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1. 引言

阿尔茨海默病是一种影响全球超过5000万人、占痴呆病例60%–70%的神经退行性疾病。已知其进展存在多种风险因素，包括载脂蛋白、淀粉样蛋白斑块、神经原纤维缠结和神经通路丧失。人们对使用无创影像量化疾病进展具有浓厚兴趣。基于深度神经网络的现代机器学习与深度学习技术，在早期检测、诊断（如阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病）以及痴呆转化预测等分类任务中已取得稳健且准确的结果。然而，神经学评估除自然病程外，还依赖认知损害等额外标准，而认知损害通常由训练有素的神经心理学家实施的一套神经认知测试评估，其中阿尔茨海默病评估量表认知分量表是最重要的指标之一。相较于人工智能给出的诊断，认知状态的精细预后指标具有更大的临床应用价值。另一个重要用途是大型临床试验中的队列富集，即从非进展者中准确预测快速进展者，可减少样本量并因此降低成本。

疾病严重程度和进展速度与认知评分密切相关；因此，准确预测认知也会间接辅助诊断和预后，然而由于认知是与脑回路存在复杂因果关联的涌现特性，其预测仍然具有挑战性。据报道，阿尔茨海默病患者脑萎缩与认知评分之间存在显著异质性。尽管如此，神经退行性变对形态学具有显著影响，因此从磁共振成像预测认知下降在理论上是可行的。认知热点，如海马体随年龄缩小，且脑结构变化与认知下降速度加快、痴呆转化率升高相关。

不幸的是，现代人工智能工具在使用神经影像预测阿尔茨海默病队列中的认知等连续性指标方面效果不佳，这不仅影响临床实用性，也留下了人类神经科学中最重要问题之一的空白：脑-心关联的神经相关性，或图像层面形态学特征如何支配高级认知。此研究识别出限制转化影响的三大关键挑战：

(1) 成功的分类并不意味着可用的连续性认知损害测量。在预训练ResNet50模型上进行迁移学习，能够稳健预测痴呆转化，但与认知下降相关性较差。涉及数百个参与实验室的重大挑战，即使使用遗传、认知、正电子发射断层显像和磁共振成像数据，也未能产生良好的认知表现预测结果。DREAM挑战中，尽管使用多种模型，但认知下降预测效果有限，遗传或影像数据无临床价值。TADPOLE挑战使用多种生物标志物，阿尔茨海默病评估量表认知分量表评分预测效果适中，比临床诊断或脑室体积更难预测；即使排名最佳模型，也无法优于知情随机猜测或简单混合效应回归。

(2)荟萃分析研究表明，与非影像临床和认知生物标志物相比，磁共振成像在分类任务中的增量价值有限。据报道，在多种模态中，磁共振成像预测能力最低，且不支持其作为独立测试用于痴呆早期诊断。深度神经网络在使用昂贵的多模态神经影像、多次随访、临床、认知和生物流体生物标志物时，分类效果显著更好。极少研究仅使用单次磁共振扫描即可获得良好的分类准确性，而无需正电子发射断层显像、认知或临床生物标志物。

(3)从过往来看看，与那些经过耗时的体积测量或形态测量图像处理流程（如Freesurfer或ANTS）提取区域特征的方法相比，直接使用原始MRI输入的深度神经网络表现不佳。例如，即便是TADPOLE中有限的认知预测，也需要精心选择的区域形态测量特征，而非直接在MRI上训练的卷积神经网络（CNNs）。这种对耗时预处理和先验特征选择的依赖，会影响其转化应用价值，并引入了模型依赖的决策。

这些挑战要求重新思考在神经退行性疾病研究中如何部署和扩展现成人工智能技术，这是此研究的目的。此研究目标是同时实现以下目标：(1).将磁共振成像分割为灰质、白质和脑脊液组织；(2)预测诊断；(3)预测疾病严重程度的连续性测量——尤其是患者当前和未来认知评分。目标是仅使用单次3D磁共振扫描实现上述任务，无需纵向、正电子发射断层显像或其他模态、遗传或生物流体生物标志物、基线认知评估。该范围由真实世界场景的临床转化需求驱动，尤其是社区诊所，通常仅可获得结构性磁共振成像。然而，值得注意的是，该方法并非替代阿尔茨海默病文献中已报道的其他生物标志物和模态。相反，成功整合磁共振成像的人工智能方法，可在获得额外生物标志物时进一步增强。

单次静态磁共振扫描似乎难以与高级认知及其纵向下降建立充分关联。正如以往多项人工智能研究和此研究分析所确认，使用传统单次卷积神经网络预测阿尔茨海默病评估量表认知分量表，会受样本量不足和体素级影像输入与标量认知输出之间极端维度不匹配的限制。

因此，此研究精心设计了一套人工智能策略，采用两种互补但不互斥的方法。第一种方法使用广泛流行的3DResNet架构，并进一步在医学影像数据上重新训练，后文称为MedicalNet模型。该方法利用知识蒸馏、域适应和迁移学习。第二种方法高度依赖领域知识、定制损失函数和输入特征，利用磁共振成像优异的软组织对比度，捕捉低级别组织特征，提供可靠的低维预测特征。为此，训练3D UNet模块实现磁共振成像的3D分割，生成灰质、白质和脑脊液三类；分割任务在数据稀缺场景中充当正则化工具，其快速运行在某些用例中可替代专门的高级、计算昂贵的神经影像流程。两种方法对于阿尔茨海默病认知预测均不可或缺，联合使用效果优于黑盒深度学习。

由此产生的多任务框架(图1)通过集成模型进行组合，以产生高效的结果，在长达36个月的所有三项任务中等于或超过最先进的水平。值得注意的是，从头训练的小型定制UNet与重新训练的大型ResNet50模型表现相当，凸显了定制化的关键价值。此研究实现了九种不同基准机器学习模型，采用不同输入特征；无一能达到可比性能。最后，进行样本外研究证明其泛化性。这些结果为该框架的性能和广泛适用性提供了有力证据。目前尚无研究尝试仅使用基线磁共振和最小人口统计学数据实现这些目标。此研究对早期诊断、预后和临床试验设计具有深远的转化意义。

