导出来。在下文中，此项研究利用来自四个样本的弥散MRI数据，可复现地表征了丘脑皮质结构连接特征的空间梯度、丘脑皮质连接成熟的时间梯度，以及丘脑皮质连接与发育环境之间的关联。

区域特异性丘脑皮质连接图谱

研究丘脑皮质连接的发展是否受限于其与丘脑结构连接的成熟，需要识别丘脑与局部皮质区域之间的白质连接。然而，使用弥散纤维追踪成像重建丘脑皮质连接在技术上具有挑战性。因此，必须使用一种法，该方法能够识别个体之间准确且一致定义的、具有已知皮质终点的丘脑皮质连接。此研究的方法分两个关键步骤执行，包括创建皮质注释的丘脑皮质结构连接的纤维追踪成像图谱（步骤1），随后将其用作解剖先验，以识别个体特异性数据中的类似连接（步骤2）。

先前的研究表明，从群体平均弥散模板衍生的纤维追踪成像图谱可以捕获人群代表性的白质连接架构，同时能够在个体弥散图像中描绘同源连接。使用群体平均弥散模板来定义感兴趣的连接具有技术优势——模板降低了噪声、伪影和建模不确定性，从而产生可以严格检查和整理的高质量纤维追踪成像输出。随后，在个体水平重建连接时，使用整理过的纤维追踪成像图谱作为先验知识提供了额外优势。特别是，该图谱有助于拒绝错误的流线，增加纤维追踪成像的可复现性，并确保个体之间识别的连接具有高对应性。

为了创建丘脑-皮质连接的高分辨率纤维束成像图谱，此研究使用了源自HCPYA数据集的组平均弥散模板。该HCPYA弥散模板用于追踪丘脑与由HCP多模态分区所定义的各个同侧皮质区域之间的连接。在通过人工检查和筛选以确保连接的稳健性之后，此研究识别了左侧及右侧丘脑与超过75%的皮质覆盖区域之间的连接；所识别的连接跨越了S–A轴的全长（图1a；图谱连接按S–A轴等级着色）。未识别出丘脑连接的皮质区域，其表面积显著更小，且沟深度显著大于其他皮质区域。因此，未连接的区域主要占据靠近沟底的小范围皮质区域（图1b,c）。

尽管此前并无全面且便于部署的人类大脑丘脑-皮质结构连接图谱，但已有研究描述了人类和非人灵长类特定丘脑-皮质连接的结构。为对当前纤维束成像图谱进行解剖学验证，此研究因此首先将图谱中的各条连接与先前文献中所描述的内容进行了比较。这些比较的详细信息见扩展数据图1和补充信息。关键的是，这些比较证实，构成当前图谱的丘脑-皮质连接具有与在猕猴中进行的侵入性纤维束追踪研究以及在人类中进行的非侵入性研究（采用先进弥散采集和神经解剖学家引导的追踪流程）中所识别的连接相对应的解剖特征。通过使用以Morel图谱为指导的人类丘脑核团分区，此研究额外证实了该纤维束成像图谱捕捉到了各个丘脑核团与其主要皮质投射区之间预期的连接模式（补充图1）。总而言之，此研究开发了一个针对特定区域的丘脑-皮质连接的人类纤维束成像图谱，该图谱展示了广泛的皮质覆盖范围和解剖准确性，可用于指导个体大脑中的纤维束追踪。

个体丘脑-皮质连接的识别

此研究以丘脑-皮质纤维束成像图谱为先验，采用自动化纤维束追踪程序，在PNC和HCPD参与者的数据中识别个体特异性的丘脑连接。该程序将纤维追踪与基于轨迹的连接识别相结合，以在个体大脑中描绘出图谱定义的丘脑-皮质通路。关键的是，这种方法允许保留个体间细微的解剖差异，同时确保连接结构和端点在组水平上的一致性。如图2所示，这种方法能够在PNC和HCPD的所有年龄段参与者中，可靠地识别出连接丘脑与特定皮质区域的稳健白质通路。为定量评估纤维束追踪的性能，此研究通过计算重叠敏感度（即真阳性率），测量了参与者的丘脑-皮质连接与纤维束成像图谱中所包含连接之间的重叠度。丘脑-皮质连接在PNC(平均灵敏度=0.77±0.15)和HCPD(平均灵敏度=0.80±0.14)，中均表现出非常高的敏感度值，这证实了在个体中能够稳定且准确地重建丘脑-皮质通路。

连接反映丘脑-皮质回路解剖

在使用PNC和HCPD参与者中重建的连接来理解丘脑-皮质连接发育之前，此研究旨在进一步确立其解剖有效性。为实现这一目标，此研究探究了在这些数据集中描绘的连接是否符合丘脑组织的核心-基质结构以及丘脑-皮质连接强度的层级排列。根据相对表达更多"核心样"或"基质样"神经元的情况，丘脑区域可沿连续的核心-基质梯度进行组织。尽管C–M组织模式无法完全涵盖丘脑细胞类型的全部多样性，但它为不同的丘脑向皮质的输出投射提供了一个简洁的特征描述。具体而言，核心丘脑神经元以拓扑受限的方式投射至感觉皮质的中层，而基质神经元则支配联合皮质的浅层；具有中间表型的神经元兼具核心和基质特性。因此，此研究假设，源于特征为相对更偏核心、中间或基质的丘脑区域的丘脑-皮质连接，将连接到皮质S–A轴的不同部分。此研究通过使用先前导出的C–M丘脑梯度（图3a），根据连接流线在丘脑内的终止位置为每位参与者重建的连接分配C–M_t值，来检验这一区分。

连接特异性的C–M_t值在PNC和HCPD(r = 0.99, P_spin< 0.001; 图3b)之间几乎完全相关，证实了受图谱约束的纤维束追踪方法能够生成可重复的丘脑连接模式。正如所预测的，对于连接到皮质S–A轴不同部分的通路，其C–M_t值的分布并不均匀。至S–A轴感觉运动极的丘脑连接，起源于富含核心神经元的丘脑区域（C–M_t值最低）。起源于更偏基质样丘脑区域（C–M_t值较高）的连接，则与该轴的联合极相连。在PNC(r = 0.58,P_spin = 0.008)和HCPD(r = 0.50, P_spin= 0.040) a中均观察到C–M_t值沿S–A轴递增的分布，这为重建的丘脑-皮质连接展现出核心-感觉和基质-联合的连接模式提供了证据（图3c）。

投射至感觉运动皮质与联合皮质的丘脑通路，在其形态学特性上也表现出差异。投射至初级皮质的丘脑输入密集且空间局灶，而投射至联合皮质的连接则可能更稀疏，呈切向分布或弥散性支配。因此，此研究预测FA对于连接初级感觉区域的丘脑连接将达到最高，并沿S–A轴递减。图3d中可视化的连接特异性FA值在PNC和HCPD之间高度可重复（r = 0.97, P_spin < 0.001；图3e）。与此研究的预测一致，连接特异性FA值与连接所对应的皮质区域的S–A轴等级呈负相关（PNC—r = −0.42, P_spin = 0.045; HCPD—r = −0.42, P_spin = 0.061；图3f）。FA的这种降低提示沿着该组织轴，连接的微结构存在梯度性变化，可能反映了轴突密度和髓鞘化的降低，或连接至联合皮质的丘脑连接中轴突的分散度增加。总之，当前的这组发现证实了重建的通路内在地反映了丘脑的细胞分类和皮质连接模式。

丘脑-皮质连接表现出成熟变异性

在证明了此研究基于图谱的方法提取的连接特性能够捕捉到丘脑-皮质回路解剖之后，此研究着手探究这些连接在发育时序上是否表现出层级组织化的变异性。此研究首先使用广义加性模型（GAM；已考虑性别和头动效应）来描述所有连接FA随年龄变化的轨迹。在儿童期和青春期，大多数丘脑-皮质连接的FA显著增加，90%（PNC）和78%（HCPD）的连接显示出显著的发育效应（P_FDR < 0.05）。尽管大多数连接表现出FA的普遍增加，但在两个数据集中均可观察到一系列不同的发育轨迹（图4a），这与皮质典型的发育变异性模式相似。由于这些轨迹的差异性，由GAM导出的年龄效应的大小（以偏R²量化）在各个连接之间有所不同（图4b）。连接水平的年龄效应虽然在PNC中相对较大，但在两个数据集之间呈强相关（r = 0.73, P_spin < 0.001；图4c）。

丘脑与感觉运动皮质区域之间的连接倾向于表现出最小的年龄效应和最短的发育变化窗口，以连接至初级运动区4的连接为例（图4d，黄色）。丘脑与多模态联合皮质的连接（例如，缘上回PF区；图4d，紫色）则倾向于发育相对更长的时间。表现出最大且最持久发育性增加的丘脑-皮质连接涉及外侧前额叶和顶叶联合皮质的区域，如连接至额上回8BL区的丘脑连接所示（图4d，蓝色）。发育轨迹未因性别而显著不同（在PNC和HCPD中，分别有0%和<2%的连接显示出显著的年龄×性别交互作用）。

接下来，为定量研究发育时序的差异，此研究计算了每条丘脑-皮质连接中FA达到成熟的年龄。成熟年龄的操作性定义为FA的发育变化（年龄样条的一阶导数）不再显著不同于0的年龄，表示发育轨迹进入平台期。连接特异性的成熟年龄在两个数据集之间高度相似（r = 0.57, P_spin < 0.001），并且与每个数据集内的连接特异性年龄效应（偏R²）相关（图4e）。关键的是，不同丘脑-皮质连接之间的成熟时序出现了巨大差异——最早成熟和最晚成熟的连接之间的成熟年龄差在PNC为10年，在HCPD为11年。识别出在最小年龄（第一四分位数；图4f，黄色）与最大年龄（第四四分位数；图4f，蓝色）成熟的丘脑连接，可将初级和早期视觉、躯体运动及听觉区域与外侧前额叶和顶叶区域区分开来。

