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1.引言

全球向人口老龄化的转变是21世纪最具影响力的社会趋势之一，对公共卫生具有重大影响。预计到2050年，60岁及以上人口将超过20亿，这将显著增加年龄相关性认知衰退和神经退行性疾病的患病率。认知老化，即流体智力（如处理速度、执行功能和记忆力）的进行性衰退，对维持老年人的独立性和生活质量构成重大挑战。因此，全面理解认知衰退背后的神经机制对于制定维护认知健康或减缓其衰退的策略至关重要。

神经影像学的进步极大地增进了对脑结构和功能年龄相关改变的理解。既往研究已证实灰质体积（GMV）和白质完整性的降低是认知老化的主要因素。同时，通过功能磁共振成像（fMRI）对脑网络连接的研究，为理解网络层面动力学如何支持老化中的认知功能提供了见解。例如，对自我参照和内部导向思维至关重要的默认模式网络（DMN），表现出与年龄相关的连接性下降，这与情景记忆和执行功能恶化相关。纵向研究发现DMN连接呈非线性轨迹，中年期增加，晚年期下降，使其成为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的潜在早期生物标志物。其他网络，包括额顶网络（FPN）和背侧注意网络（DAN），其连接性亦随年龄下降，与执行功能和注意控制缺陷相关。相比之下，感觉运动网络（SMN）和视觉网络（VN）连接性的增加可能反映了维持认知功能的代偿机制，尽管这种代偿随着认知衰退进展最终可能不足。理解代偿机制与年龄相关网络改变之间的平衡对于制定维持老年期认知功能的有针对性的干预措施至关重要。

尽管在理解老化中的功能连接方面取得了实质性进展，但针对这些变化背后的结构脑网络研究较少。结构连接，即映射脑区之间的解剖和形态学连接，受到的关注较少。图论分析为结构连接提供了关键见解，揭示了网络效率和连接性随年龄下降，特别是在额叶、顶叶和颞叶区域。例如，“富人俱乐部”连接的减少和小世界拓扑结构的改变与认知衰退密切相关。然而，尽管图论阐明了这些网络的拓扑组织，但它可能无法完全捕捉脑区之间分布的形态学模式。

针对这一需求，基于源的形态学分析（SBM）提供了一个强大的框架，用于捕捉个体间脑结构的分布模式。SBM采用独立成分分析（ICA）来识别代表脑网络分布模式的空间独立成分。SBM检测结构协变网络层面模式的能力使其特别适合研究与认知老化相关的形态学模式。近期使用SBM的研究已在额顶网络和颞叶网络等网络中识别出特定的结构特征，这些特征与老年人认知缺陷密切相关。例如，Setiadi等人发现这些网络中的特定结构特征与遗忘型轻度认知损害（aMCI）个体的认知缺陷有关。同样，Momota等人证明SBM可识别顶叶和楔前叶区域的结构协变模式，用于预测淀粉样蛋白-β阳性（阿尔茨海默病的标志物）。这些发现凸显了SBM在识别与当前认知老化模型一致的结构网络配置方面的效用，这些模型强调网络层面的协变模式对于维持长期认知健康至关重要。

除结构协变模式外，年龄、性别和教育水平等人口学因素一直被认为与老化人群的认知表现和脑结构有关。遗传因素，尤其是载脂蛋白E（APOE）基因型（其产生的蛋白质参与脂质运输和神经元修复），进一步影响认知老化。例如，APOEε4等位基因与阿尔茨海默病易感性密切相关，并加速认知衰退。认知正常的APOEε4携带者表现出可预测记忆力衰退的特定海马连接模式，提示网络层面的脆弱性。然而，APOEε4对健康老龄化更广泛的结构特征影响仍存争议。这突显了遗传易感性、人口学因素和脑形态学之间复杂的相互作用，强调需要先进的神经影像技术如SBM来进一步阐明这些复杂的脑-认知关系。

横断面研究提供了年龄相关脑改变的有价值快照，但可能无法捕捉认知老化的复杂动态特性，包括个体变异性和潜在的队列效应。为弥补这一不足，此项研究旨在确定基线结构协变网络能否预测未来十年内的认知衰退，特别关注FPN和DMN与执行功能和记忆表现的关系。通过使用SBM识别关键结构网络中的独立成分，此研究旨在表征可作为认知老化早期生物标志物的网络层面模式，可能为维护认知健康和延缓老化人群认知衰退的干预措施提供指导。