2. 结果

本研究使用了三个公共数据集进行训练、交叉验证（CV）或样本外测试；人口统计学和数据处理细节见表1和补充方法1。利用基线人口统计学和MRI，此研究希望在基线实现三个任务（组织分割、诊断分类、认知预测）以及纵向认知预测。所提出的模型能够同时完成所有三项任务，但认知预测是主要目标。此研究使用了混合模型：用于处理表格数据的XGB，以及三个处理基线MRI的图像模型：CNN、MedicalNet和UNet。如图1所示。整个过程中，以增量方式进行了交叉验证、样本外测试和对算法选择的严格评估，总结于表2和补充表2。

基线结局预测

分割。交叉验证和样本外测试的Dice分割评分如表2所示。深度神经网络生成的分割结果与FSL–FAST提供的“银标准”在视觉上难以区分。多任务UNet在验证集上的背景、灰质、白质、脑脊液Dice系数分别为0.998、0.964、0.951、0.973。采用自定义Gamma损失的UNet+XGB模型（M9）实现了0.9740的整体Dice系数，而MedicalNet+XGB（M10）实现了0.965的Dice系数（图2b）。值得注意的是，最好的表现需要通过XGB使用人口统计数据，这表明人口统计数据包含一些相关的组织信息，并且它的包含在模型训练和泛化方面引入了理想的正规化效果。

诊断。表2和图2c,d总结了各种模型在诊断任务（阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病）上的准确率。当仅使用结构磁共振成像（sMRI）输入进行训练时，UNet在测试集（n = 195）上的诊断准确率达到88.72%，而MedicalNet达到90.26%。当此研究纳入人口统计学和分割信息并采用集成方法时，测试准确率分别提升至92.82%和92.30%（图2d）。所有基准模型在诊断任务上的混淆矩阵见补充表7。受试者工作特征（ROC）曲线（图2c）显示，集成模型（M9, M10）的ROC曲线下面积（AUC）超过0.9。因此，集成学习和多模态数据融合能够提升性能。此外，所有基准模型在交叉验证集（n = 1,755）和留出测试集（n = 195）上的诊断准确率分别报告于补充表8和补充表9。补充图4进一步展示了最佳模型在三个子集——全部样本（n = 1,950）、交叉验证集（n = 1,755）和留出测试集（n = 195）——上的混淆矩阵和ROC曲线细节。

基线认知预测。基线认知预测结果汇总如表2所示。仅用人口统计学的极端梯度提升回归器，交叉验证决定系数约为0.24。在极端梯度提升上应用伽马损失，效果略有提升。单任务卷积神经网络仅将决定系数提升至0.42。仅在阿尔茨海默病神经影像倡议磁共振数据上训练的多任务UNet，分割、诊断、认知预测效果准确；纳入人类连接组计划青年数据并在训练中使用分割体积，决定系数提升至0.66（M5）和0.58（M6）。在UNet和Medical输入层加入人口统计学，决定系数分别提升至0.68和0.70。

集成模型。R²加权的多任务UNet+XGB（M9）显示出最佳的R²交叉验证范围0.78–0.87，测试R²为0.82，平均绝对误差（MAE）为2.48。集成MedicalNet+XGB（M10）达到的R²交叉验证范围为0.77–0.87，测试R²为0.80，MAE为2.29（图2f）。从被集成的两个模型M2和M7的交叉验证性能的相应R²值（表2），此研究观察到，集成方法赋予XGB部分的权重约30%，赋予UNet部分的权重约70%。值得注意的是，这些模型并未针对疾病队列单独训练，但所有组别均被成功预测。补充表3显示，尽管各组间的预测准确率始终较高且具有可比性，但正如预期，轻度认知障碍（MCI）参与者的准确率最低，这组可以说是临床上最具异质性的群体。

所有表型的联合预测。总体而言，联合纳入人口统计学、MRI和分割信息的模型，在所有任务中均显示出预测准确率的提升（表2）。此研究最佳的多任务集成UNet与XGBoost模型（M9）产生的测试分割Dice系数为0.9740，测试认知R²为0.80，同时获得了92.82%的最佳留出测试准确率。类似地， MedicalNet与XGBoost（M10），结合人口统计学和分割信息，得到了0.9654的留出测试分割Dice系数、0.82的最高测试认知R²以及92.30%的诊断测试准确率。这些数值触及了先前大多数在单一任务上训练的基准模型的上限，并表明了所提出定制方案的核心价值。在补充图1中，此研究表明，通过加入诊断任务，认知预测变得更加准确。

赋予额外的严谨性并评估模型选择。此研究报告了几项策略，以增强严谨性并评估个体模型选择的影响：

• 使用此研究自定义的Gamma损失，相较于传统MSE损失显著提升了认知预测性能（ΔR²最高可达0.05；补充表1）。

• 引入分割后的灰质、白质和脑脊液体积作为DNN输入，进一步将R²提高（0.05–0.08；补充表1）。

• 随机化交叉验证：将10折交叉验证重复20次，并随机化参与者顺序，其结果与表2数据高度吻合（补充表1）。

• 模型选择：XGB被证明优于其他传统机器学习模型（补充表2），而来自MedicalNet代码库的3DResNet50则优于更小的3DResNet10。

• 超参数调优：通过对DNN的最佳超参数进行网格搜索来实现（补充表4和补充图2）。

纵向认知预测

现在转向临床上更有趣但更具挑战性的问题——从基线人口统计学和MRI预测未来认知，图3a绘制了来自集成MedicalNet和UNet的实证与预测的ADAS–Cog11变化率，该变化率由指数系数α衡量。对于纵向部分，此研究过滤掉了那些纵向ADAS–Cog显示认知改善的轻度认知障碍或阿尔茨海默病参与者，将其归因于操作者噪声。图3b报告了按交叉验证中随访月份（12个月和24个月）划分的认知分数预测，其中基线的真实认知分数是已知的；未来认知使用上述拟合的α和已知的基线认知计算得出。显然，对ADAS–Cog11的预测在长达24个月内是非常准确的。图3c描绘了当基线真实认知未知时的情况；此时，未来认知是使用拟合的α和图2中预测的基线认知来估计的。即使在基线未知的情况下，此研究的集成模型在24个月时仍达到了Pearson的 R > 0.7和R² ≈ 0.6。图3d显示了模型性能如何随随访月份而变化。在第18个月和第30个月出现的异常下降和上升，可能是由于这些随访点的样本量相对较小。总体而言，UNet和MedicalNet在初始就诊后长达30个月内均稳健且准确。即使在36个月时，这些模型仍具有显著的预测性，R² ≈ 0.5，P < 10⁻⁶。这些回归分数是文献中报告的最高之一。