此研究试图将观察到的丘脑连接成熟时序差异置于行为学背景中。

为此，此研究利用先前的任务态功能磁共振成像结果——通过Neurosynth收集和元分析——来识别由具有较早或较晚成熟丘脑连接的皮质区域所支持的核心心理功能。此研究计算了指示丘脑连接成熟年龄的皮质图谱与为超过100个心理学术语生成的Neurosynth元分析图谱之间的相关性。在该分析中，成熟图谱与心理学术语图谱之间的负相关表明，该心理功能激活了具有早成熟丘脑连接的皮质区域。相反，正相关则识别出由具有晚成熟连接的皮质区域所支持的心理功能。此研究在PNC和HCPD中均识别出10个最负相关和10个最正相关的术语，并发现这20个术语中有11个在两个数据集之间重叠（图4g中加粗术语；术语重叠Pspin= 0.004）。与具有早成熟丘脑连接的皮质区域相关的心理学术语，主要描述了感觉与运动加工以及客体分类功能（图4g，负相关）。与具有晚成熟丘脑连接的皮质区域相关的心理学术语，则涉及执行控制、决策和信息检索功能（图4g，正相关）。总体而言，这些结果表明丘脑-皮质结构连接展现出不同的发育时间尺度。

成熟时序在连接感觉运动皮质（执行外部导向功能）和联合皮质（对高阶认知控制至关重要）的连接之间差异最大。

丘脑-皮质连接沿S–A轴成熟

如果丘脑与皮质之间的连接有助于组织S–A轴上发育时序的差异，那么观察到的丘脑-皮质连接成熟变异性应当系统地与该轴对齐。为实证研究这种对齐，此研究首先为每条连接划定了显著发育变化的年龄窗口。如图5a所示，各连接的特定发育变化窗口在S–A轴上随时间错开，且对于连接至该轴联合极的连接最为持久。此研究接下来计算了每条连接的成熟年龄与其S–A轴等级之间的相关性（图5b,c）。有力支持了此研究的主要发育假说，此研究发现，对于连接至S–A轴中等级更高皮质的丘脑连接，其连接成熟年龄逐渐增大。S–A轴等级与成熟年龄之间的相关性在PNC（r = 0.49, P_spin-FDR = 0.004）和HCPD（r = 0.51, P_spin-FDR = 0.008）中强度相似，强调了这种时空发育模式在独立样本中以类似方式展开（图5d）。

此研究进行了发育敏感性分析，以确保丘脑连接成熟时序沿S–A轴的差异并非由潜在的解剖学和方法学混杂因素所驱动。此研究考虑了（1）以区域表面积为指标的皮质区域解剖，（2）以时间信噪比（tSNR）衡量的弥散数据质量，以及（3）以图谱重叠敏感度（真阳性率）确定的纤维束追踪重建准确性的潜在影响。此研究首先检验了这三个变量（端点区域面积、tSNR和重叠敏感度）在连接水平上的差异，是否在组水平上与连接成熟时序相关。在PNC或HCPD中，相关性均不显著（所有P_spin > 0.05），证实这些变量不能解释观察到的成熟异步性。接下来，此研究在个体水平上将这些三个变量作为协变量，重新拟合了发育GAM。当模型控制了这些变量后，FA的成熟性增加仍然显著，并且在PNC和HCPD中均稳健地沿S–A轴呈现模式化分布（补充图2）。

最后，此研究进行了发育特异性分析，检验连接间成熟时序的差异是否最好由S–A轴所捕捉，还是可以被其他大规模皮质或丘脑轴等同或更好地解释。具体而言，此研究评估了连接成熟时序如何沿前后（A–P）、背腹（D–V）和内外（M–L）皮质轴以及丘脑的C–M_t梯度变化（图5e）。在PNC中，丘脑-皮质连接成熟年龄与A–P（r = 0.31）、D–V（r = 0.12）和M–L（r = 0.03）皮质轴以及C–M_t梯度（r = 0.29）的相关性均不显著（所有P_spin-FDR > 0.05）。此外，用于比较两个依赖的、重叠的相关性大小的统计检验表明，连接成熟年龄与S–A轴的相关性显著强于与A–P、D–V和M–L轴以及C–M_t梯度的相关性（使用反变换平均Fisher's z进行的所有四项相关比较P_FDR < 0.001）。此研究在HCPD中观察到了相同的结果模式，与其他所有皮质和丘脑神经轴相比，与S–A轴的匹配最为紧密（与A–P的相关比较，P_FDR = 0.124；D–V，P_FDR < 0.001；M–L，P_FDR < 0.001；C–M_t，P_FDR = 0.029）。

丘脑-皮质连接成熟与皮质可塑性

以上结果间接地将丘脑-皮质连接成熟与发育可塑性沿皮质S–A轴进展的时间变异联系起来。因此，此研究下一步尝试通过利用三种无创且与生物学相关的皮质发育可塑性指标，更直接地评估丘脑连接成熟与皮质区域之间的对应关系。动物研究表明，PV抑制性中间神经元的成熟和皮质内髓鞘的形成可作为可塑性关键期的生物调控因子。随着中间神经元增强其输出以及髓鞘的形成，皮质的E/I比值降低，进而抑制皮质活动的高幅度内在波动。因此，从可塑性到成熟的皮质转变可以通过以下三个回路可塑性递减的特征来索引：E/I比值下降、皮质髓鞘含量增加，以及皮质活动内在波动幅度减小。此研究探索了丘脑-皮质连接成熟的时序是否与这三种皮质可塑性下降指标的感觉运动-联合发育在时间上协调一致。

此研究利用了一些发育图谱，这些图谱描绘了对皮质E/I比值、皮质髓鞘含量和皮质活动内在波动幅度敏感的在体测量值在儿童期和青春期如何随年龄变化。此研究发现，具有发育时间较长的丘脑连接的皮质区域，其基于计算模型导出的E/I比值的发育性下降也较小（图6a），以T1/T2比值为索引的皮质内髓鞘增长速度较慢（图6b），并在较大年龄才开始表现出内在BOLD活动幅度的下降（图6c）。因此，丘脑-皮质连接的延长成熟与指示更高回路可塑性的神经化学、结构和功能标志物的延长表达相关。在两个数据集中，丘脑-皮质连接成熟时序与皮质E/I比值、皮质髓鞘和皮质活动幅度的发育性精细化之间的关系在所有情况下均显著：PNC（模型导出的E/I比值—r = 0.45, P_spin-FDR < 0.001；T1/T2比值—r = −0.45, P_spin-FDR = 0.001；BOLD幅度—r = 0.30, P_spin-FDR = 0.030）和HCPD（模型导出的E/I比值—r = 0.45, P_spin-FDR < 0.001；T1/T2比值—r = −0.43, P_spin-FDR = 0.003；BOLD幅度—r = 0.41, P_spin-FDR = 0.009；图6）。这些关系为丘脑-皮质结构连接与皮质可塑性之间的协调发育提供了证据。

丘脑-皮质连接表现出环境敏感性

大量先前工作已记录了环境的社会经济特征与青少年期皮质特性之间的关联。在儿童期和青春期，环境关联在皮质各处的变异已被发现沿S–A轴呈系统模式化分布。通过一系列分析，此研究旨在确定类似的原则是否支配着青少年环境暴露与丘脑-皮质结构连接之间的相互作用。此研究使用考虑了发育效应的GAM，研究了丘脑-皮质连接FA与家庭和邻里社会经济指标之间的关系。家庭社会经济地位在PNC中由抚养者受教育年限代理，在HCPD中由抚养者受教育年限和收入需求比代理。邻里层面的社会经济信息仅可在PNC中获得，并通过地理编码普查数据的因子分析进行汇总；更高的因子分数反映了更大的社会经济优势。

在PNC中，超过半数（57%）的丘脑-皮质连接显示出连接FA与邻里环境因子分数之间的显著关系（P_FDR < 0.05）。与这些稳健的效应相反，尽管抚养者受教育年限与因子分数存在相关性（r = 0.57），在PNC中仅有7%的连接与抚养者受教育年限显示出显著关联（P_FDR < 0.05）。当抚养者受教育年限和邻里因子分数作为特异性分析的一部分被纳入同一模型时，所有显著的抚养者受教育年限效应均消失。相反，原始分析中91%的显著邻里层面效应仍保持显著。与PNC中这些家庭层面零发现一致，在HCPD中，没有丘脑-皮质连接显示出FA与抚养者受教育年限或收入需求比之间的显著关系（所有P_FDR > 0.05）。

在PNC中，FA与邻里环境因子分数之间的显著关系广泛分布于各个丘脑-皮质连接以及S–A轴上（图7a）。统计环境效应（t值）几乎全部为正值（93%为正值），表明社会经济优势更高的邻里与更高的连接FA相关。为更好地理解这些FA-环境关联的性质，此研究对S–A轴五等分中低和高因子分数下的丘脑-皮质连接FA的成熟过程进行了建模。环境分层的发育轨迹显示，较低的邻里因子分数与整个儿童和青少年发育过程中较低的FA相关（图7b）。