2.方法

2.1.受试者

此项纵向研究使用了来自成人发展与老龄化跨学科纵向研究（ILSE）的数据，该项目于1992年启动，历经四次评估（T1：1993-1996，T2：1997-2000，T3：2005-2008，T4：2014-2016）。项目详细描述见既往研究。此项研究纳入37名认知正常的受试者（23名男性和14名女性），他们在T3和T4时间点均完成了认知评估，并在T3时接受了结构MRI扫描。受试者从海德堡社区登记处随机选取，T3时平均年龄为54.97 ± 1.14岁。排除有神经或精神疾病史的个体。诊断由经验丰富的老年精神病学家主导的诊断共识确认。当前样本及相应数据采集是此研究团队先前参与ILSE项目的一部分。该研究获得海德堡大学伦理委员会批准。每轮数据采集前均获得所有受试者的书面知情同意。

2.2.认知与基因分型数据采集

认知评估由训练有素的心理学家在T3和T4时间点实施。认知测验组包括连线测验（TMT），包含TMT-A和TMT-B分测验，评估精神运动速度与执行功能，完成时间越长表示认知表现越差。采用韦氏记忆量表逻辑记忆测验（德文版）中的逻辑记忆I（LM I）和II（LM II）分测验评估即刻和延迟言语回忆，均为情景记忆的关键指标。数字广度测验通过顺背（DSF）和倒背（DSB）任务测量工作记忆容量。在T4时，使用简易精神状态检查（MMSE）评估整体认知功能，提供认知状态的广泛评估。MMSE数据仅在T4时可用，T3时未采集，因当时受试者年龄小于56岁。

对于APOE基因分型，使用高纯度PCR模板制备试剂盒（Roche Diagnostics, Mannheim, Germany）按制造商方案从全血样本中提取基因组DNA。ApoE等位基因分型采用LightCycler技术进行，如前所述。

2.3. MRI采集与预处理

结构MRI数据仅在T3时使用3T MRI扫描仪采集，聚焦于高分辨率T1加权成像以进行详细的GMV分析。采集方案包括为体积分析优化的T1加权3D磁化准备快速梯度回波（MP-RAGE）序列，参数如下：重复时间（TR）= 10 ms，回波时间（TE）= 4 ms，体素大小= 0.98×0.98×1.8 mm，矩阵大小256×256，126层冠状位。为评估潜在缺血改变并排除痴呆的继发原因，同时进行T2加权快速自旋回波序列，参数设置为TR = 4500 ms，TE = 90 ms。

分析前，所有图像均经过质量控制，包括人工检查伪影和使用CAT12方案的自动质量评估，所有图像均达到B级（>80%）或更高的图像质量评分（IQR）。此队列中无受试者因图像质量差而被排除。MRI数据使用统计参数映射（SPM12）软件中的计算解剖工具箱（CAT12）进行预处理。包括将T1加权图像分割为灰质、白质和脑脊液，应用Jacobian调制以保留绝对组织体积，随后标准化至蒙特利尔神经病学研究所（MNI）模板以统一受试者间的解剖结构。应用8 mm半高全宽（FWHM）高斯核进行空间平滑以增强信噪比并减少受试者间变异，从而促进稳健的基于体素的分析。使用SPM的“检查样本同质性”功能验证样本同质性，识别并处理潜在离群值，此研究样本中未检测到离群值。这些预处理步骤对于生成可靠的形态测量数据至关重要，能够检测人群间的细微解剖变异。

2.4.基于源的形态学分析

使用fMRI工具箱（GIFT）的组ICA进行SBM分析，以识别全脑GMV的独立空间模式。与独立分析每个体素的基于体素的方法不同，SBM识别共同结构协变的模式，保留脑区间内在的空间关系。预处理后的调制灰质图像用于此项分析，以检查体积变化而非浓度差异。这种体积方法对老化研究至关重要，因为它直接量化了表征正常和病理性老化过程的绝对组织变化。

在此框架内，成分数量基于最小描述长度（MDL）准则确定，并经修正以考虑体素间的空间相关性，最终提取出12个独立成分。成分稳定性使用ICASSO验证。为最大化提取成分的统计独立性，使用infomax算法进行ICA分析，参数如下：初始学习率 = 0.0060364，块大小 = 515，每当角度变化≥ 60°时学习率乘以0.9，训练终止条件为权重变化 < 1e-06 或达到512步。进行二十次随机运行以确保分解的稳定性。GMV图像首先组织为受试者-体素矩阵。ICA后，此矩阵分解为源矩阵（代表独立空间模式，即独立成分）和混合矩阵（表示每个受试者在这些成分上的载荷系数）。为进行解剖定位，源矩阵的每一行转换为Z分数图（标准化至单位标准差）。采用|Z| > 2.5的阈值（对应于p < 0.01），此阈值基于类似样本量研究（N = 32）和更大规模队列研究（N = 82）设定，在优化检测灵敏度的同时保持灰质模式识别的统计严谨性。解剖位置直接使用GIFT工具箱提供的显著簇MNI坐标在MNI空间中确定。区域体积通过计算满足此统计标准的体素数并乘以体素尺寸（1×1×1 mm³）获得。为可视化，使用BrainNet Viewer显示这些Z分数图，应用相同的|Z| > 2.5阈值以突出最具有统计显著性的模式。