作为时间函数的总体纵向预测轨迹如补充图3所示。对于模型M9和M10，整个轨迹的纵向预测在Pearson的R。

特征重要性与可视化

图4a突出了人口统计学和组织体积特征（小提琴图）以及结构磁共振成像（柱状图）的相对重要性；后者表明其重要性显著高于非影像特征。在标量特征中，年龄、婚姻状况和灰质体积是M9和M10模型预测基线认知的最重要组成部分，而年龄和受教育年限则是使用变化系数α预测未来衰退的最重要因素。

随后，此研究通过使用所有AD患者的平均遮挡图，可视化每个图像元素对UNet所预测认知的重要性（图4b）。后顶叶、内侧和外侧颞叶以及额叶皮质呈现为热点区域，这与已知的AD认知障碍的神经解剖学相关性高度一致。然而，值得注意的是，遮挡热点以多灶性方式广泛分散，似乎并非均匀地出现在大体脑回边界内。图4c中按区域展示的遮挡图显示，颞叶和内侧边缘皮质区以及双侧海马和杏仁核得分最高，这与它们在认知功能和AD病理中的已知作用一致（补充章节9和补充表5）。此研究进一步通过之前报告的感受野分析，揭示了贡献于认知任务的内部模型元素（方法）。图4d展示了此研究UNet的局部感受野特征表示，描绘了中间特征流形的提取。颜色对应于伪标签，它们对回归分数的贡献不同。展示了三名参与者的通道切片，以帮助可视化输入查询图像的神经网络“痕迹”。下行分支捕获了图像级特征，这些特征集中了对ADAS预测最重要的特征；这些特征大致对应于组织类别。

外部样本测试

此研究在外部达拉斯寿命脑研究（DLBS）数据集上，对预训练的多任务UNet进行了样本外测试，以预测ADAS–Cog评分（图5a），得到的R²分数为0.63，这强调了此研究提出方法的泛化能力。图5b展示了一位代表性参与者的分割输出。331名DLBS参与者的平均Dice分数为0.923。除了在最佳模型上的测试性能外，此研究还在所有模型上测试了DLBS数据（补充表6）。这些结果表明，ADNI测试与DLBS测试之间存在性能下降。此研究将此性能差异主要归因于领域偏移，因为这些数据集在扫描仪分布、人口统计学构成和采集参数上均存在差异。例如，DLBS中的ADAS–Cog11评分范围为0至19.3，平均值为5.2，而ADNI队列的ADAS–Cog11平均值接近10，分布范围为0–42.7（表1）。

在FreeSurfer体积测量数据上训练的替代模型

在FreeSurfer体积测量数据上训练的两个基准XGB模型的结果如图5c–e所示。第一个模型基于七个宽泛的体积特征进行训练，获得的平均交叉验证R²为0.42，MAE为3.63（图5c）。第二个模型基于全部86个DK分区区域进行训练，获得了更高的交叉验证R²（0.53）和更低的MAE（3.46）（图5d）。这些结果与此研究直接在T1-MRI扫描上训练的最佳模型的结果相比处于劣势（图5e）。因此，使用这些耗时且专门的计算流程，并未对此研究的方法产生有竞争力的性能。

3. 讨论

此研究开发了一个多任务集成深度神经网络，用于同时执行图像分割、预测诊断以及预测当前和未来的认知评分。后者仍是人工智能/机器学习领域尚未充分解决的问题，与相对容易的诊断任务相比，成功案例寥寥无几。为确保临床采纳，仅需单次MRI扫描和常见的人口统计学信息。先前在神经影像学中应用的深度学习常被批评存在过拟合、交叉验证不佳、样本量有限、维度严重不匹配以及缺乏生物学可解释性等问题。为克服这些挑战，此研究采用了一套精心搭配的策略组合：使用现有最大的样本量之一；从大型预训练模型中进行迁移学习；集成方法；基于领域知识的自定义损失函数；以及由相邻分割任务引入的共享表示和正则化。

关键发现总结

此研究在两个大型公共数据集（ADNI、HCP 青年人(HCP–YA)）上训练了模型，分别涉及1,950名和1,008名参与者——超过了大多数认知障碍相关研究的样本量。通过全面的交叉验证，此研究证明了所有三项任务可同时预测，并达到了同类最佳的准确度水平。特别是，此研究对认知评分的预测明显优于其他测试模型及先前报告。一个关键发现是，最强的结果需要最多的领域知识驱动型定制，而缺少这些定制时，性能会大幅下降。令人惊讶的是，此研究发现从零开始训练的定制3D UNet，其性能与经过重新训练的基础模型MedicalNet（其可训练参数数量是前者的两倍）不相上下，这凸显了这些定制的关键作用。为预测未来的认知水平，此研究复用了从分割计算出的组织体素计数——一个体现了生物驱动数据复用的恰当例子——并仅使用基线影像和人口统计学信息，对长达36个月后的未来认知进行了准确预测。

与许多缺乏可解释性的机器学习模型不同，此研究进行了彻底的特征重要性分析，结果显示sMRI是认知的最重要贡献因素，其次是年龄、婚姻状况和教育程度。遮挡分析揭示了痴呆大脑中的认知热点区域，尤其是外侧（或内侧）颞叶、后顶叶、扣带回、海马和杏仁核。这些热点区域呈多灶性分布，并不遵循大体的脑回边界。认知热点区域广泛反映了AD病理的地形分布以及认知功能的经典神经相关物，有力地支持了此研究的预测模型，并可能为未来在其他疾病中探索脑-行为关联提供参考。

此研究还实现了九种替代预测模型，涵盖深度神经网络和传统机器学习；没有一个模型能与所提出的模型相媲美。同样，尽管组织体积和FreeSurfer分区等次级影像衍生特征具有公认的预测价值，但其预测能力低于所提出的基于sMRI的框架。最后，一项独立的样本外研究（DLBS）证明了此研究方法在无需进一步重新训练的情况下具有泛化能力。这些数据和基准测试共同为此研究的方法提供了强有力的支持。