尽管邻里环境关联广泛存在，显著效应的大小在各个连接之间并非同质——在至外侧前额叶和外侧颞叶皮质的丘脑连接中可观察到更大的效应（图7a，底部）。因此，此研究进行了一项分析，以检验环境效应（t值）是否在统计上富集于连接至S–A轴联合端的连接。对S–A轴五等分的富集检验揭示，最强的邻里环境效应（最高t值）确实过度表现于与S–A轴联合极相连的丘脑连接（第五等分富集分析—P_spin = 0.025；图7c）。将S–A轴划分为四等分和十等分进行富集检验的敏感性分析证实，显著更大的环境效应始终存在于S–A轴最偏联合的部分（第四等分富集—P_spin = 0.032；第十等分富集—P_spin = 0.009）。一项将S–A轴等级与各连接邻里环境效应进行相关的补充分析证实了显著的正相关（r = 0.30, P_spin-FDR = 0.028；图7d）。特异性分析揭示，与S–A轴的相关性显著强于与A–P轴（相关比较P_FDR = 0.001）和C–M_t丘脑梯度（相关比较P_FDR < 0.001）的相关性。此外，环境效应t值与A–P、M–L和D–V皮质轴以及C–M_t梯度的相关性均不显著（所有P_spin-FDR > 0.05；图7e）。这些分析表明，邻里层面的社会经济条件与青少年期丘脑-皮质连接特性相关，其中发育过程漫长的连接表现出最大的环境敏感性。

结果推广至一个精神病理学富集样本

至此，此研究已证明，发育和环境影响对丘脑-皮质连接特性的作用取决于该连接在皮质S–A轴上的位置。在最后一组分析中，此研究探究了这些发现是否能推广到HBN，这是一个具有跨诊断形式精神病理学的青少年临床样本。与PNC和HCPD样本（未特别富集精神症状）不同，HBN是一个求助青少年样本，其中约85%的个体符合临床诊断标准。在HBN中，74%的丘脑-皮质结构连接显示出FA的显著发育变化（P_FDR < 0.05），且发育模式在连接间存在很大差异（图8a）。在HBN中获得的连接特异性年龄效应与在PNC中获得的效应强相关且显著（r = 0.73, P_spin < 0.001；图8b），揭示了一个可推广的发育特征。基于Neurosynth的连接成熟时序解码将早成熟的丘脑-皮质连接与感知和运动功能联系起来，将晚成熟的连接与记忆提取、决策和认知控制联系起来（图8c）。丘脑-皮质连接展现出层级化的成熟梯度——连接成熟年龄与S–A轴显著相关（r = 0.69, P_spin = 0.002；图8d）。此外，连接成熟年龄与皮质发育可塑性的三种神经影像指标中与年龄相关的变化相吻合（E/I比值—r = 0.57, P_spin-FDR = 0.007；T1/T2比值—r = −0.58, P_spin-FDR = 0.015；BOLD波动幅度—r = 0.69, P_spin-FDR = 0.007；图8e）。

此研究在HBN中采用了与PNC相同的基于地理编码的因子分析方法来汇总每位参与者邻里社会经济环境的信息。在HBN中，53%的丘脑-皮质连接在邻里环境因子分数与连接FA之间表现出显著关系。所有关联均为正相关，将更具优势的邻里（更高的因子分数）与更强的丘脑-皮质连接联系起来。环境-连接关联的强度沿S–A轴增加（r = 0.31, P_spin = 0.035；图8f），且最大的效应富集于S–A轴的联合极（第五等分富集分析—P_spin = 0.031；图8g）。总之，这些发现突显了将丘脑-皮质结构连接与S–A轴联系起来的发育和环境结果的推广性。

讨论

在皮质神经发育的早期阶段，丘脑皮质轴突对皮质区域化、分层和神经生物学特化施加强大的控制。此项研究检验了丘脑也与儿童和青少年皮质可塑性窗口相关的假设，并提供了皮质与丘脑皮质连接同步成熟的证据。为了克服已知的丘脑纤维追踪成像障碍，此项研究首先整理并解剖学验证了一个高分辨率弥散图谱，该图谱由皮质注释的丘脑皮质结构连接组成。将此图谱应用于三个青少年队列的数据，此项研究可复现地证明了丘脑皮质连接的发展是全球异质的、时间上等级性的，并且在空间上与皮质发育谱的变异性一致。具体来说，此项研究表明丘脑皮质结构通路的成熟沿S-A轴进展，并与皮质发育可塑性的三个非侵入性读数的发育并行。在此成熟方案中，成熟最晚的丘脑皮质通路连接到对高阶认知至关重要的跨模态联合区域，并显示出延长回路可塑性的特征。此项研究还定义了丘脑皮质连接与邻里环境条件之间的关系，这些关系沿S-A轴强度增加，因此与青少年时期皮质中观察到的大脑-环境关联的主要模式一致。总之，这些结果揭示了丘脑皮质连接在皮质中以等级性和环境依赖的方式发展，这与丘脑在组织儿童和青少年皮质可塑性的S-A轴中的作用一致。

动物模型中的机制研究表明，丘脑在整个皮质个体发育过程中调控发育过程的时序展开。在早期胚胎发育中，丘脑轴突通过释放影响细胞周期动力学的可扩散因子来影响皮质祖细胞增殖的速度。随着发育的进行，丘脑皮质轴突的生长速率决定了区域特异性皮质图谱（例如，躯体定位图谱）的时间出现。在出生后早期发育阶段，从丘脑到皮质PV中间神经元依赖于经验的同源蛋白转移影响了感觉皮层关键期的时机。随着成熟减速，丘脑皮质突触到PV中间神经元的稳定化有助于终止发育可塑性时期。因此，动物研究指出丘脑是皮质神经发育的时间保持者。在当前工作中，此项研究通过将丘脑皮质连接成熟的时机与沿人类皮质发育过程的等级性进展联系起来，扩展了这一研究方向。

先前的人类弥散成像研究提供了与年龄相关的丘脑皮质连接全皮质增强的一致数据。然而，对丘脑皮质连接成熟中皮质变异性的理解仍然难以捉摸，部分原因是可靠地描绘丘脑与局部皮质区域连接的挑战。为了应对这一挑战，此项研究引入了一个区域特异性丘脑皮质结构连接的纤维追踪成像图谱。此项研究确认该图谱反映了丘脑细胞分类和连接模式，并且可以应用于使用不同壳层和采样方案采集的个体特异性弥散数据。通过在三个独立的发育数据集中使用纤维追踪成像图谱，此项研究揭示了一个以前未探明的丘脑皮质连接成熟的S-A轴，该轴在典型发育和精神科样本中均可泛化。此外，此项研究表明，该成熟轴与皮质E/I比值、皮质髓鞘和内在皮质活动的发育精细化相一致，提示丘脑神经支配可能影响可塑性的多个皮质介质的级联表达。这些全脑相关性产生了新的机制性假设，解释了丘脑皮质连接如何在人类皮质内促进和限制可塑性。特别是，在儿童和青少年发育的早期阶段，丘脑输入到皮质锥体细胞和PV细胞的增强可能以增强同步皮质活动和促进活动依赖性可塑性的方式改变局部E/I比值。随后，丘脑输入到PV中间神经元的稳定化可能触发髓鞘对抑制性回路的巩固，并随之减少内在活动和持续的皮质可塑性。

丘脑在大脑连接和通讯的全局模式中的中心定位，使其非常适合成为环境驱动的皮质发育可塑性的皮层下调节器。丘脑与多样化的皮质区域以及处理外部世界的外周感觉系统有着丰富的相互连接，使其能够作为一个连接点，将不断变化的发育时间表与身体、认知和社会环境需求联系起来。丘脑也被确定为支持间接皮质-皮质活动传播的中心门控，特别是沿着等级性处理流向上传递信息。具体来说，跨丘脑的皮质-皮质相互作用可能有助于将有关皮质区域发育状态的信息传递到S-A成熟层级的上游。鉴于皮质活动在发育过程中以刻板的方式被精细化，这种通信可以通过皮质-丘脑-皮质活动传递来实现。在发育早期，暴露于新的环境输入（光、声音和触觉）会在初级皮层引发强烈的兴奋性活动增强，该活动通过丘脑轴突中继，并启动活动依赖性皮质可塑性。随着初级感觉和运动回路成熟，其自身产生的回路活动减少并去同步化。这种在皮质成熟过程中发生的、已被充分表征的内在活动精细化，可能改变通过皮质-丘脑投射传回丘脑的功能信号。反过来，这种反馈可能导致丘脑对高阶皮层的输入发生转变，从而在处理层级的下一阶段启动活动依赖性可塑性。在这个系统中，传递给丘脑的皮质活动模式将提供成熟状态的生物学读数，而丘脑则作为沿S-A轴传播发育序列的门控。

发育程序性可塑性的一个主要目标是使神经回路能够适应环境暴露。在此，此项研究确定了丘脑连接与青少年社会经济环境的变异性之间的关联；环境关联在邻里层面显著，但在家庭层面不显著。一系列先前研究已经确定了青少年大脑特性与在不同人类生态学层面运作的环境暴露之间存在差异关联。与当前发现一致，其中许多研究报告称，青少年大脑结构、活动和连接与邻里而非家庭社会经济指标的关系更强，这强调了丰富邻里环境对人群层面青少年健康的重要性。这种分离可能表明，邻里层面的社会经济环境测量比自我报告的教育和收入更全面或更可靠。或者，这种分离可能反映了邻里和家庭社会经济优势倾向于映射到青少年环境暴露的不同方面，从而导致与神经特性的不同关系。
值得注意的是，丘脑皮质连接与邻里环境之间的关联在丘脑通路之间并非同质。相反，环境效应的统计估计值对于发育时间较长的丘脑皮质连接相对更大，这与延长发育可塑性所累积的环境影响一致。因此，对于连接到S-A轴中排名最高的区域的丘脑连接，环境关联的强度增加，镜像了先前在皮质中描述的邻里不利条件与区域内在活动之间关联的S-A模式。丘脑皮质和皮质特性上环境影响的表现模式相似，表明丘脑信号有助于促进青少年中环境依赖性的皮质塑造。更广泛地说，这些发现暗示环境对大脑的影响在整个发育过程中持续累积。因此，它们表明，鉴于联合回路中持续的可塑性，旨在减轻不利环境暴露的干预措施在青春期仍能有效促进健康的神经发育。