2.5.统计分析

统计分析使用Python（版本3.10.11）及'pandas' v2.2.2、'NumPy' v1.26.4、'SciPy' v1.11.4、'statsmodels' v0.14.2、'scikit-learn' v1.4.0和'pingouin' v0.5.4软件包进行。

计算两个时间点认知变量的描述性统计。进行Spearman秩相关分析以评估认知表现与SBM分析独立成分之间的关系，校正T3时的性别、年龄、教育水平、APOE基因型和总颅内体积（TIV）。此项研究中所有统计模型的拟合度使用赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）评估，数值越低表示模型拟合越好。使用似然比检验比较包含与不包含交互项的模型（p < 0.05阈值），并进行诊断检查以评估方差齐性（Breusch-Pagan检验，所有模型p > 0.05）和残差正态性（Shapiro-Wilk检验，所有模型p > 0.05）。T3和T4之间认知结果的纵向变化使用线性混合效应模型建模，该模型包含时间、APOE基因型、年龄、性别和教育水平的固定效应，以及交互项（时间:APOE和时间:性别），以评估时间效应是否因APOE基因型或性别而异，并包含随机截距以解释个体内变异。为评估基于T3脑网络的独立成分对T4认知结果的预测价值，进行多元线性回归分析。纳入独立成分与三个关键变量（基线认知表现、性别和APOE基因型）之间的交互项，以考察潜在的调节效应。采用逐步回归方法，结合前向选择和后向剔除（进入阈值p < 0.05，剔除阈值p < 0.10），以识别显著预测因子，同时控制混杂因素（年龄、性别、教育水平、APOE基因型和TIV）。计算方差膨胀因子（VIF < 5）以确保无多重共线性。通用模型公式如下：

其中：

Cog_T4代表T4时的认知测验分数，Cog_T3为T3时相应认知分数，IC_T3为T3时SBM衍生的独立成分载荷系数，β₀至β₁₀为各预测因子的估计系数，β₈至β₁₀代表交互项，ε代表残差。

对于显著的交互项，在调节变量的不同水平评估条件效应。对于分类调节变量（性别、APOE基因型），进行分层分析以确定各亚组内的成分-认知关系。对于连续调节变量（基线认知表现），采用Johnson-Neyman技术识别调节变量中成分-认知关系达到统计显著性（p < 0.05）的精确范围。通过非参数Bootstrap重采样（1000次迭代）评估参数估计和标准误的稳健性，为所有系数估计提供偏差校正的置信区间。

应用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）方法控制多重比较。统计显著性设定为p < 0.05。

2.6.外部验证分析

为评估此项研究发现的外推性，使用达拉斯寿命脑研究（DLBS）的数据进行外部验证。根据与主要样本可比的标准选取了45名认知正常受试者的子集。采用两种互补的分析方法。首先，对DLBS数据进行独立的SBM分析，以检验类似的结构协变模式是否以数据驱动的方式出现。其次，使用组信息引导ICA（GIG-ICA）将主要分析中的结构协变网络投影到DLBS数据上。这种双方法途径既可评估相似网络模式的自发出现，也可评估主要发现的直接外推性。统计分析遵循主要分析方案。更多方法学细节见补充材料。

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3.结果

3.1.人口学与临床特征

受试者在T3和T4时的人口学及临床特征总结于表1。样本包括23名男性和14名女性，T3时平均年龄54.97±1.14岁，平均受教育年限14.81±2.71年。11名受试者被识别为APOE ε4携带者。

3.2.纵向认知变化

纵向认知变化使用混合效应模型评估：简化模型仅包含时间（表S1），完整模型包含人口学协变量、性别-时间交互项和APOE-时间交互项（表S2，图S1）。在简化模型中，LM II在T4时较T3时表现出显著改善（p = 0.001，经FDR校正后仍具有统计学显著性），而TMT-A完成时间增加（p = 0.021），但该效应未能通过多重比较校正。在完整模型中，教育显著影响LM I（p = 0.039）、LM II（p = 0.035）和DSB表现（p = 0.019），而年龄影响TMT-A分数（p = 0.043）。值得注意的是，DSF观察到显著的性别-时间交互作用（p = 0.034），男性随时间下降而女性保持稳定表现（图S2）。然而，完整模型中的所有效应在FDR校正后均不再显著。控制协变量后，未检测到TMT-B的显著纵向变化。