先前使用影像数据的人工智能和机器学习方法

此研究强调了当前方法与现有文献中利用影像数据预测阿尔茨海默病相关结局的关键研究之间的关系。

用于诊断的人工智能与机器学习。人工智能、机器学习及深度神经网络已能有效预测阿尔茨海默病诊断，以及基于基线影像预测向痴呆的转化。一个在MRI上训练的超大规模残差网络模型，其分类准确率达到91.3%。一个在2861例磁共振成像扫描上训练的多模态卷积神经网络，其曲线下面积达到92.01%。利用额外基线模态的3D卷积神经网络架构，例如来自磁共振成像的海马形状特征、fMRI特征或正电子发射断层扫描，以及广泛的人口统计学与临床数据、神经认知成套测验和载脂蛋白E状态，能够预测转化状态。然而，总体而言，单独使用MRI在若干模态中被认为预测能力最低，其相较于临床和认知生物标志物在分类上几乎没有增量价值，并且作为独立检测手段用于痴呆的早期诊断尚不获支持。

用于预测认知的人工智能与机器学习。由于认知与大脑回路之间存在极其复杂且异质的关系，此前的重大挑战，如TADPOLE和DREAM，即使使用了多模态遗传、认知、正电子发射断层扫描和磁共振成像数据，至今也未能产生良好的认知表现预测，并报告称，单独使用磁共振成像预测认知无临床价值。磁共振成像衍生的脑体积随时间的变化，其表现远优于基线磁共振成像。一项对用于预测认知的磁共振成像生物标志物的荟萃分析表明，预测准确度范围在R = 0.2至0.8之间，均值约为0.5。

应用于形态计量学磁共振成像特征的稀疏核方法，报告了预测基线ADAS–Cog量表的R = 0.57。在BIOFINDER和ADNI队列的体积与非影像特征上训练的现代机器学习模型，报告了成功的诊断，但对4年期简易精神状态检查斜率预测较弱（测试集R² = 0.175，样本外R² = 0.044），而在原始磁共振成像上训练的深度神经网络表现更差。支持向量回归报告了预测基线及未来阿尔茨海默病评估量表-认知子量表变化的R值分别为0.61和0.46。当纳入PET和CSF数据时，结果分别提升至R = 0.74和R = 0.53。这两项研究相对较小的样本量（分别为n = 586和n = 186）值得在更大样本上进行重复验证。对磁共振成像和正电子发射断层扫描区域特征的多核回归，在预测延迟回忆这一与认知相关的不同测量指标上，产生了R² = 0.53的结果。然而，当仅使用磁共振成像特征时，所得的R²为0.36。这些方法通常未采用当前的样本量、交叉验证和样本外测试标准。

近期的深度神经网络方法已能稳健地预测向痴呆的转化，但不能预测认知下降，这表明成功的分类并不能产生可用的连续性认知测量指标。一个最近的深度学习模型报告了预测临床痴呆评定量表评分变化的R = 0.6；然而，它仅纳入了阿尔茨海默病患者，并使用了预处理的磁共振成像形态计量学以及临床和认知测量作为输入。Choi等人将卷积神经网络应用于淀粉样蛋白和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描图像以预测向痴呆的转化；其模型输出与3年期ADAS11项认知子量表变化显示出良好相关性（R = 0.24）。此研究方法的性能轻松超越了这些报告，尽管使用的特征或访视次数要少得多。

阿尔茨海默病生物标志物的科学价值与预测价值。近年来，大量研究考察了各种生物标志物在预测整个阿尔茨海默病广谱范围内后续认知下降方面的效用，例如来自磁共振成像的海马形状特征、功能性磁共振成像特征、流体生物标志物、神经认知成套测验和载脂蛋白E状态，以及正电子发射断层扫描。在这些研究中，生物标志物的预测价值通常以统计方式进行评估，侧重于识别最具临床预后意义的特征。特别是Tau-正电子发射断层扫描，它是痴呆转化的高度特异和敏感的生物标志物，尽管在预测认知评分方面稍逊。此研究在上文讨论了众多此类生物标志物在机器学习中的效用，但其价值超出了这一范畴，延伸至理解哪种类型的生物标志物（例如，血液或脑脊液蛋白水平，特定的脑区如海马体）比其他类型更具贡献性。对这些问题的深入了解，可对机制性洞见和治疗性干预（例如，通过神经调控刺激这些区域）产生深远的影响。因此，当前的贡献应在临床背景下，从预测和实用价值的角度进行狭义评估，而非置于阿尔茨海默病生物标志物的广阔图景中。

迁移学习。由于现成的深度学习实现尚未产生足够准确的认知预测，此研究试验了多种利用大型预训练模型的方法——此处为MedicalNet中实现的ResNet50架构。先前有一个迁移学习模型在分类上取得了成功，但在预测认知评分方面则较差。迁移学习和重新训练此类大型模型的能力，最近由Lu等人进行了例证，他们重新训练了一个为性别分类设计的基础Inception-ResNet-V2模型，用于在ADNI数据库中进行阿尔茨海默病与健康的分类，准确率达到90.9%。尽管这些数字可与先前的机器学习研究及此研究自身的分类结果相媲美，但该模型能否在认知任务上起效仍令人怀疑。此研究令人惊讶的结果是，从头训练的定制3D UNet，其性能与重新训练的大型MedicalNet模型相当，这凸显了所提出的特定领域定制的关键价值：定制的Gamma损失函数，以及使用从组织分割中学习的共享表征。鉴于此研究定制的UNet的可训练参数量仅为MedicalNet的一半，前者的轻微性能下降在医学场景下可能代表一种有利的权衡，因为在这些场景中，训练样本必然有限，常规的数据增强方法可能不适用，且隐私考虑至关重要。

强大的转化与临床潜力

通过单次磁共振成像扫描预测患者当前及未来的认知评分，可帮助神经科医生进行诊断和预后决策。与先前方法不同的是，此研究的模型无需基线认知评估、专门的图像处理流程、昂贵的正电子发射断层扫描、遗传分析或流体蛋白质组学，使其成为适用于大多数临床场景的快速、准确且易于实施的工具。这规避了使用高度专业化、耗时且计算要求高的磁共振成像形态计量学软件的必要性，尽管这些成熟、开源且有详尽文档记录的工具对研究人员而言仍将至关重要。此研究的技术为其他用户，尤其是临床医生，提供了从所提模型学习的隐式空间脑表征中获益的机会，而无需掌握这些计算流程的专业知识。此研究报告了相较于这些流程在速度和性能上的显著提升，这在特定背景下可能具有价值，例如，在将患者转诊至更先进的影像实验室和/或获取完整的神经放射学报告之前，快速形成认知障碍的临床预测。实践中的临床效用将取决于具体的用例和环境，并需要在未来的研究中仔细评估。