目前对丘脑皮质结构连接的体内分析有几个重要的局限性。首先，通过弥散纤维追踪成像识别的白质通路是无方向的；因此，此处研究的连接内在地包含从丘脑到皮质以及从皮质到丘脑的输入。其次，弥散MRI和各向异性分数不直接测量轴突通路，而是聚合体素内局部水弥散的总体方向。因此，归因于丘脑皮质结构连接的一部分信号将受到同一体素内邻近连接诱导的弥散的影响，例如，深部白质中的交叉轴突或浅表白质中的U型纤维。需要在动物模型中进行因果研究，以在细胞水平上分离丘脑对皮质的输入，并研究它们对皮质发育时机的影响。第三，此项研究旨在通过比较群体水平的发育标志来研究丘脑皮质连接的年龄相关变化与皮质属性之间的关系。未来的工作应描绘个体内纵向的丘脑皮质连接发育与皮质可塑性之间的关系，这将有助于在个体水平上探究这些关系及其时间先后顺序。第四，此项研究研究了丘脑皮质连接与因子分数之间的关联，这些因子分数反映了跨地理邻里的财富、就业和教育不平等。鉴于邻里社会经济特权与许多不同环境背景和暴露（例如，物质资源和医疗保健的可及性、学校和安全条件、污染和毒素暴露以及社会文化机构）的变异性有关，这种方法无法推断哪些环境因素对此处观察到的丘脑连接关联贡献最大。需要设计额外的研究来解析环境的哪些方面塑造大脑发育和可塑性，这对于支持生活在不同社会经济环境中的青少年的环境政策制定至关重要。

人类大脑皮层的成熟在其漫长的神经发育过程中遵循特定的时空序列。目前的研究将动物系统和方法的结果联系起来，以推广发育神经成像，以提供证据将丘脑与儿童和青少年皮质发育的主导序列联系起来。它还进一步确定丘脑皮质的连接是一种环境响应性生物系统，可能会影响发育可塑性表达的个体差异。进一步了解丘脑皮质的连通性如何影响皮质可塑性的个体化轨迹，最终可能有助于为青少年提供环境干预，提高他们适应皮质延展性的能力。

方法

创建丘脑皮质连接的弥散图谱

此研究的分析方法始于创建一个人群水平的纤维追踪成像图谱，该图谱包含丘脑与同侧皮质区域之间的空间特异性连接。此人群水平图谱对于随后在个体参与者数据中可靠地描绘区域特异性丘脑皮质通路至关重要。为了创建丘脑皮质纤维追踪成像图谱，此项研究使用了一个公开可用的、基于HCPYA队列数据构建的人群平均弥散MRI模板（1,200名参与者发布数据，n = 1,065，年龄22-37岁，575名女性）。此项研究主要选择使用HCPYA弥散数据来构建纤维追踪成像图谱，因为其高质量——55分钟的弥散数据以三个壳层、密集方向采样和高空间分辨率采集。此外，弥散数据是在专门设计用于增加最大梯度幅度以提高弥散成像信噪比的扫描仪上采集的。这些采集特性使这些数据非常适合表征皮层下结构中的弥散信号，并捕捉详细的丘脑皮质连接解剖结构。来自超过1,000名参与者的这些数据的可用性还确保了衍生的连接反映了在许多个体中存在的解剖特征。值得注意的是，使用年轻成人样本来构建图谱是恰当的，因为预计整个丘脑皮质连接在婴儿期后不会形成或被修剪掉；相反，预期的只是连接强度微结构指标的变化。在此项研究的背景下，HCPYA弥散图谱因此可以被用作一个可靠的先验知识，用于描绘青少年中的丘脑连接，同时防止结果偏向于任何一个单一的发育样本。除了当前工作之外，使用年轻成人样本使得此纤维追踪成像图谱的未来应用适用于许多寿命研究。

HCPYA弥散模板的构建已有详细描述。简而言之，高分辨率多壳层弥散MRI扫描以1.25 mm各向同性体素在b值为1,000、2,000和3,000 s/mm²（每个壳层90个方向，每个方向均以相反相位编码方向采集）的条件下从参与者采集。预处理后的数据使用Q空间微分同胚重建进行重建，该方法在MNI ICBM1522009a空间中执行广义q采样成像。GQI是一种无模型的弥散MRI重建方法，它直接从弥散信号（弥散自旋的分布）估计弥散方向分布函数，以解析复杂的纤维方向。基于GQI的ODF可以在单壳层和多壳层弥散采样方案中进行估计。QSDR输出汇总了1,065名参与者，以构建体素级弥散分布的人群平均模板。此项研究使用DSI Studio中的此QSDR弥散模板来构建丘脑皮质连接图谱。

此项研究首先使用DSI Studio在QSDR弥散模板上执行确定性纤维追踪，以识别终止于左侧丘脑的200万条流线和终止于右侧丘脑的200万条流线。使用FreeSurfer的皮层下分割（DSI Studio内置）在QSDR模板中识别左右丘脑。在对侧白质掩模用作回避区域，以在半球特异性丘脑追踪过程中仅提取丘脑与同侧脑区之间的流线。DSI Studio中的确定性纤维追踪利用体素ODF和定量各向异性度量来解析交叉纤维、减少部分容积效应、滤除噪声纤维并定义更好的追踪终止位置。确定性追踪在识别具有高有效性和高终止特异性的皮质约束丘脑连接方面具有优势（与概率追踪方法相比，后者通常能更广泛地覆盖连接轮廓，但代价是更多的假阳性和更低的终点特异性）。反映这一优势，在一项国际纤维追踪挑战赛中，本文实施的确定性纤维追踪方法重建了92%的有效连接流线，并且还识别出最少的无效白质束。

丘脑纤维追踪使用以下参数，这些参数是在参数测试后选择的：阈值指数 = qa，otsu阈值 = 0.45，最小流线长度 = 10 mm，最大流线长度 = 300 mm。除了这些稳定参数外，还使用随机参数饱和来为每条生成的流线选择各向异性阈值、转向角、步长和平滑级别。随机参数饱和意味着使用上述追踪参数的随机组合（每个参数在预定义的适当值范围内）来生成各种可行的流线。通过在整个适当的参数空间上采样，而不是任意选择空间中的单个值，此方法可以解析具有不同属性的流线，并提高重建准确性和计算可复现性。在识别出终点在丘脑的流线后，此项研究提取了丘脑与由HCP-MMP定义的单个皮质区域之间的同侧连接，该分区已包含在DSI Studio中。这些连接构成了丘脑皮质纤维追踪成像图谱的基础。

通过此分析流程提取的所有区域特异性丘脑皮质连接，在纳入最终图谱之前都经过了视觉质量保证和手动整理过程。图谱整理过程由一位作者在数月内完成，此前接受了弥散纤维追踪成像专家的技术培训，并深入回顾了关于宏观尺度丘脑皮质投射解剖学的文献。在整理过程中，将提取的连接的解剖结构与先前的丘脑皮质纤维追踪成像结果和（如有）示踪追踪记录进行比较，以确认解剖准确性。所有连接还接受了可能的手动编辑，以删除具有生物学上不切实际架构的假阳性流线，以及偏离核心连接的冗余流线。手动检查过程还用于从最终图谱中完全移除了 n = 16 条被认为基于模板追踪过于稀疏或无法在PNC和HCPD数据集的参与者层面数据中重建的丘脑皮质连接。在整理提取的丘脑皮质连接后，由熟悉丘脑皮质连接的研究人员对最终连接的一个子集进行了视觉审查。然后通过删除具有冗余轨迹的“重复”流线（此处定义为彼此距离 < 3 个体素内的流线）来生成最终连接集的骨架化版本。移除冗余流线提高了后续自动追踪过程的计算效率，同时不影响解剖代表性或覆盖范围。骨架化连接被合并以创建一个新的人类丘脑皮质结构连接图谱（图1）。此图谱用作DSI Studio自动纤维追踪的自定义图谱（取代内置的ICBM152_成人图谱），以研究发育数据集中的丘脑皮质连接成熟。

发育数据集

发育分析在以下三个大型横断面青少年数据集中独立进行：PNC、HCPD和HBN。PNC和HCPD被用作所有研究分析的主要发现和复现数据集。HBN是一个具有精神科问题的青少年样本，被额外纳入以评估关键发育和环境发现是否在临床样本中复现。所有后续方法均涉及这三个数据集。在所有三项研究（PNC、HCPD和HBN）中，所有超过18岁的参与者在参与研究前均提供了知情同意书。18岁以下的参与者提供了知情同意，并在其法定监护人的书面同意下入组。所有三项研究的参与者均因参与获得金钱补偿；HBN参与者还额外接受了诊断评估和转诊信息。PNC研究程序获得了宾夕法尼亚大学和费城儿童医院机构审查委员会的批准。HCPD研究程序获得了圣路易斯华盛顿大学中央机构审查委员会的批准。HBN研究程序获得了切萨皮克机构审查委员会的批准。

