近日，杭州师范大学附属医院吕亚婷为第一作者，香港中文大学耿秀娟、杭州师范大学赛李阳、北京大学邹启红为共同通讯作者，在国际期刊《BMC Medicine》（中科院1区，JCR-Q1，影响因子8.7）发表题为“Mapping shared and specific cortical after-effects of repetitive TMS on brain function”的研究成果。该研究结合静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）、多尺度脑图谱分析等方法，系统揭示了不同rTMS刺激方案诱导脑功能变化的共同与特异性模式，为理解神经调控机制及发展精准脑刺激策略提供了新的研究依据。

简要总结

该研究聚焦于不同重复经颅磁刺激方案脑功能后效应高度异质的问题，即不同刺激靶点、刺激频率和刺激模式是否遵循共同的脑功能组织规律。研究整合211名健康受试者共283次单次rTMS实验，基于静息态fMRI计算低频振幅（ALFF）变化，系统比较9种真实刺激方案的脑功能后效应，并进一步结合皮层层级梯度、PET神经递质图谱、Neurosynth认知图谱及脑疾病功能异常图谱开展多尺度空间关联分析。结果显示，不同rTMS方案虽然具有各自特异性的脑功能改变，但整体后效应存在稳定的共同模式，并沿感觉皮层—联合皮层层级进行组织，同时与多种神经递质系统、认知功能及重性抑郁障碍、帕金森病脑功能异常具有显著空间对应关系。该研究首次提出了rTMS脑功能后效应的统一组织框架，为阐明不同刺激方案的神经调控机制及优化脑疾病精准神经调控策略提供了新的理论依据。

摘要

背景： 重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）已广泛应用于脑功能调控以及神经精神疾病治疗，但不同刺激频率、刺激靶点和刺激模式所产生的脑功能后效应存在明显异质性。目前尚不清楚，不同 rTMS 方案是否具有共同的脑功能组织规律，以及这些共同和特异性后效应如何与脑网络层级结构、神经递质系统、认知功能和脑疾病功能异常相联系。

目的： 本研究旨在系统描绘不同 rTMS 刺激方案对脑功能产生的共同与特异性后效应，并进一步揭示其与皮层层级组织、神经递质分布、认知功能以及脑疾病功能异常之间的空间对应关系，从而建立统一的 rTMS 脑功能调控框架。

方法： 研究整合来自 211 名健康受试者的 283 次单次 rTMS 实验数据，共纳入 9 种真实刺激方案和 3 种 sham 对照。所有受试者均完成刺激前后静息态 fMRI 扫描，并采用低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）量化脑功能变化，构建各刺激方案的脑功能后效应图谱。随后利用主成分分析提取不同 rTMS 方案的共同脑功能模式，并结合脑结构与功能连接、皮层层级梯度、PET 神经递质受体图谱、Neurosynth 认知图谱以及重性抑郁障碍和帕金森病脑功能异常图谱开展多尺度空间关联分析，同时在两个独立的多次 rTMS 数据集中验证主要结果。

结果： 不同 rTMS 方案诱导的脑功能后效应呈现显著协同变化，其空间相似性受到脑结构连接和功能连接的共同约束。主成分分析进一步发现，所有刺激方案均存在共同的脑功能调控模式，该模式沿感觉皮层—联合皮层层级组织分布，并与功能、结构及分子层面的皮层层级梯度高度一致。共同和特异性 rTMS 后效应均与多种神经递质受体空间分布显著相关，其中涉及阿片、5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸等多个神经递质系统；同时，不同刺激方案与认知功能之间形成多对多对应关系，并与重性抑郁障碍及帕金森病脑功能异常模式存在显著空间重叠，其中顶叶皮层表现出潜在的跨疾病神经调控价值。上述主要发现均在独立数据集中得到重复验证。

结论： 本研究首次从全脑尺度系统揭示了不同 rTMS 刺激方案共同和特异性脑功能后效应的组织规律，提出 rTMS 后效应遵循感觉皮层—联合皮层层级结构这一统一框架，并进一步建立了其与神经递质系统、认知功能及脑疾病之间的多尺度联系。该研究不仅深化了对 rTMS 神经调控机制的理解，也为不同脑疾病刺激靶点的优化选择和精准神经调控策略的制定提供了新的理论依据。