此研究可能有助于更好地描述在阿尔茨海默病之外的多种场景中脑形态学与认知之间的联系，例如，在其他神经退行性疾病中，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病。尽管预测未来认知更为重要，但对基线认知的准确预测在缺乏专业神经认知评估技能成为巨大障碍的社区环境中也可能有所帮助。Stonnington等人指出了一个相关的用例：通过磁共振成像预测整体认知筛查测试的表现，有助于在因意识混乱且无先前精神状态记录而就诊于急诊科的患者中，区分谵妄与痴呆。

此研究报告的未来认知评分预测准确性的提升，有助于进行计算性和个体化的分期、预后及早期检测。它也可能作为一种工具，用于疾病修饰疗法的大型临床试验中的队列富集和进展追踪，因为认知是试验中最重要的临床终点。仅使用基线数据就能正确区分进展者与非进展者的能力，可以显著减少样本量，从而大幅降低成本。未来的研究，在可获得额外测量指标的情况下将其纳入，可以进一步提高临床效用并辅助认知预测。这些包括纵向磁共振成像和正电子发射断层扫描、遗传学、血液和脑脊液蛋白生物标志物。未来的模型可以学习并组合来自多模态影像的所有可用生物标志物之间的时间和区域关联，从而实现对疾病进展的完整计算追踪。

4. 方法

数据集

训练与交叉验证主数据集。用于培训、测试和验证的数据从ADNI数据库获得数据包括：人口统计学、核磁共振、诊断和认知评估。

预训练分割数据集。此研究在预训练阶段纳入了来自人类连接组计划-年轻成人队列的数据，以增强此研究用于纯分割任务的训练样本的多样性和规模。纳入这些通常表现出极轻微或无萎缩的成人脑部扫描，通过让模型接触到更广泛的解剖变异，有助于减轻过拟合。此策略提升了分割模型的泛化能力和稳健性，并降低了下游任务中对分割错误的敏感性。

用于外部样本外验证的独立数据集。此外，此研究从OpenNeuro平台收集了一个来自达拉斯大脑寿命研究的外部测试数据集。该研究包含老年参与者的多模态数据，包括465名有磁共振成像数据的老年人，其中331名参与者在第2波中记录了ADAS–Cog量表评分。这些数据在此研究中被用作一个独立队列，以评估在ADNI队列上训练的所提人工智能模型的泛化能力。由于达拉斯队列不包含成熟的阿尔茨海默病患者，它是一个有用的数据集，可用于评估此研究的模型在无需进一步重新训练情况下的适用性，并探索认知预测在无痴呆参与者中能否取得成功。此研究获取了这些参与者的T1加权磁共振成像扫描，将其输入已训练的模型而不做进一步更改，预测了这些参与者的阿尔茨海默病评估量表11项认知子量表评分，并评估了预测评分与达拉斯大脑寿命研究数据库中包含的相应认知评分的匹配程度。

与其他多阶段研究一样，已知ADNI显示出一些阶段间的变异性。在此研究中，此研究纳入了来自ADNI-1、ADNI-2、ADNI-Go和ADNI-3队列的健康参与者的基线扫描。所有扫描均使用磁化准备快速梯度回波序列采集，参数为重复时间 = 2300或2400–3000毫秒，回波时间 ≈ 3毫秒，反转时间 = 900–1000毫秒，翻转角 = 8°–9°。图像在多个中心使用来自三家不同制造商（GE、西门子和飞利浦）的扫描仪获取。ADNI-1图像的空间分辨率为0.9375毫米 × 0.9375毫米 × 1.2毫米，而ADNI-2和ADNI-Go图像的分辨率为1毫米 × 1毫米 × 1.2毫米。对于ADNI-3队列，参与者在3T场强下使用协调一致的协议，在多家供应商（GE、西门子和飞利浦）处采集，T1加权磁化准备快速梯度回波脑体积图像的分辨率为1 × 1 × 1立方毫米。此研究未尝试对ADNI各阶段之间进行协调处理。

ADNI研究程序获得了所有参与中心的机构审查委员会批准，根据《赫尔辛基宣言》，此研究获得了所有参与者的书面知情同意，且该研究获得了每个参与中心的机构审查委员会的批准。人类连接组计划-年轻成人数据集的科学研究方案由华盛顿大学-明尼苏达大学人类连接组计划联盟批准。此研究获得了人类连接组计划所有参与者的书面知情同意。达拉斯大脑寿命研究的研究程序获得了所有参与中心的机构审查委员会批准，详细信息见。该研究获得了每个参与中心的机构审查委员会的批准。

有关数据集的更多详细信息，请参阅表1和补充材料第1节。

模型输入

从上述数据集中提取的以下特征被用作集成模型架构的输入：（1）基线T1加权解剖磁共振成像扫描，使用FAST工具进行预处理并分割为三种组织，以及（2）选定的人口统计学信息（年龄、性别、受教育年限和婚姻状况）。对于分类变量（婚姻状况和性别），此研究应用了独热编码。随后，此研究的表格数据使用这些人口统计学变量进行组合。中间模型结果也被馈送至模型的回归部分，包括分割图的分割体积（体素计数）和潜在变量。

排除项。此研究有意省略了区域生物标志物特征，如萎缩、体积测量、tau和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描标准化摄取值比率——这些需要高级处理流程或非标准诊疗的正电子发射断层扫描成像，并且在社区临床环境中不易获得。此研究在训练模型时没有纳入任何基线认知信息或诊断，因为基线认知和诊断是此研究的结局变量。

主要目标1：认知评分（基线）。首要且最重要的结局是基线ADAS–Cog11评分。ADAS–Cog最初由Rosen及其同事引入，被广泛接受为评估抗痴呆治疗有效性的金标准。ADAS–Cog评分通过基于认知任务的调查收集，这些调查耗时、对操作者敏感且对痴呆患者造成负担。虽然其他临床测量指标，如MMSE或整体CDR评分，更为常见，但它们不被认为是真正的认知测量指标，并且在量表的较高端显示出无益的聚集现象。特别是CDR，受限于其施测时长、对临床判断和旁系来源信息的依赖，以及作为干预性研究中变化测量指标的相对不敏感性。此研究使用一个总结值，称为ADAS–Cog11，涵盖测试中11个重要子部分。此研究选择ADAS–Cog11作为此研究的主要研究目标，因为它可以预测参与者当前的认知状态以及未来痴呆发展的风险。