PNC。PNC是一个来自大费城地区、处于广泛社会经济环境中的儿童和青少年社区样本。PNC的初始排除标准很少，包括无法参与精神和认知表型分析、视力或听力受损以及可能影响脑功能的医疗问题。当前研究纳入了1,145名PNC参与者的数据。参与者年龄范围为8至23岁（平均年龄 = 15.3 ± 3.5岁），性别分布为608名女性和537名男性（性别为自我报告；未评估双性人）。参与者自我认同其种族和民族：0.3%的参与者认同为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，0.9%为亚裔，42.4%为黑人或非裔美国人，10.5%为多种族，45.9%为白人。

HCPD。HCPD是一个在四个学术中心招募的儿童和青少年样本，包括明尼苏达大学、哈佛大学、圣路易斯华盛顿大学和加州大学洛杉矶分校。HCPD被设计为一项美国人群代表性的典型脑发育研究，纳入了来自不同地理、民族和社会经济背景的参与者。此研究的初始排除标准详见先前报告；值得注意的排除包括早产、严重的神经和内分泌疾病、在学校需要特殊服务、因精神疾病接受治疗超过12个月以及因精神疾病住院超过2天。当前研究纳入了572名HCPD参与者的数据（ lifespan 2.0发布）。参与者年龄范围为8至22岁（平均年龄 = 14.8 ± 3.9岁），性别分布为306名女性和266名男性（性别为自我报告；未评估双性人）。参与者自我认同其种族和民族：7.7%的参与者认同为亚裔，10.3%为黑人或非裔美国人，14.0%为多种族，65.2%为白人（2.8%的参与者数据缺失）。

HBN。HBN是一个来自纽约市地区的儿童和青少年样本，因担心精神症状而被转介到研究中。HBN倡议由儿童心智研究所发起，旨在对常见形式的临床显著青少年精神病理学进行广泛抽样；因此，研究排除标准通常很少。关于HBN样本的详细信息见参考文献。此样本中约85%的参与者符合临床诊断标准，包括但不限于焦虑症、抑郁症、注意缺陷和多动障碍、品行障碍、冲动控制障碍、自闭症谱系障碍、学习障碍、沟通障碍和应激障碍。当前研究纳入了959名HBN参与者的数据。参与者年龄范围为8至22岁（平均年龄 = 12.2 ± 3.1岁），性别分布为329名女性和585名男性（性别为自我报告；未评估双性人；45名参与者缺少二元性别指示，被指定为其他性别）。参与者自我认同其种族和民族：2.5%的参与者认同为亚裔，13.5%为黑人或非裔美国人，46.5%为白人，18.2%不属于这三个类别（19.3%的参与者数据缺失）。

MRI采集

此研究使用从三个发育数据集中收集的T1加权结构图像、弥散加权图像和场图。

PNC。从所有PNC参与者收集的MRI数据均在宾夕法尼亚大学的同一台3T西门子Timo Trio扫描仪上采集。T1w图像使用磁化准备快速采集梯度回波序列采集，参数如下：重复时间1,810 ms，回波时间3.51 ms，反转时间1,100 ms，翻转角9度，160层，体素分辨率0.94 × 0.94 × 1 mm。单壳层弥散扫描以b = 1,000 s/mm²在64个方向上采集，其中穿插7个b = 0 s/mm²的扫描；所有体积均在前-后方向采集。这71个全脑的采集分为两次运行。弥散采集使用以下参数：重复时间8,100 ms，回波时间82 ms，体素分辨率1.875 × 1.875 × 2 mm。除了结构和弥散采集外，还采集了基于相位差的场图，以促进弥散数据的磁化率失真校正。场图使用双回波梯度回波序列采集，参数如下：重复时间1,000 ms，回波时间2.69 ms和5.27 ms，翻转角60度，44层，体素分辨率3.75 × 3.75 × 4 mm。

HCPD。HCPD MRI扫描在四个中心的3T西门子Prisma扫描仪上采集（MRI衍生指标按如下所述在中心间进行了协调）。T1w图像使用3D多回波MPRAGE序列采集，平面内加速因子为2，其他参数如下：重复时间2,500 ms，回波时间1.8、3.6、5.4和7.2 ms，反转时间1,000 ms，翻转角8度，208层，体素分辨率0.8 mm各向同性。弥散扫描在四次连续运行中采集，具有b = 1,500和3,000 s/mm²两个壳层，多波段因子为4。每个壳层总共采集92-93个方向（总共370个方向），以及28个b = 0 s/mm²体积，总共398个体积。在370个弥散加权体积中，185个不同方向各采集两次，相位编码方向相反（前-后和后-前）。弥散采集使用以下参数：重复时间3,230 ms，回波时间89 ms，体素分辨率1.5 mm各向同性。

HBN。此研究分析了来自HBN的3T MRI数据，这些数据在三个中心采集（MRI衍生指标按如下所述在中心间进行了协调）。数据在罗格斯大学脑成像中心的3T西门子Timo Trio扫描仪上采集，以及在CitiGroup康奈尔脑成像中心和CUNY高级科学研究中心3T西门子Prisma扫描仪上采集。T1w图像使用MPRAGE序列采集，参数如下：重复时间2,500 ms，回波时间3.15 ms，反转时间1,060 ms，翻转角8度，224层，体素分辨率0.8 mm各向同性。弥散扫描以多波段因子为3在两个壳层（b = 1,000和2,000 s/mm²）中采集，相位编码方向为前-后。每个壳层采集64个方向（总共128个方向），以及1个b = 0体积。弥散采集使用以下参数：重复时间3,320 ms，回波时间100.2 ms，体素分辨率1.8 mm各向同性。此外还采集了一个反向相位编码b = 0，用作基于回波平面成像的场图，用于磁化率失真校正。

弥散MRI预处理

来自PNC、HCPD和HBN的弥散扫描（以及相应的T1w图像和场图）使用QSIPrep进行预处理，QSIPrep基于Nipype并使用Nilearn、Dipy、ANTs、FMRIB软件库以及其他下述软件工具。PNC/HBN和HCPD分别使用QSIPrep 0.14.2和0.16.1版本。在两个数据集中执行了相同的预处理步骤序列。然而，由于PNC/HBN和HCPD应用的QSIPrep版本略有不同，其内部操作使用的软件版本也不同。PNC/HBN和HCPD分别使用以下内部软件版本：Nipype 1.6.1和1.8.5，Nilearn 0.8.0和0.9.2，ANTs 2.3.1和2.4.0，以及FSL 6.0.3和6.0.5。

解剖处理也在QSIPrep内进行。T1w图像使用N4Bias-FieldCorrection(ANTs)进行强度非均匀性校正，使用antsBrainExtraction进行颅骨剥离（以OASIS为目标模板），并使用带有antsRegistration的非线性配准进行空间标准化到非线性ICBM1522009c模板。对于弥散数据处理，对每个弥散运行的数据分别应用一系列预处理步骤（PNC中两次运行，HCPD中四次运行，HBN中一次运行）；然后合并各个运行。任何b < 100 s/mm²的图像被视为b = 0体积。首先，使用dwidenoise（MRtrix3）实现的主成分分析去噪，采用五体素窗口。在主成分分析去噪之后，使用mrdegibbs（MRtrix3）执行吉布斯去伪迹。去伪迹后，使用dwibiascorrect（MRtrix3）校正B1场不均匀性，该函数实现N4算法。B1偏置场校正后，调整弥散加权序列的平均强度，使得所有b = 0图像的平均强度在不同运行之间匹配。QSIPrep还用于校正头动、涡流和磁化率失真。FSL的eddy用于头动和涡流校正。在所有数据集中，eddy配置了q空间平滑因子为10，共5次迭代，使用1,000个体素估计超参数。运行了eddy的异常值替换。

鉴于PNC、HCPD和HBN采集了不同版本的场图（GRE和回波平面成像），采用了不同的方法来校正磁化率伪影。在PNC中，基于场图的磁化率失真校正通过使用来自GRE场图采集的相位差图像和幅度图像创建B0图来执行。在HCPD和HBN中，采集了反向相位编码基于回波平面成像的场图，产生了两对失真方向相反的图像。对于基于回波平面成像的磁化率失真校正，使用具有相反相位编码方向的b = 0参考图像以及从弥散扫描中提取的相同数量的b = 0图像。从这些图像对中，估计磁化率诱导的离共振场。场图最终被整合到涡流和头动校正插值中。最终插值使用雅可比调制方法执行。预处理后，合并的弥散数据被重采样到AC-PC，以与T1w数据对齐。完全预处理的弥散数据的输出分辨率在PNC和HBN中为1.8 mm各向同性，在HCPD中为1.5 mm各向同性。

样本构建

PNC、HCPD和HBN中拥有可用的T1w图像、场图和相同参数弥散MRI扫描（即非变异采集）的参与者被考虑纳入当前工作。在每个数据集中对可用扫描应用排除标准，以确保仅分析来自无严重医疗状况的青少年的高质量神经影像数据。在所有三个数据集中，参与者因可能影响脑功能的医疗问题或在其神经影像数据中偶然发现的异常而被排除出初始神经影像样本（医疗排除）。此外，参与者还因以下情况被排除：T1w图像质量低，存在运动、伪影或表面重建不佳（T1w质量排除）；原始弥散扫描缺少梯度方向（弥散方向排除）；弥散扫描期间的头动超过平均帧间位移1 mm（弥散运动排除）；或其预处理的弥散扫描具有较低的邻域相关性（弥散质量排除）。邻域相关性度量量化了在q空间中采样相似点的成对弥散体积之间的平均空间相关性，较低的相关性反映较低的数据质量。获得的邻域相关性值范围将根据弥散扫描采集参数和噪声水平而变化；因此，使用了数据集特定的排除阈值（PNC中 < 0.9，HCPD中 < 0.6，HBN中 < 0.7）。