1. 引言

重复经颅磁刺激是一种安全、无创的脑刺激技术，可通过改变局部神经元兴奋性及神经网络活动调节脑功能，目前已广泛应用于抑郁症、帕金森病等多种神经精神疾病的治疗，并逐渐成为研究脑网络可塑性的重要工具。然而，不同研究采用的刺激频率、刺激模式及刺激靶点存在较大差异，例如高频 rTMS、低频 rTMS 以及 theta burst stimulation（TBS）等方案均能够影响脑功能及临床症状，但不同刺激方式所产生的脑功能后效应往往存在明显异质性。因此，不同 rTMS 刺激方案是否具有共同的脑功能调控规律，以及这些调控规律如何在全脑范围内组织，仍缺乏系统性的认识。

已有研究表明，rTMS 的作用不仅局限于刺激靶点本身，还能够沿着脑结构连接和功能连接传播至远隔脑区，影响大尺度脑网络活动。因此，不同刺激方案虽然作用于不同脑区，但可能共享某些共同的神经调控机制。然而，目前多数研究仅关注单一刺激方案或特定脑区的局部变化，对于不同 rTMS 方案之间共同与特异性脑功能后效应的比较仍较少。同时，rTMS 的神经调控过程涉及神经递质释放、脑网络重构以及多种认知功能改变，其共同后效应是否与皮层层级结构、神经递质系统及脑疾病功能异常之间存在统一联系，尚未得到充分阐明。

为了全面刻画不同刺激方案诱导的脑功能变化，研究者选择采用静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）中的低频振幅作为脑功能指标。ALFF 能够反映局部脑区自发神经活动强度，具有较高的可靠性和区域特异性，既能够敏感地检测不同 rTMS 方案共同产生的广泛脑功能变化，也能够识别不同刺激方式所引起的局部特异性改变。更重要的是，已有研究发现 ALFF 与脑内兴奋—抑制平衡、多种神经递质系统以及认知功能密切相关，同时也是多种脑疾病的重要影像学标志，因此能够作为连接脑功能变化、神经生物学机制及临床意义的重要桥梁。

基于此，本研究整合了 211 名健康受试者共 283 次单次 rTMS 实验数据，涵盖 9 种真实刺激方案及 3 种 sham 对照，利用 ALFF 构建不同刺激方案的脑功能后效应图谱，并进一步分析这些脑功能改变是否遵循统一的皮层层级组织规律，以及其与神经递质空间分布、认知功能激活模式和脑疾病功能异常之间的关系。同时，研究还利用独立的多次 rTMS 数据集对主要结果进行了验证，旨在从全脑尺度建立不同 rTMS 刺激方案共同与特异性脑功能后效应的统一组织框架，为精准神经调控及脑疾病治疗靶点优化提供理论依据。

本研究创新点： 与既往多聚焦于单一刺激方案或单一脑区的研究不同，本研究首次整合9种rTMS刺激方案，从全脑尺度系统比较其共同和特异性脑功能后效应，并进一步结合皮层层级、神经递质、认知功能及脑疾病图谱进行多尺度关联分析，构建了rTMS脑功能调控的统一组织框架，为不同神经精神疾病精准神经调控策略的制定提供了新的理论依据。

2. 方法

2.1 研究对象与实验设计

本研究整合了3个独立数据集，共纳入211名健康青年受试者，旨在比较不同重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）方案对皮层自发脑活动的影响。3个数据集共包含9种单次真实rTMS方案，各方案在刺激模式、刺激频率及刺激靶点方面有所不同；同时，每个数据集均设置相应的假刺激（sham）条件作为阴性对照，以排除非特异性刺激因素及重复扫描等因素对结果的影响。

9种真实rTMS方案具体包括：在右侧初级运动皮层实施连续性θ爆发刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS；rM1c）；在右侧辅助运动区实施cTBS（rSMAc）；在右侧背外侧前额叶实施间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS；rDLi）；在左侧腹外侧前额叶实施iTBS（lVLi）；在左侧初级运动皮层分别实施高频rTMS（lM1H）和低频rTMS（lM1L）；在右侧额中回实施高频rTMS（rMFGH）；在右侧顶下小叶实施高频rTMS（rIPLH）；以及依次对右侧额中回和右侧顶下小叶实施高频rTMS的双靶点刺激（rDOUBLEH）。其中，iTBS和高频rTMS被归为兴奋性刺激，cTBS和低频rTMS被归为抑制性刺激；假刺激靶点则作为相应实验条件的对照。