主要目标2：认知评分（纵向）。为实现从基线磁共振成像预测未来认知评分这一具有重要临床意义的目标，此研究构建了一个与上述架构镜像的扩展模型，但有两个主要区别：

（1）结局测量指标不再是基线认知，而是指数变化率参数α，通过对每位参与者拟合一条从基线认知开始的指数曲线计算得出，即ADAS_T = ADAS_baseline e^αT。

（2）此研究添加了一个来自UNet所生成分割图的新输入特征：每种分割组织类别的总体积与健康对照相比的z分数。这一新输入特征旨在利用已知的认知下降对基线萎缩的依赖性。

主要目标3：诊断。大多数将机器学习应用于神经影像数据的临床工作，几乎都专注于预测参与者的（基线）诊断这一目标。对于当前研究而言，这并非主要目标，但却是一个容易实现的目标，因为此研究预期诊断与认知之间存在相当高的一致性。出于这一目的，此研究选择了将阿尔茨海默病痴呆组与非阿尔茨海默病痴呆组（健康、轻度认知障碍）区分开来的能力。此研究中包含的参与者的阿尔茨海默病或轻度认知障碍标签直接取自ADNI数据库；这些标签基于综合征分类，仅阿尔茨海默病组可被视为患有阿尔茨海默病痴呆。尽管有可能实现健康对照、轻度认知障碍和阿尔茨海默病的三分类，但该领域在此方面成功的案例明显较少；而正确区分进展型轻度认知障碍与稳定型轻度认知障碍的能力，仍是一个有待未来进一步努力攻克的开放挑战。

次要目标：组织分割图。此研究的次要目标是从基线磁共振成像进行脑组织分割。ADNI中没有组织分割的金标准；因此，此研究采用了一个从现有软件流程FSL-FAST获得的银标准，FAST是一种计算工具，可将大脑的
3D图像分割为四种组织类型（白质、灰质、脑脊液和非脑组织），同时校正空间强度变异。与大多数对噪声敏感的有限混合模型方法相比，它既稳健又可靠。

交叉验证与预留数据划分

此研究共收集了1,950名ADNI参与者，并按9:1的比例进行了训练-测试集划分。这10%的测试集（n = 195）被预留出来，在报告每个模型的测试性能之前，从未在训练或验证过程中使用。在剩余的90%样本（n = 1,755）上，此研究对所有模型进行了九折交叉验证。值得指出的是，在报告主要结果或决定模型选择时，此研究始终参考九折交叉验证过程中的验证集，从未依赖训练得分。为消除潜在的数据泄露，即深度学习模型可能通过患者特异性数据“猜测”结局，而非学习真实、广泛的底层模式的可能性，此研究确保患者身份信息在整理后数据集的数据清洗各阶段均得以保留，但在任何模型拟合前予以删除，这保证了划分后无参与者重叠。此外，此研究在执行训练-验证划分时应用了相同的随机种子，使得不同模型间的交叉验证结果可靠且可比较。

使用图像预处理进行数据增强

由于医学影像中的隐私、成本和技术挑战，即便是ADNI——最大的标准化阿尔茨海默病影像数据集之一——与深度学习的典型成功案例相比仍显较小。因此，此研究使用了数据增强技术，这是使模型更稳健的常用方法，仅在训练步骤期间通过对现有图像施加变换来人工生成新的训练图像；这些变换包括弹性形变，以向图像体积引入形状变异，以及一个标准的归一化步骤。弹性形变可增强泛化能力。这些保持拓扑结构的形变被认为是通用的且生物学上合理的。对于验证集和预留测试集，此研究仅执行标准归一化，以确保仅使用其真实、未更改的磁共振成像扫描。详情可查阅补充材料第2节。

提出的多任务网络

由于现有的机器学习与深度学习方法被证明对于当前任务并非最优，此研究开发了一个定制的多任务网络，旨在克服前述的双重挑战：训练样本量小与维度不匹配巨大。其核心思想在于，训练一个用于图像分割任务的模型的过程，将产生同样对认知敏感的低维特征。分割任务将使用UNet或MedicalNet架构来完成，而认知则通过一个同时纳入人口统计表格数据的回归模块来预测。整体多任务架构如图1所示。其描述如下。

图像模型架构1：UNet

UNet是一种卷积自编码器，通过在下采样和上采样的特征表示之间提供额外的连接，减轻了瓶颈要求，从而提高了分割精度，尤其适用于数据有限且存在重度数据增强的医学影像任务。该架构包含一个收缩路径，其中输入尺寸被下采样，但特征图的深度增加；以及一个扩展路径，其中特征图被上采样，这有助于重新获得准确分割所需的精确定位。在两条臂之间添加了跳跃连接，将来自收缩路径中相应裁剪特征图的上下文信息拼接到扩展层。

对认知任务具有关键相关性的是，UNet的最低维度层（“完全编码层”）被认为包含了跨越大面积脑区的整合上下文信息——这恰恰是预期携带认知信息的特征富集领域。

所提出的UNet架构如图1中行所示。收缩路径和扩展路径各有四个卷积步骤。在收缩路径中，每一层包含两个3×3×3卷积（填充为1），后接一个修正线性单元（ReLu），然后是一个2×2×2的最大池化操作（每个维度的步幅为2）。在扩展路径中，每一层由一个2×2×2的上卷积（每个维度的步幅为2）、两个3×3×3卷积和一个ReLu操作组成。最后一层包含一个1×1×1卷积，将输出通道数减少至标签数量，即此研究分割任务的三个标签。

图像模型架构2：MedicalNet

MedicalNet是腾讯的一个项目，提供了一组预训练的3DResNet模型以及相应的迁移学习模块，旨在改进医学图像分析。认识到训练数据量对深度学习成果的重要影响，MedicalNet聚合了跨不同模态、靶器官和病理的数据集，以构建规模可观的数据集。在Med3D网络的设计中，由于目标是通过训练一个分割网络来学习通用特征表示，因此采用了常见的编码器-解码器分割架构，其中编码器可以是允许网络在此研究的3D脑磁共振成像数据上重新训练的任何基础结构。在其原始论文中，这些模型在包括肺部分割和肺结节分类在内的多项任务中超越了若干基准。