PNC被用作此研究中的发现数据集。在PNC中，1,358名个体拥有所有必需的神经影像数据。从这个初始神经影像样本中，最终有213名参与者（15.7%）因上述标准被排除（依次应用），包括：n = 118因医疗排除，n = 25因T1w质量排除，n = 57因弥散质量排除，以及剩余的n = 13因弥散运动排除。HCPD被用作主要的复现数据集。在HCPD中，640名个体拥有可用的神经影像数据。从这个初始合格样本中，共有54名参与者（10.6%）因上述标准被排除，包括：n = 7因医疗排除，n = 8因弥散方向排除，n = 15因弥散质量排除，然后n = 24因弥散运动排除。此外，为了将HCPD的发育结果与PNC直接比较，排除了HCPD中8岁以下的儿童，以匹配PNC的年龄范围（n = 14；仅占剩余合格样本的2.4%）。此低龄排除在HCPD中也尤为重要，因为来自8岁以下个体的可用数据可能不足以在此数据集中进行准确的发育建模（出于此原因，独立研究组过去也曾应用相同的年龄范围排除）。HBN被用作次要复现数据集，以评估研究结果是否可以推广到主要为精神科的样本。与HCPD一样，此项研究只考虑与PNC年龄范围重叠的参与者数据。在HBN的第1-9次数据发布中，共有1,530名参与者拥有非变异（以相同采集方式采集）的T1w和弥散扫描。在这个初始样本中，有1,149人年龄在8至22岁之间。在这1,149名个体中，最终有190名参与者（16.5%）因上述标准被排除，包括：n = 53因T1w质量排除，n = 10因弥散质量排除，然后n = 127因弥散运动排除。

个体化丘脑皮质连接的描绘

为了在PNC、HCPD和HBN参与者中一致地识别相同的丘脑皮质连接，此项研究使用人群水平丘脑皮质纤维追踪成像图谱作为解剖先验，结合DSI Studio中基于轨迹的自动纤维束识别方法。为了执行自动纤维束识别，此项研究首先使用GQI重建参与者的预处理的弥散扫描。GQI使用QSIPrep的GQI重建工作流（所有数据集中版本0.16.0RC3）执行，平均弥散距离比为1.25。自动纤维束识别使用基于距离的路径识别方法，以最佳方式将个体参与者数据中生成的流线与丘脑皮质连接图谱中包含的连接进行匹配。具体来说，自动纤维束识别过程包括：将丘脑皮质图谱连接非线性扭曲到参与者弥散数据，在与图谱中每个连接对应的体素中播种确定性纤维追踪，使用豪斯多夫距离将生成的流线与图谱连接进行比较，并丢弃豪斯多夫距离高于选定阈值的流线（因此那些轨迹偏离图谱连接的流线）。此项研究使用了相对严格的豪斯多夫距离阈值10，以确保在个体之间识别出具有相似形状和解剖终点的连接，同时仍允许微妙的个体特异性解剖差异。确定性追踪使用以下具体参数：阈值指数 = qa，otsu阈值 = 0.50，追踪与体素比为4，产出率为0.0000001，无拓扑信息修剪。与纤维追踪成像图谱一样，随机参数饱和被用于为每条生成的流线选择各向异性阈值、转向角、步长和平滑级别。

几乎所有在人群水平图谱中呈现的丘脑皮质结构连接都能在所有青少年参与者的弥散数据中被清晰识别。然而，少数连接在参与者数据中要么未被识别，要么仅被稀疏地重建。这些在参与者层面不成功的重建提供了重要证据，表明此处使用的丘脑皮质纤维追踪成像流程并未过度拟合参与者的数据以识别那些未在弥散信号中忠实呈现的连接。为确保当前工作中仅分析得到良好呈现的丘脑皮质连接，此项研究在个体和数据集水平上对连接应用了排除标准。对于每个参与者，排除了流线数 < 5的连接。在应用此参与者水平排除后，此项研究仅分析那些至少90%的参与者具有有效（≥ 5条流线）连接的连接。因此，原始丘脑皮质纤维追踪成像图谱中存在的15条连接（6.3%）未在PNC中研究，HCPD中8条连接（3.4%），HBN中13条连接（5.5%）。

为了定量地衡量所有参与者中的纤维追踪性能，此项研究计算了一个参数，该参数量化了参与者的丘脑皮质连接与纤维追踪成像图谱中相同连接之间的体素级重叠。具体来说，计算了重叠敏感性，其计算方法为：包含在图谱连接中同时也包含在参与者连接中的体素数，除以图谱连接中包含的总体素数。因此，该指标反映了每个个体中连接的真阳性率。通过推导连接在图谱空间中的掩模，为所有参与者的丘脑皮质连接计算了重叠敏感性值。

丘脑皮质连接属性的推导

对于所有重建的丘脑皮质连接，此项研究计算了提供有关连接微结构以及连接流线在丘脑内终止位置信息的指标。具体来说，计算了两个指标：各向异性分数和C-Mt梯度位置，应用于所有青少年数据集中所有被分析的连接。此研究使用DSI Studio计算每条丘脑皮质连接的平均各向异性分数。各向异性分数基于PNC中b = 1,000 s/mm²的单壳层以及HCPD和HBN中 < 1,750 s/mm²的壳层计算。高b值壳层（>1,750）未用于各向异性分数计算，因为对非高斯弥散敏感的高b值不符合张量拟合的假设，并可能向弥散张量成像值中引入噪声或不准确性。然而，需要注意的是，所有壳层都用于自动纤维束识别以增强纤维追踪性能。鉴于HCPD和HBN弥散数据是在不同扫描仪上采集的，此项研究使用ComBat在每个数据集中协调丘脑皮质各向异性分数测量值，以减轻扫描仪特定效应。先前研究已证明，当年龄是感兴趣的生物学表型时，ComBat可以从各向异性分数测量值中去除不需要的扫描仪效应，并且比其他协调方法更有效。ComBat通过R中的neuroComBat包实现（版本1.0.13）。在ComBat中，年龄与发育模型协变量性别和扫描内头动一起被保护为感兴趣的生物学变量。

此项研究还为每条描绘出的丘脑皮质连接推导了一个C-M_t值，该值量化了连接的丘脑终止端在丘脑内部C-M_t梯度中的位置。为了完成此推导，使用了在MNI152空间中定义的C-M_t梯度。参考文献20的研究通过使用艾伦人脑图谱微阵列数据确定丘脑体素内人类PV（基因符号：PVALB）和钙结合蛋白（基因符号：CALB1）基因的相对表达，生成了一个C-M_t细胞类型梯度。具有核心样皮质投射模式的丘脑神经元表达更高水平的PVALB，而具有基质样皮质投射模式的丘脑细胞表达更高水平的CALB1。因此，PVALB与CALB1基因表达的相对权重提供了局部核心与基质丘脑细胞类型比例的代理指标。此权重在参考文献中被量化为归一化的CALB1和PVALB基因表达水平之间的差异（CALB1 - PVALB = C-M_t值）。此项研究使用此在MNI152空间中基于基因表达衍生的梯度，根据每条丘脑皮质连接的流线与丘脑连接的位置，为其分配一个数值化的C-M_t值。首先使用在QSIPrep预处理期间通过antsRegistration的对称归一化计算的个体特异性扭曲，将每个个体丘脑皮质连接的掩模从受试者弥散空间转换到MNI空间。然后计算了与给定连接丘脑终止区域相对应的所有丘脑体素的平均C-M_t值。

假设检验的一般方法

在整个研究过程中，此研究评估了GAM衍生的平滑项和线性项的统计显著性，以及脑图之间空间相关性的显著性。此处，此研究说明显著性检验中使用的一般方法，这些方法将在下文进一步详细描述。当使用GAM（分别应用于每个丘脑-皮层连接）评估显著性时，使用错误发现率（FDR）校正来校正数据集内所有连接多重比较的P值（P_FDR），统计显著性设定为P_FDR < 0.05。在关联脑图时，此研究始终使用非参数Spearman秩相关来评估变量间的单调关系，除非比较在两个数据集中独立得出的相同指标（例如，PNC和HCPD中的年龄效应），此时预期存在线性关系。为计算比较两个脑图的每次相关性的显著性，此研究使用了基于旋转的空间旋转检验或“spin检验”。Spin检验通过将经验观察到的两个脑图之间的相关性，与通过空间旋转（spinning）脑图的球形投影所获得的相关性的零分布进行比较，来计算P值（P_spin）。因此，spin检验并非通过对脑图中个别数据点进行置换来创建零假设，而是创建了保持经验图谱原生空间协方差结构的空间零模型。P_spin值计算为基于旋转的相关值大于（对于正经验相关）或小于（对于负经验相关）经验相关值的次数，除以空间旋转（spins）的总次数。此研究始终使用10,000次空间旋转的零分布。为对丘脑-皮层连接数据进行spin检验，此研究为每个HCP–MMP皮层区域赋予其对应丘脑连接的值。基于区域的spin检验使用R语言中的rotate_parcellation算法实现。Spin检验额外用于为解剖和环境富集检验创建空间零模型和值的零分布（详见下文）。所有统计均在R版本4.2.3中完成。所有统计检验均为双侧。统计分析在三个发育数据集中分别进行。