所有受试者均在rTMS刺激前（pre-rTMS）和刺激后（post-rTMS）接受静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）扫描。研究采用静息态fMRI信号的低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）衡量皮层自发活动强度，并通过比较刺激前后的ALFF变化评估不同rTMS方案所产生的脑功能后效应。Fig.1同时展示了rM1c条件和Sham1条件各1名受试者的代表性ALFF图谱，用于说明真实刺激与假刺激条件下ALFF数据的获取及空间分布。图中暖色区域表示兴奋性刺激靶点，冷色区域表示抑制性刺激靶点，灰色区域表示假刺激靶点。

Fig.1 实验设计与数据集概览

2.2 MRI数据采集与预处理

三个数据集均采用3.0 T MRI扫描仪采集静息态fMRI数据，并采用统一的数据预处理流程保证不同数据集之间的可比性。预处理主要包括去除初始时间点、层间时间校正、头动校正、去除白质、脑脊液及Friston-24头动参数等混杂信号，随后将图像标准化至ICBM152标准空间（2 mm × 2 mm × 2 mm），并进行6 mm FWHM高斯平滑处理。随后计算每位受试者刺激前后的ALFF，并依据Schaefer 100脑区模板提取各脑区ALFF值，并进行Z-score标准化。

2.3 rTMS后效应构建

研究采用ALFF变化量评价rTMS诱导的脑功能后效应。首先计算每位受试者刺激后ALFF减去刺激前ALFF所得差值图；随后以真实刺激组与对应sham组之间的差异计算Cohen's d效应量，构建每一种刺激方案对应的全脑rTMS后效应图谱。其中，组间设计采用独立样本t检验计算效应量，组内设计采用配对t检验计算效应量，从而获得9种刺激方案对应的脑功能变化模式。

2.4 共同脑功能模式提取

为了提取不同刺激方案之间共享的脑功能变化模式，研究采用主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）对9种rTMS后效应图谱进行降维分析。所有刺激方案的后效应首先进行标准化处理，并构建100个脑区×9种刺激方案的数据矩阵。PCA得到各主成分对应的脑区得分图（score map）及各刺激方案在主成分上的载荷（loading），其中第一主成分（PC1）用于代表不同rTMS方案共同的脑功能调控模式。

2.5 神经递质空间关联分析

为了探索rTMS脑功能后效应的神经生物学基础，研究整合了来源于1238名健康人PET数据库的19种受体/转运体图谱，涵盖多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸、GABA、阿片、组胺及大麻素等9类神经递质系统。首先分析共同后效应（PC1）与各神经递质空间分布之间的相关性；随后采用多元线性回归评估9种rTMS方案联合解释神经递质空间分布的能力，并进一步采用Dominance analysis量化不同刺激方案对各神经递质系统的相对贡献。

2.6 认知功能及脑疾病关联分析

研究进一步利用Neurosynth数据库获得123种认知功能的Meta分析激活图谱，并采用偏最小二乘分析（Partial Least Squares，PLS）探索rTMS后效应与认知功能之间的多变量对应关系。同时，研究者还收集了重性抑郁障碍（MDD）及帕金森病（PD）的大样本ALFF异常图谱，分析不同rTMS方案及共同脑功能模式与脑疾病功能异常之间的空间一致性，从而评价不同刺激方案潜在的疾病调控价值。

2.7 稳健性与统计分析

为验证研究结果的稳定性，研究者分别采用Schaefer-200及Lausanne-219两种脑区模板重复全部分析，并进一步进行留一刺激方案（leave-one-protocol-out）分析、性别分层分析以及两个独立多次rTMS数据集的重复验证，以检验结果的稳健性和可重复性。所有脑图谱之间的空间相关分析均采用Spin test校正空间自相关，并通过10000次随机置换计算统计学显著性；涉及多重比较时采用FDR校正。