此研究应用其GitHub仓库中提供的3DResNet50和3DResNet10网络，以随机初始化权重对脑磁共振成像数据集进行迁移学习。来自ADNI和人类连接组计划-年轻成人队列的数据集被应用于分割重新训练，随后ADNI被用于认知任务。此研究固定了MedicalNet中除第一个编码器和最后一个解码器层之外的预定义权重，并附加了一个全连接模块来学习任务特定权重。此研究引入了相同的Gamma损失用于认知预测。3DResNet50在各自训练24个周期后被选中，原因在于其在这两种选择中产生了更高的分割Dice系数。此研究使用Adam优化器从0.001的学习率开始优化模型参数。

非图像模型架构：XGB
此研究希望通过添加与影像数据相比维度极低的人口统计学预测因子来增强模型的能力——这导致了巨大的维度不匹配，使得表格特征在深度网络训练过程中极易在转换中丢失。因此，在试验了多种线性和非线性机器学习模型后，此研究从XGB库中选择了一个梯度提升回归器。XGB展现了测试中最佳的性能和极强的抗过拟合稳定性。

模型架构的损失函数

分割损失。此研究使用由分类交叉熵损失和Dice系数指标组成的组合目标进行训练。

UNet分割的损失函数是通过最终特征图上的逐像素soft-max计算得出的交叉熵。金标准分割图中有四个类别（灰质、白质、脑脊液和背景（非脑组织））。因此，损失为

其中t_i代表真实体素值，p_i为预测体素值。此外，此研究计算加权Dice系数作为此研究的评估指标：

此处pⁱ_l和tⁱ_l分别是金标准和预测所有体素的标签概率向量，向量α_l表示每个类别的权重。

诊断损失。对于此研究诊断任务的二元对数损失，此研究实现了以下损失函数：

其中 N 为数据集中的观测数量，y_i 是第 i 个观测的真实标签，用于区分阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病，p_i 是模型对第 i 个观测属于正类（此处为阿尔茨海默病）的预测概率。

认知损失。设 y_true 为此研究希望估计的真实认知评分，y_emp 为来自 ADNI 数据集的实证 ADAS–Cog11 测量值。由此得到关系式 y_emp = y_true + ϵ，其中此研究引入独立同分布的高斯白噪声 ϵ，其方差为 σ²，满足 。在此假设下，认知损失函数即为传统的均方误差损失：

类似地，定义了纵向指数系数的均方误差损失函数

注意，上述均方误差损失表示似然函数，并未纳入关于数据的任何先验信息。因此，此研究在此提出一种专门针对ADAS–Cog11的新损失函数，因为其分布可以轻易地通过其经验直方图来近似。实际上，如图2e所示，原始经验直方图由阶数k = 1的伽马分布紧密拟合。因此，此研究断言，由单一尺度参数γ参数化，该参数从经验分布中估计得出。使用贝叶斯后验：

此研究最终得到用于基线认知预测任务的定制伽马损失如下：

对于某个常数K，它可以被安全地忽略。在实际模型训练阶段，对于每个CV拆分，然后仅在相应的训练队列内计算参数σ和γ，以防止任何数据泄漏。

此研究使用单独的表格特征，在原始均方误差损失或定制伽马损失上训练非影像XGB模块（具体选择在结果表格中每个模型编号或名称旁标明）：

多任务总损失。借助上述每个预测任务的损失函数，此研究随后在整合了分割、认知和诊断损失的组合损失上训练完整的深度神经网络影像模型，无论是UNet还是MedicalNet：

此处，L_Cog代表认知任务损失，可以是L^MSE_Cog或L^Γ_Cog。具体使用了哪种认知损失函数的选择，在结果表格中每个模型编号或名称旁标明。权重参数λ_Cog和λ_Seg是基线认知和分割损失函数的相应权重，均设为0.5以平衡这些任务的重要性。此研究将任务λ_α和λ_Diag的相对重要性均设为0.25。

系综方法

为增强模型在主要目标上的预测性能，此研究在影像模型与非影像XGB模型之间应用了一种基于R²的集成方法。为实现这一点，一个XGB模块在原始均方误差损失或定制伽马损失上进行了训练。对于图1中列出的每项主要任务，此研究首先在并行训练影像模型和非影像（XGB）模型后收集模型结果，然后在交叉验证过程中计算R²指标。使用所得的R²值作为权重，此研究随后制定了集成损失：

此集成损失最终被用于重新训练整个模型，该模型包含影像模块和XGB模块，如图1所示。值得指出的是，集成损失是针对所有基线认知、诊断及纵向认知变化率任务计算的，唯一区别在于所使用的具体损失函数。还需注意，分割任务没有集成，因为影像模块独立处理该任务。如果各模块具有相似的R²，则所得的损失函数将在全面重新训练阶段引导同等对待这两个模块。如果某一模块具有异常高的R²，则该模块将在集成方法中占据主导。这是一种设计行为，因为此研究仅依赖R²分数来决定相对权重，而不进行过多调整。尽管此研究知晓存在其他更复杂的集成技术，但此处聚焦于尽可能简单的策略，这也有助于降低过拟合风险。

在先前的分割预训练之后，此研究同时训练了模型的所有主要任务。因此，完整模型是端到端重新训练的。然而，如图所示，某些模块的特定层，具体来说，部分选定的UNet和MedicalNet层，不需要重新训练；这些层在图中以更深的阴影表示。最突出的是，这些“冻结”层包括UNet或MedicalNet的扩展臂，它们仅与分割任务相关，而与认知诊断任务无关。

特征重要性分析

排列重要性与纳入重要性。如图4a所示，此研究针对磁共振成像数据实施了纳入特征重要性，而在XGB模型中则引入了针对标量变量的排列特征重要性。纳入分数的计算相当简单：此研究计算了最佳集成模型与最佳XGB模型的总体R²值之差，该差值量化了纳入磁共振成像图像进行训练时模型性能的“提升”。该分数为有无影像模块时R²性能的差异——这一指标旨在捕捉磁共振成像输入对认知任务的重要性。

排列特征重要性分数通过以下方式计算：基于随机选择的训练-验证划分运行集成模型，每次对一个标量特征进行不同的重采样，共迭代25次。随后，此研究计算了实际模型与经排列扰动模型之间R²分数的下降，并将其呈现为特定特征的相对重要性。排列部分在Python中使用Numpy的重采样方法完成。