大脑皮层组织、功能和发育图谱

此研究将皮层特征变异性、功能多样性和发育异步性的脑图整合到此研究中，以提供对丘脑-皮层连接解剖和发育的见解。为促进这一点，使用HCP–MMP图谱对下述脑图的数据进行分割。

大脑皮层组织的S–A轴。每个HCP–MMP区域根据其在皮层特征组织这一主导模式中的位置，被赋予S–A轴上的特定等级。S–A轴等级先前在参考文献1中计算，通过对十张皮层特征图进行平均排序得出，这些图在初级感觉和运动皮层与跨模态联合皮层之间表现出系统且协同的空间变异。这些图包括功能连接的主梯度、皮层T1/T2比值、皮层厚度的宏观MRI测量值、计算为局部面积随全脑大小变化的异速生长标度、以有氧糖酵解为指标的代谢需求、通过动脉自旋标记估计的脑灌注、由Neurosynth元分析解码的空间变异确定的功能多样性、使用BigBrain图谱测量的细胞结构相似性、由脑表达基因的第一主成分代表的主导基因表达模式，以及猕猴至人类的进化皮层扩展。因此，S–A轴代表了皮层组织的一个大规模、显著的轴，它捕获了人类大脑皮层上众多宏观结构、微观结构、功能、代谢、转录组和进化特征的定型模式。所有HCP–MMP区域沿S–A轴的排序从网站上获取。在该轴感觉运动极的低等级区域几乎完全是初级和早期单模态皮层。中等等级的区域从涉及多感觉整合和语言的多模态皮层，到涉及注意力、工作记忆和决策能力的皮层。该轴联合极的区域与认知控制、社会认知、自我参照思维和情绪调节相关。

Neurosynth元分析关联图。
使用Neurosynth版本0.7为捕捉低阶和高阶心理过程的多种心理学术语创建HCP–MMP元分析图。根据先前的研究，此研究获取了Neurosynth数据库和认知图谱中均存在的123个认知术语的元分析激活图；这些图使用神经影像元分析研究环境（NiMARE）获取。术语特异性图在体积空间中使用多水平核密度卡方分析计算，映射到fslr表面，并使用HCP–MMP分割进行分割。术语特异性图中的值是关联检验z分数，它量化了在先前fMRI研究中，提及给定术语的研究相比未提及该术语的研究，某个皮层区域的激活出现得更一致的程度。

发育异步性的脑图表。
此研究使用了先前发表的图谱，这些图谱表征了由对这些皮层特性敏感的MRI无创测量指标所索引的E/I比值、髓鞘和内在活动幅度在皮层发育中的差异。皮层E/I比值在参考文献4中通过将生物物理上合理的回路模型拟合到PNC青少年（n = 855，年龄 = 8-23岁）的静息态fMRI数据进行无创估计。通过对模型估计的E/I比值与年龄进行线性回归，量化了皮层各处E/I比值成熟下降的幅度，生成了一个年龄斜率图，并用HCP–MMP图谱进行分割。参考文献3中研究的与年龄相关的皮层髓鞘含量变化，通过计算HCPD参与者（n = 628，年龄 = 8-22岁）数据中的T1/T2比值进行评估。这些作者通过拟合具有年龄平滑函数的GAM，并量化模型估计的T1/T2比值在21岁和8岁之间的差异除以该范围内的年数（通过后验抽样估计速率的点估计值），确定了每个HCP–MMP区域的皮层髓鞘年增长率。内在皮层活动幅度在参考文献2中使用PNC样本（n = 1,033，年龄 = 8-23岁）的静息态fMRI数据进行了研究。皮层活动内在波动的幅度被量化为低频fMRI波动的平均功率，因为频域中功率的增加在数学上与时间域中信号幅度的增加成比例。通过拟合带有薄板回归样条的GAM来模拟发育轨迹，并确定发育样条一阶导数首次显著为负的最小年龄，评估了每个皮层区域活动幅度开始下降的年龄。

丘脑-皮层连接图谱覆盖范围分析

最终的扩散纤维束成像图谱包含丘脑与占据大部分皮层表面积的皮层区域之间的结构连接。然而，部分皮层区域在未包含在该图谱中的丘脑连接。此研究假设，图谱中未呈现丘脑连接的这些区域，进行流线追踪会更困难，因此其尺寸会更小，且位于比其他皮层区域更深的沟底。为统计检验该假设，此研究首先计算了无丘脑连接的皮层区域的平均表面积。然后，将此经验值与通过空间旋转表面积图与被排除在图谱之外区域的指定之间的对齐而获得的表面积零分布进行比较。通过计算经验表面积值小于由被排除连接的空间零模型计算的零值的次数，除以总旋转次数，获得了基于spin检验的P_spin值。采用相同的spin检验程序来确定图谱中无丘脑连接的皮层区域是否具有显著大于其他皮层区域的沟深度。

丘脑-皮层连接回路解剖分析

为研究丘脑-皮层连接是否表现出与感觉皮层和联合皮层的不同连接模式，此研究评估了丘脑-皮层连接的FA和C–M_t值是否沿S–A轴表现出有序的变异。如上所述，计算了每个个体中重建的每条丘脑-皮层连接的FA和C–M_t值。为研究这些连接指标与S–A轴的对齐情况，在每个数据集中分别计算每条连接的平均（跨参与者）值。然后计算连接FA或C–M_t值与S–A轴等级之间的Spearman相关性，并使用spin检验确定这些相关性的显著性。

丘脑-皮层连接发育分析

发育建模。 为了定量表征丘脑与各个皮层区域之间结构连接发育的多样性，此研究拟合了连接特异性的GAM，其中以FA为因变量，年龄为平滑项，性别和扩散扫描头动（平均帧间位移）为线性协变量。对每条丘脑-皮层连接分别拟合模型，使用薄板回归样条作为平滑项基集，并采用限制最大似然法选择平滑参数。所有模型均使用R语言中的mgcv包拟合。此研究使用GAM进行发育建模，因为它们能够捕捉线性和非线性年龄依赖关系的广泛阵列，并且可以进一步用于表征显著发育变化和变化终止的年龄窗口。每个GAM生成一个年龄的平滑函数，该函数由加权基函数（样条）的线性组合生成，代表该连接的发育轨迹。与此研究先前的工作一致，为防止灵活的平滑函数过拟合，此研究将最大基复杂度（k）设为3。选择k = 3是因为模型拟合相对不复杂（需要较少的节点数），且k指数表明该基复杂度足够。此外，较高的k值在视觉上被认为导致多条连接出现过拟合。

拟合连接特异性GAM后，此研究查询了GAM衍生的属性，包括年龄效应的显著性、年龄效应的大小以及连接停止表现出显著发育变化的年龄。年龄效应的显著性（即量化FA与年龄关系的平滑函数的显著性）通过方差分析F检验确定，该检验将完整GAM模型与无年龄项的嵌套简化模型进行比较（以广义似然比检验的形式）。显著的F检验（FDR校正）表明，与仅包含性别和扩散扫描头动作为预测因子的模型相比，在模型中纳入年龄平滑项显著改善了模型拟合。年龄效应的大小计算为完整GAM模型与无年龄的简化模型之间的偏R²。为解决每条连接在儿童期和青春期何时停止表现出显著发育变化——这可以解释为该连接的成熟年龄——此研究首先使用有限差分计算年龄平滑函数的一阶导数，它提供了特定年龄的发育变化率（ΔFA/Δ年龄）。然后，通过获取这些一阶导数的同时95%置信区间，并确定置信区间首次包含0的时间点，此研究确定了发育变化率与0无显著差异的最小年龄。导数分析使用R语言中的gratia包。在拟合主要发育GAM之后，此研究额外拟合了带有性别与年龄（因子平滑）交互作用的模型，以评估FA的发育轨迹是否因性别而显著不同。提取交互项的显著性并进行多重比较校正(P_FDR)。

发育表征。 此研究的一个主要目标是实证检验以下假说：丘脑-皮层结构连接的发育与皮层S–A轴上发育变化的异步模式相关联。此研究通过表征丘脑-皮层连接成熟年龄的差异如何与（1）皮层功能、（2）皮层和丘脑轴以及（3）皮层发育异质性相关来评估该假说。为促进这三项分析，此研究计算了每条连接的成熟年龄，并将这些年龄投射到HCP–MMP区域上。

首先，为了功能性地解码具有较早和较晚成熟丘脑连接的皮层区域，此研究计算了投射到皮层上的丘脑-皮层FA成熟年龄图与使用Neurosynth制作的123个心理学术语元分析图中每一个之间的Spearman相关性。在该分析中，具有最负相关值的心理学术语，在具有最早成熟丘脑连接的皮层区域中表现出较高的基于fMRI激活的z分数。具有最正相关的术语，在具有最晚成熟丘脑连接的皮层区域中显示出最高的z分数。为了深入了解归因于具有早成熟与晚成熟丘脑-皮层连接的脑区功能类型，此研究因此识别了在给定数据集中出现的十个最负相关和十个最正相关的术语，总共提取了20个发育相关术语的列表。此研究进一步计算了（1）PNC和HCPD列表之间重叠术语的数量（n/20），以及（2）基于将该数量与使用空间旋转（spin）检验程序获得的零分布重叠术语计数进行比较的术语重叠P_spin值。更明确地说，此研究旋转了在HCPD中得出的丘脑-皮层成熟图，重新计算了该空间零图与123个Neurosynth术语图之间的Spearman相关性，并确定了十个最负相关和最正相关的术语中有多少出现在经验PNC术语列表中（n/20）。此过程重复10,000次，创建了一个术语重叠计数的零分布，用于计算术语重叠P_spin值。