3. 结果

3.1 不同rTMS刺激方案诱导的脑功能后效应具有共同变化模式（Fig.2）

首先，研究者分别计算9种真实rTMS刺激方案相对于对应sham刺激的ALFF效应量图谱，以全面描述不同刺激方式诱导的脑功能后效应（Fig.2A）。结果显示，所有刺激方案均可引起广泛的脑功能变化，在超过30%的皮层脑区产生小至中等效应量（Cohen's d≥0.2），其中低频刺激左侧初级运动皮层（lM1L）影响范围最大，可覆盖74%的脑区；其次为高频刺激右侧顶下小叶（61%）、iTBS刺激左侧腹外侧前额叶（57%）以及cTBS刺激右侧初级运动皮层（56%），提示rTMS的影响并不限于刺激靶点，而是能够扩散至广泛皮层区域。

随后，研究者进一步分析不同刺激方案之间脑功能后效应的一致性。以每个脑区在9种刺激方案中的ALFF变化构建特征向量，并计算脑区两两之间的Pearson相关系数，获得全脑rTMS后效应相似性矩阵（Fig.2B）。结果发现，脑区之间rTMS后效应的一致性受到脑网络连接结构的显著影响：结构连接脑区之间的后效应相似性显著高于无结构连接脑区（P_spin=0.045）；同一功能网络内部脑区之间的相似性亦显著高于不同网络之间（P_spin=0.004），说明不同rTMS刺激方案虽然作用靶点不同，但其脑功能后效应遵循脑结构连接及功能连接组织规律，在脑网络层面表现出共同变化模式（Fig.2C）。此外，采用未经sham校正的数据重复分析后获得高度一致结果（r=0.72），进一步证明上述结果具有良好的稳健性。

Fig.2不同rTMS刺激方案诱导的皮层活动后效应呈协同变化

3.2 不同rTMS刺激方案共享统一的皮层层级组织模式（Fig.3）

为了进一步提取不同刺激方案之间共享的脑功能变化模式，研究者采用主成分分析（PCA）对9种rTMS后效应图谱进行降维分析。结果显示，第一主成分（PC1）解释了33.53%的总体变异，其特征值显著高于随机置换结果（P_spin=0.0025），提示不同刺激方案之间存在稳定的共同脑功能调控模式（Fig.3A）。PC1得分图显示，共同后效应沿感觉皮层—联合皮层方向呈连续分布，形成统一的空间组织模式（Fig.3B）。

进一步分析发现，不同刺激方案在PC1上的载荷存在明显分化。高频rTMS及iTBS作用于联合皮层，以及低频rTMS作用于优势感觉皮层主要表现为负载荷；而cTBS刺激非优势感觉皮层则主要表现为正载荷，提示不同刺激方案虽然共同遵循统一脑功能组织轴，但其调控方向存在差异（Fig.3C）。

随后，研究者将PC1与既往建立的功能梯度、结构梯度（髓鞘梯度）及分子梯度（基因表达梯度）进行空间相关分析。结果显示，PC1均与三种皮层层级梯度显著相关（均P_spin<0.001），说明rTMS共同脑功能后效应主要沿感觉皮层—联合皮层层级进行组织（Fig.3D）。相比之下，仅利用sham刺激构建的PC1与上述层级梯度均无显著相关性；此外，PC2、PC3及PC4虽然具有统计学意义，但均未表现出与皮层层级结构的显著对应关系，进一步说明PC1代表了rTMS最主要、最稳定的共同脑功能组织模式。

Fig.3 rTMS共同后效应与皮层层级结构一致

3.3 rTMS脑功能后效应与神经递质系统空间分布密切相关（Fig.4）

为了探讨rTMS脑功能变化的神经化学基础，研究者进一步分析共同后效应（PC1）与19种神经递质受体及转运体空间分布之间的关系。结果发现，PC1与6种神经递质分布存在显著空间相关，包括阿片受体（MOR）、大麻素受体（CB1）、5-HT1A、5-HT2A、5-HT4以及去甲肾上腺素转运体（NET），其中阿片受体相关性最高，并经FDR校正后仍保持显著（Fig.4A）。

进一步建立多元线性回归模型，以9种rTMS后效应联合预测19种神经递质空间分布。结果显示，13种神经递质模型达到统计学显著，其中11种经FDR校正后仍具有显著性，提示不同刺激方案共同能够较好解释脑内多种神经递质系统的空间组织特征（Fig.4B）。其中，5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸、去甲肾上腺素及阿片系统均表现出较高解释度。