UNet模型的遮挡图。遮挡图是诊断图像各部分（体素）对影像模型预测目标贡献的常用方法。遮挡图通过掩膜迭代地遮挡输入图像的不同部分，并试图找出增加认知预测任务均方误差损失的部分。此研究在Python中实现了一种广泛使用的遮挡图计算方法，生成了所有阿尔茨海默病参与者的平均遮挡图（Fig. 4b）。该平均遮挡图的计算方式是：首先以五个体素为一批次生成个体参与者的遮挡图，在全局最大值十的水平上对参与者进行归一化，然后在共同配准的标准MNI空间中对其求平均。由于此研究迄今处理的磁共振成像数据处于体素级空间，此研究使用了一种体积到网格的投影函数来生成表面可视化，特别是通过Neuromaps工具箱中MNI 152空间上的nifti-to-mesh函数实现。Nilearn代码库被用于在Python中绘制遮挡图。

此外，此研究生成了皮层和皮层下表面可视化，以展示模型在每个ROI（Fig. 4）的内部关注点。区域分数的计算方法为：首先在所有阿尔茨海默病参与者中以相同的最大值十对归一化的遮挡图分数求平均，然后使用体素到ROI的映射，对Desikan–Killiany图谱的每个ROI取均值。可视化和映射算法通过ENIGMA Toolbox实现。

感受野分析。基于感受野的特征图分析是判断此研究UNet的卷积神经网络结构能否将结构磁共振成像中丰富的体素级数据聚类到可分离通道中以用于最终回归任务的一种良好方法。此处此研究呈现计算特征图的一般思路。更多技术细节列于原始论文中。

具体而言，这通过以下方式实现：提取源自UNet模型训练数据（磁共振成像检查）的神经轨迹，应用局部感受野分析方法提取模型各层间量化特征的对应关系，并将这些对应关系可视化为点云和密集体积切片，用不同颜色代表不同语义组（特征表型、认知评分等）。

根据此研究介绍的方法，每一层的伪标签代表从训练数据中导出的内部特征聚类。此研究对大规模采样（n = 250）训练数据的输出分布执行主成分分析（d = 3）和k均值聚类（k = 3），并将下一层的伪标签投影回当前层以可视化散点图。每个输入磁共振成像图像块及UNet内部预测的对应特征图，使用主成分分析量化为3D，并根据分配的伪标签着色。此处的伪标签代表认知评分分组金标准（低、中、高）。通过聚合多个磁共振成像检查产生的量化图像块，此研究发现了分离不同患者认知评分的独特聚类。

此工作的关键洞见是利用UNet的组合式、卷积式结构来更好地理解和可视化输入查询图像的神经网络“轨迹”。通过开展感受野分析（Fig. 4d），此研究证明UNet的中间表征与输出预测强相关，并且这些特征可用于评估模型性能，而无需金标准，转而依赖数据局部性、平滑性和组织性等逼近论概念。UNet的这种中间内部表征为理解模型自身如何组织患者的磁共振成像数据提供了独特见解。这将有助于模型使用者及临床医生理解模型如何解读输入的磁共振成像数据并做出预测决策，从而在实际运行时能对模型性能进行更明智的评估。

外部预留测试

为进一步检验模型的有效性和稳健性，此研究使用来自DLBS数据集的数据，在一个独立测试数据集上进行了样本外测试，但推理使用的是此前在ADNI和HCP–YA队列上训练的完全相同集成模型。在此实验中，此研究选择了性能最佳的集成UNet模型M9，并将其应用于DLBS数据，未进行任何进一步的重新训练。由于该队列不包含成熟的阿尔茨海默病患者，评估此研究在阿尔茨海默病谱系参与者上训练的模型对这一独立健康老龄化队列的适用性，将额外提供非常有意义的指导。尽管存在其他样本量更大的研究，但它们通常缺乏构成此研究主要结局指标的全面ADAS–Cog成套测验。

与基于组织和区域体积训练的其他模型的比较。此研究提出的模型直接以磁共振成像作为输入，然而先前若干方法已使用体积神经影像软件首先获取区域或组织体积，然后进行基于机器学习的预测。为证明此研究所选方法在准确性和处理时间上是否较这些方法有实质性的改进，此研究使用了XGB机器学习模型，该模型是此研究先前探索的所有非深度神经网络模型中最成功的。该模型的输入通过将广泛使用的FreeSurfer流程应用于ADNI参与者的结构磁共振成像数据而获得。

此研究进行了两项实验以使用体积数据获得基准结果。首先，此研究在FreeSurfer报告的阿尔茨海默病中已知具有重要性的七个大致区域（脑室、海马体、全脑、内嗅皮层、梭状回、颞中回和颅内总体积）的总体积，以及利用定制伽马损失函数的人口统计学输入上，训练了一个XGB模型。第二个模型是另一个XGB模型，此次同时还在所有86个Desikan–Killiany分割区域的皮层和皮层下体积上进行训练。因此，第一个实验使用的体积特征相关但少于第二个实验。

统计与可重复性

样本量由在应用预定义的纳入标准、数据链接要求和质量控制程序后，每个队列中符合条件的参与者的可用性决定。未使用统计方法预先确定样本量，然而，此研究使用了公共数据库中符合此研究要求的所有可用样本。数据收集未进行随机化，但此研究所选的交叉验证策略中存在固有的随机化步骤。数据收集或分析过程中未实施盲法。所用统计方法的假设在适用时进行了评估。特别是，使用标准统计方法评估了定制损失函数的伽马分布假设。本研究中包含的某些检验统计量隐含地假设正态分布，但未对此进行正式检验。对于机器学习和深度学习分析，使用预先指定的标准、内部交叉验证和跨独立数据集的外部验证来评估稳健性和可重复性。除预定义的队列资格标准、数据质量控制程序以及方法中描述的缺失数据处理外，无任何数据点被排除在分析之外。跨数据集关键发现的一致性被用作评估可重复性的主要标准。

参考文献：Ma, D., Pabalan, C., Rajagopal, A., Akanksha, A., Interian, Y., Yang, Y., & Raj, A. (2026). Predicting categorical and continuous Alzheimer's disease outcomes from a single MRI scan. Nature aging, 6(5), 1121–1137. https://doi.org/10.1038/s43587-026-01121-2