其次，为在进一步表征丘脑-皮层连接发育的差异如何在皮层和丘脑中实例化，此研究使用Spearman相关将丘脑-皮层连接成熟年龄与S–A轴、皮层的三个主要解剖轴（A–P、D–V和M–L轴）以及C–Mt梯度进行了关联。此研究通过spin检验确定了这些个别相关性的显著性。此研究还通过实施统计检验，评估了与S–A轴的相关性在幅度上是否显著大于与A–P、D–V和M–L皮层轴及C–M_t梯度的相关性，该检验用于比较来自依赖组的两个具有重叠变量的相关性。这些检验使用R语言中的cocor包及hittner2003检验执行，该检验使用反变换平均Fisher's z程序实施了Steiger's z检验的修改版本。

第三，此研究旨在研究皮层区域和丘脑-皮层结构连接中成熟变异性的时空模式之间的对应关系。为了检验皮层与丘脑-皮层发育之间的对应关系，此研究使用了先前描述的三张发育异步性的皮层图表。具体而言，此研究使用Spearman相关和spin检验将丘脑-皮层成熟年龄图与E/I比值、T1/T2比值和基于fMRI的内在活动幅度的皮层发育图相关联。

发育敏感性分析。 此研究进行了三项敏感性分析，以确保发育发现对潜在混杂因素稳健。第一项敏感性分析考虑了皮层表面积。为执行该分析，使用FreeSurfer 6.0.1，利用参与者的T1w图像量化HCP–MMP区域的表面积。首先运行FreeSurfer的recon-all分析流程；随后，使用球形配准将HCP–MMP图谱从fsaverage模板重采样到参与者的个体化皮层表面。第二项敏感性分析考察了扩散数据质量，以所有b = 0 s/mm²体积的tSNR为衡量标准。b = 0 壳 tSNR的体素级图由FSL的eddy在使用QSIPrep预处理期间计算。然后在每个参与者的个性化丘脑-皮层连接掩膜内计算连接特异性tSNR。第三项敏感性分析侧重于丘脑-皮层连接重建的成功率。使用上述图谱重叠敏感度值（真阳性率）为所有丘脑-皮层连接索引重建质量。

每项敏感性分析由两部分组成。对于每项分析的第一部分，此研究在数据集的所有参与者中平均了每条连接的表面积、tSNR和重叠敏感度。然后，使用Spearman相关评估这些变量中的每一个是否与连接的成熟年龄相关。使用组平均变量的这些相关性的目标是，确保皮层端点解剖、数据质量和重建质量在连接层面上的差异不能解释丘脑连接成熟时间的差异。在每项敏感性分析的第二部分，此研究重新拟合了连接特异性GAM，同时纳入皮层表面积、连接tSNR或连接重叠敏感度的个体水平测量值作为额外模型协变量。因此，GAM包含年龄的平滑项以及性别、扩散扫描头动和敏感性变量的线性项。重新拟合GAM后，可视化FA的发育轨迹，并检验了与S–A轴的发育对齐情况。敏感性模型GAM的目标是，确保FA的成熟增加对区域表面积、扩散信号质量和基于图谱的丘脑连接划分中潜在的年龄相关差异具有稳健性。注意，HCPD中有六名参与者没有有效的FreeSurfer输出，被排除在表面积分析之外。

环境效应分析

青少年社会经济环境测量。 此研究考察了丘脑-皮层连接FA与青少年家庭环境（教育和收入）及邻里环境（基于地理编码的因子分数）的社会经济特征之间的关系。并非所有数据集都收集了相同的环境信息；因此，此处研究了最相关的可用变量。在PNC和HCPD中，家庭社会经济地位由双亲（当数据可用时）或单亲抚养者获得的平均受教育年限代理。PNC中抚养者受教育年限直接报告，其中8名参与者缺失该数据，被排除在该分析之外。在HCPD中，抚养者教育信息报告为所达到的最高教育水平，因此被重新编码为数值以允许进行连续分析。年级水平直接重新编码（例如，“八年级”为8年，“十年级”为10年），学位根据美国学位完成的平均年限重新编码（例如，“学士学位”为16年，“专业学位”为19年，“博士学位”为22年）。在HCPD中，家庭社会经济地位还通过收入需求比进行估计（PNC未提供收入数据）。该比值通过将年度家庭总收入除以基于参与者家庭总人数的联邦贫困线计算得出。然后计算城市生活成本调整后的比值，以考虑地理区域（圣路易斯 = 1，明尼阿波利斯 = 1.175，洛杉矶 = 1.558，波士顿 = 1.624）。为减轻极端收入异常值的潜在影响并考虑这些数据的右偏分布，根据先前的研究，对城市调整后的收入需求比进行了缩尾处理（数据的最低和最高1%），并取自然对数。

通过地理编码获取了关于邻里环境的信息，该信息在HCPD中不可用，因为参与者的地址未发布。在PNC中，使用家庭住址和基于普查的美国社区调查，提取了关于每个个体邻里（街区层面）环境的数据。基于普查的变量在参考文献中进行了因子分析，为每个参与者导出一个因子分数，该分数捕获了儿童所居住邻里环境的多变量特征。此处使用了参考文献96中进行的探索性双因子分析中的第一个因子，其因子载荷如下：已婚居民百分比（载荷 = 0.85），家庭收入中位数（0.82），高中学历居民百分比（0.74），就业居民百分比（0.68），中位年龄（0.61岁），女性居民百分比（-0.26），空置房屋百分比（-0.60），人口密度（-0.71）和贫困居民百分比（-0.86）。

尽管在HCPD中无法获取邻里环境信息，但在HBN中收集了参与者的地址，使此研究能够评估邻里环境结果能否在第二个样本中得到重复。与在PNC中采用的方法类似，通过因子分析普查街区组层面的地理编码变量，为HBN参与者计算了邻里环境因子分数。具体而言，使用探索性结构方程模型对来自美国社区调查和环境保护署的变量进行了因子分析，提取了五个因子。此处包含的邻里社会经济因子具有以下载荷：家庭收入中位数（载荷 = 0.89），房屋价值中位数（0.80），房主维护成本中位数（0.80），租金中位数（0.78），高中学历居民百分比（0.57），每户住宅房间数中位数（0.52），已婚居民百分比（0.50），无医疗保险居民百分比（-0.49）和贫困居民百分比（-0.61）。HBN中有13名个体缺失地址信息及相关的邻里环境分数，被排除在该分析之外。

环境关联的统计检验。 为了模拟丘脑-皮层连接FA与环境特征之间的关系，此研究重新拟合了发育GAM，将环境变量作为线性连续协变量纳入。模型项包括年龄的平滑项以及性别、扩散扫描头动和所研究环境变量（抚养者教育、收入或邻里因子分数）的线性项。这种模型公式使此研究能够识别出跨发育阶段独立于年龄的环境主效应。在每次分析中，对每个连接特异性GAM中的线性环境项的显著性进行FDR校正(P_FDR)。连接FA与环境变量之间关系的方向和大小由线性环境项的t值决定，此研究将其称为统计环境效应。除了用于量化环境主效应的GAM之外，此研究还拟合了带有年龄与环境时变系数交互作用的GAM，以模拟环境变量与连接FA之间的关联如何随年龄平滑函数变化。这些时变系数交互GAM被用于预测不同邻里环境（不利）优势水平下的连接特异性FA发育轨迹。

环境表征。
在最后一系列分析中，此研究探索了连接特异性环境效应如何沿青少年时期的S–A轴变化；以下分析仅考虑了统计显著的环境效应。这些分析仅针对邻里环境效应进行，因为抚养者教育和收入效应不具有统计显著性。此研究进行了两项互补分析，旨在评估邻里环境关系对于与S–A轴联合端相连的丘脑连接是否最强。第一项是富集分析，将S–A轴分成五等分，并检验环境效应（t值）的分布在各个连接之间是同质的，还是对于S–A轴特定部分的连接，其幅度显著更小或更大。第二项是使用连续S–A轴等级的相关分析。

为执行富集分析，此研究首先计算了S–A轴五个五等分中每个等分的平均环境t值。然后，将此经验t值与通过对皮层投射的环境效应图施加10,000次球面空间旋转而获得的五等分特异性t值的零分布进行比较，产生一个基于旋转的富集P_spin。最初使用五等分进行富集分析，以将其与连续相关区分开来，同时确保具有不同层级特性和发育时间线的皮层部分是可区分的。然而，为确保显著的富集结果不依赖于所使用的S–A轴特定划分方式，此研究使用S–A轴四等分和十等分重复了富集分析。富集检验之后，此研究使用Spearman相关（带有FDR校正的spin检验）评估了显著环境效应与S–A轴以及与A–P、D–V和M–L皮层轴和C–M_t梯度的相关性。此研究使用先前描述的cocor检验（经FDR校正），比较了S–A轴与这四个轴中每一个轴之间相关性的幅度，该检验用于比较两个依赖的、重叠的相关性。

参考文献：Sydnor, V. J., Bagautdinova, J., Larsen, B., Arcaro, M. J., Barch, D. M., Bassett, D. S., Alexander-Bloch, A. F., Cook, P. A., Covitz, S., Franco, A. R., Gur, R. E., Gur, R. C., Mackey, A. P., Mehta, K., Meisler, S. L., Milham, M. P., Moore, T. M., Müller, E. J., Roalf, D. R., Salo, T., … Satterthwaite, T. D. (2025). Human thalamocortical structural connectivity develops in line with a hierarchical axis of cortical plasticity. Nature neuroscience, 28(8), 1772–1786. https://doi.org/10.1038/s41593-025-01991-6