Dominance analysis进一步显示，不同刺激方案对应不同神经递质系统具有相对特异性的贡献。例如，运动皮层刺激主要对应阿片、大麻素、多巴胺及mGluR5系统；前额叶刺激主要对应多个5-羟色胺受体、NMDA及多巴胺系统；右侧辅助运动区刺激主要对应去甲肾上腺素系统，而右侧顶下小叶刺激则主要对应GABA受体分布（Fig.4C）。

Fig.4 rTMS后效应与神经递质系统的空间分布相关

3.4 rTMS脑功能后效应与认知功能形成多对多对应关系（Fig.5）

研究者进一步利用Neurosynth数据库123种认知任务激活图谱，采用偏最小二乘分析（PLS）探索rTMS脑功能变化与认知功能之间的对应关系。结果共提取出1个显著潜变量，该潜变量解释了rTMS后效应与认知激活之间56.98%的协方差（P_spin<0.001），提示二者存在稳定的整体对应关系（Fig.5A）。

无论是rTMS得分图还是认知得分图，均呈现典型的感觉皮层—联合皮层空间梯度，并与PC1表现出显著空间一致性（Fig.5B、5D）。进一步分析发现，运动区cTBS及左侧初级运动皮层高频刺激主要对应视觉加工、运动控制及多感觉整合等感觉加工功能；而前额叶及顶叶刺激则主要对应情绪调节、记忆加工等高级认知功能（Fig.5C、5E），提示不同刺激方案能够通过不同脑网络共同调节多种认知过程，而并非简单的一一对应关系。

Fig.5 rTMS后效应与认知功能之间的多对多映射关系

3.5 rTMS脑功能后效应与脑疾病功能异常具有空间对应关系（Fig.6）

研究者最后将rTMS脑功能后效应与重性抑郁障碍（MDD）及帕金森病（PD）的ALFF异常图谱进行比较。结果显示，共同脑功能模式PC1均与两种疾病脑功能异常呈显著空间相关（均经FDR校正后P_spin<0.05），说明rTMS共同后效应能够反映脑疾病功能异常的整体组织规律（Fig.6A-B）。

进一步回归分析发现，高频刺激右侧顶下小叶、cTBS刺激右侧初级运动皮层、低频刺激左侧初级运动皮层以及iTBS刺激左侧腹外侧前额叶均同时对应MDD和PD脑功能异常；此外，高频刺激右侧额中回主要对应抑郁症，而iTBS刺激右侧背外侧前额叶则更倾向于对应帕金森病功能异常（Fig.6C）。结果提示，不同rTMS刺激靶点可能具有不同疾病治疗潜力，其中顶叶皮层可能成为跨疾病神经调控的重要候选靶点。

Fig.6 rTMS后效应与重性抑郁障碍和帕金森病的皮层功能异常相关

3.6 稳健性分析（Fig.7）

为验证结果的可靠性，研究者分别采用Schaefer-200及Lausanne-219两种脑区模板重复全部分析，并进一步开展留一刺激方案分析、性别分层分析以及两个独立多次rTMS数据集验证。结果显示，各种分析策略均获得与主分析高度一致的结果，共同脑功能模式、神经递质关联、认知对应关系以及脑疾病空间对应关系均得到重复验证，说明本研究提出的rTMS共同组织框架具有较好的稳定性和可重复性。

Fig.7 采用两种额外脑区分区方案进行验证分析

4. 讨论

本研究系统整合9种不同rTMS刺激方案，首次从全脑尺度描绘了重复经颅磁刺激共同和特异性的脑功能后效应，并进一步建立了其与皮层层级组织、神经递质系统、认知功能及脑疾病之间的多尺度联系。研究发现，不同刺激方案虽然作用靶点和刺激方式不同，但其脑功能后效应并非彼此独立，而是受到脑结构连接和功能连接共同约束，并沿感觉皮层—联合皮层层级形成统一的空间组织模式。这一发现为理解不同rTMS刺激方案之间的共同机制提供了新的理论框架，也为不同脑疾病神经调控策略的优化提供了新的思路。

本研究首先证实，不同rTMS刺激方案均可在全脑范围内诱导广泛脑功能变化，而不仅局限于刺激靶点附近。不同方案诱导的脑功能后效应在多个脑区之间表现出显著协同变化，并且这种相似性主要发生在具有结构连接或属于同一功能网络的脑区之间，说明rTMS产生的神经调控效应主要依赖脑网络固有的连接架构进行传播，而并非仅由局部刺激引起。研究者认为，这种跨方案的一致性支持了神经调控效应沿脑网络传播（network propagation）的观点，即刺激首先改变局部神经元兴奋性，随后通过既有结构连接和功能连接影响远隔脑区，最终形成全脑范围的功能重组。此外，不同刺激方案之间还存在明显的负相关关系，提示rTMS可能通过调节感觉网络和联合网络之间的动态平衡，推动脑网络在不同功能状态之间转换。

研究最重要的发现是，不同rTMS刺激方案共享统一的脑功能组织模式。研究者利用主成分分析提取出共同脑功能变化模式（PC1），并发现其与脑功能梯度、髓鞘梯度及基因表达梯度均具有高度一致性，说明rTMS共同后效应主要沿感觉皮层—联合皮层层级进行组织。这意味着，大脑对不同神经调控方式的反应并非随机发生，而是遵循皮层固有的层级结构。研究者进一步提出，PC1可被理解为一种"神经调控极性轴（neuromodulation polarity axis）"，位于该轴两端的不同脑区分别代表偏向低级感觉加工和高级认知加工两种不同的脑功能状态，不同刺激方案则通过推动脑活动沿这一轴发生变化，实现不同的神经调控效果。与既往主要关注单一刺激方案或局部脑区的研究相比，本研究首次从全脑尺度揭示了rTMS共同作用机制背后的组织原则。

除脑网络组织规律外，本研究进一步探讨了rTMS脑功能后效应的神经化学基础。结果显示，共同及特异性脑功能变化均与多种神经递质系统存在空间对应关系，包括5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸、GABA、阿片受体及去甲肾上腺素等。其中，前额叶刺激主要对应5-羟色胺及NMDA系统，运动皮层刺激主要对应阿片和多巴胺系统，而顶叶刺激则与GABA系统关系更为密切。这些结果不仅验证了既往关于前额叶rTMS影响5-羟色胺系统的研究，也进一步发现了运动皮层与阿片系统、前额叶与NMDA系统等新的空间关联，为不同刺激靶点可能对应不同神经递质调控机制提供了新的证据，也为未来制定更加精准的神经调控方案提供了理论依据。

研究者进一步将rTMS脑功能后效应与Neurosynth认知图谱进行关联分析，发现不同刺激方案与认知功能之间呈现多对多而非一一对应关系。传统研究通常关注某一刺激方案改善某一种认知功能，而本研究发现，多种刺激方案可共同作用于同一认知过程，同一种刺激方案也可能同时影响多个认知领域。例如，运动皮层刺激更多对应感觉加工和运动控制，而额顶网络刺激则更多涉及情绪调节、记忆及高级认知功能。这种多变量对应关系提示，rTMS并非通过调节单一脑区发挥作用，而是通过重塑多个脑网络之间的协同活动影响复杂认知过程，也为未来根据患者不同认知特征制定个体化神经调控方案提供了新的理论基础。

最后，研究者进一步分析了rTMS脑功能后效应与脑疾病功能异常之间的关系。研究发现，共同脑功能模式与重性抑郁障碍及帕金森病脑功能异常均存在显著空间对应关系。其中，顶下小叶刺激不仅与两种疾病脑功能异常均具有较高一致性，而且在部分分析中表现出优于传统前额叶刺激靶点的空间匹配程度。研究者指出，这一结果并不否定目前前额叶作为抑郁症治疗靶点的重要性，而是提示顶叶和运动皮层等脑区可能同样参与疾病网络异常，并有望成为新的神经调控靶点。特别是在帕金森病中，除传统运动皮层和前额叶外，顶叶皮层也可能具有潜在治疗价值，为未来跨疾病神经调控策略的发展提供了新的方向。

总体而言，本研究最大的创新在于突破了以往针对单一刺激方案开展研究的局限，从全脑网络角度建立了不同rTMS刺激方案共同与特异性脑功能后效应的统一组织框架，并进一步整合皮层层级、神经递质、认知功能及脑疾病等多层次信息，揭示了rTMS脑功能调控的潜在神经生物学机制。这一框架不仅有助于深化对rTMS作用机制的理解，也为未来不同脑疾病精准刺激靶点的筛选、个体化治疗方案设计以及新型神经调控策略的开发提供了重要的理论依据。

5. 局限性与未来展望

研究者认为，尽管本研究整合了目前较为丰富的rTMS刺激方案，并建立了不同刺激方案共同与特异性脑功能后效应的统一框架，但仍存在若干局限。

首先，本研究虽然纳入了9种真实rTMS刺激方案，但尚未覆盖所有临床和科研中应用的刺激方式。例如，近年来在阿尔茨海默病治疗中具有较好应用前景的楔前叶（precuneus）刺激方案未被纳入分析，因此目前建立的共同脑功能组织框架仍不能完全代表所有rTMS刺激协议。未来应进一步整合更多刺激靶点和刺激参数，以不断完善rTMS后效应图谱，提高研究结果的普适性。

其次，本研究所定义的"rTMS刺激方案"是刺激靶点、刺激频率及刺激模式等多个因素共同作用的结果，因此目前尚无法准确区分不同因素分别对脑功能变化的独立贡献。例如，同样采用高频刺激，不同刺激靶点可能产生不同后效应；而相同靶点采用不同刺激模式也可能导致不同脑功能改变。未来仍需设计更加系统的实验，在严格控制刺激参数的基础上，进一步解析刺激位置、刺激频率和刺激模式各自对脑功能调控的作用机制。

第三，本研究所有数据均来源于健康受试者，因此建立的共同脑功能组织模式主要反映正常脑网络对rTMS刺激的反应规律。神经精神疾病患者由于脑结构、脑功能及神经递质系统均存在异常，其脑功能后效应可能与健康人存在差异。因此，本研究提出的统一框架是否能够推广至不同疾病人群，仍需在临床患者中进一步验证。

第四，本研究采用ALFF作为评价rTMS后效应的主要指标。虽然ALFF具有较高的稳定性，能够敏感反映局部脑自发活动变化，但无法全面描述脑网络之间的相互作用，也不能反映动态脑功能变化及因果连接关系。未来可结合功能连接（functional connectivity）、动态功能连接（dynamic functional connectivity）、有效连接（effective connectivity）以及多模态影像技术，更全面地揭示rTMS诱导的脑网络重组机制。

此外，本研究使用的神经递质受体图谱及脑疾病功能图谱均来源于公开数据库，而非与rTMS受试者同步采集的数据，因此所得空间关联结果主要反映群体水平的对应关系，尚不能直接说明个体水平的神经生物学机制。未来结合同步PET-MRI、多模态脑影像及纵向随访研究，将有助于进一步验证不同神经递质系统在rTMS神经调控过程中的具体作用。

总体而言，尽管本研究仍存在一定局限，但首次从全脑尺度系统建立了不同rTMS刺激方案共同与特异性脑功能后效应的统一组织框架，为理解rTMS神经调控机制提供了新的理论视角。未来随着更多刺激方案、多模态影像技术及临床疾病数据的不断积累，该框架有望进一步完善，并为精准神经调控及个体化脑疾病治疗策略的制定提供更加坚实的理论基础。

6. 结论

本研究整合9种不同rTMS刺激方案的静息态功能磁共振成像数据，系统揭示了重复经颅磁刺激共同与特异性脑功能后效应的空间组织规律。研究发现，不同刺激方案诱导的脑功能变化虽然存在一定差异，但均遵循由感觉皮层向联合皮层延伸的统一皮层层级组织模式，并受到脑结构连接和功能连接的共同约束。此外，rTMS脑功能后效应与多种神经递质系统、认知功能及神经精神疾病脑功能异常均存在显著空间对应关系，提示不同刺激方案可能通过共同的神经生物学机制调控脑网络功能。

总体而言，本研究首次从全脑尺度建立了不同rTMS刺激方案共同与特异性脑功能后效应的统一理论框架，深化了对rTMS神经调控机制的理解，也为神经精神疾病刺激靶点的优化选择、精准神经调控策略的制定及未来多模态神经影像研究提供了新的理论依据和研究方向。