表1T3和T4阶段受试者的人口统计学及临床特征。

3.3.独立成分分析及其与认知表现的相关性

通过SBM分析识别出12个独立成分（ICs），其解剖位置列于表S4。具有统计学显著性发现的成分在图1中以|Z| > 2.5的阈值进行可视化。

Spearman相关分析揭示了某些ICs与T3时认知表现之间的显著关联（表S3）。IC10（前扣带回和楔前叶）与TMT-A呈负相关（ρ = -0.45, p < 0.05），而IC4（基底节和小脑）和IC7（顶下小叶和中央后回）均与TMT-B呈负相关（两者ρ = -0.37, p < 0.05）。此外，IC3（小脑）与DSB分数呈正相关（ρ = 0.41, p < 0.05）。然而，这些相关性在多重比较校正后均不再显著。

3.4.认知随时间变化的预测因子

具有Bootstrap验证的逐步回归分析识别出基于T3指标预测T4认知结果的显著预测因子（表2，完整结果见表S5）。基线认知分数在所有领域均一致预测其对应的随访表现。若干ICs显示出预测价值。在未校正模型中，IC2正向预测MMSE测量的整体认知功能（β = 0.35, p = 0.017；经FDR校正），IC8和IC9预测TMT-A测量的处理速度（β = -2.63, p = 0.018；经FDR校正；β = 2.49, p = 0.029），IC6和IC7预测TMT-B评估的认知灵活性（β = 9.56, p = 0.018；β = -12.72, p = 0.003；均经FDR校正）。IC1负向预测DSB工作记忆表现（β = -2.80, p < 0.001；经FDR校正），且DSB与IC1（β = 0.48, p < 0.001；经FDR校正）以及DSB与IC7（β = 0.08, p = 0.028）之间存在显著交互作用。

包含人口学因素、APOE基因型和TIV的校正模型揭示了主效应和交互效应（图2A-C）。对于主效应，IC2仍是MMSE的显著预测因子（β = 0.37, p = 0.047），而IC1强烈预测DSB（β = -3.12, p < 0.001；经FDR校正）（图2A）。基线认知表现调节预测关系（图2C），在DSB与IC1（β = 0.50, p < 0.001；经FDR校正）、DSB与IC7（β = 0.09, p = 0.028）、TMT-A与IC8（β = 0.28, p = 0.003；经FDR校正）、TMT-B与IC7（β = -0.25, p < 0.001；经FDR校正）以及LM II与IC10（β = -0.10, p = 0.014；经FDR校正）之间观察到显著交互作用。观察到性别特异性效应（图2B，下图），涉及IC8与LM II（β = 1.99, p = 0.007；经FDR校正后仍具统计学显著性）以及IC10与TMT-A（β = 2.17, p = 0.022）。APOE基因型调节若干结构-认知关联（图2B，上图），在IC2与MMSE（β = 0.37, p = 0.018；经FDR校正）、IC1与TMT-A（β = -1.67, p = 0.044）、IC8与TMT-A（β = -7.68, p < 0.001；经FDR校正）以及IC6与TMT-B（β = 5.76, p = 0.030）之间观察到显著交互作用。这些模型显示出较未校正模型更高的解释力，显著预测因子的偏R²值范围为0.032至0.399。

图1.所有独立成分（ICs）的灰质体积分布。

3.5.关键发现的外部验证

使用DLBS队列进行的验证分析支持了主要发现的外推性。空间相似性分析揭示了主要数据集和验证数据集中识别的网络之间存在强对应关系，特别是IC1和IC2（见补充图S6）。

关键调节效应在两种分析方法中均得到概念性重复，多项显著交互作用被一致观察到（完整结果见补充表S10-S11及图S7-S8）。例如，独立SBM分析识别出在DLBS数据中识别的一个网络，其APOE基因型与LM II表现之间存在显著交互作用（β = -9.38, p = 0.003；图S7E）。同样，GIG-ICA分析证实，从主要研究投影的IC2在预测LM I表现时与APOE基因型存在显著交互作用（β = 1.90, p = 0.024；图S8A）。记忆相关网络的性别特异性调节效应在两项验证分析中也得到重复（补充表S10-S11）。

4.讨论

在此项纵向研究中，识别出可预测十年后认知表现的特定GMV协变网络。值得注意的是，丘脑-皮层网络（IC1）与工作记忆（DSB）表现出强负相关，而小脑-视觉-颞叶网络（IC2）正向预测整体认知功能（MMSE）。此外，这些脑-认知关系受到基线认知能力、性别和APOE基因型个体差异的调节，突显了认知老化的异质性。

4.1.关键GMV协变网络在认知老化中的作用

此项研究发现，丘脑-皮层网络（IC1）与工作记忆表现之间存在稳健的负相关。该网络涵盖丘脑、额中回、楔前叶和顶下皮层，解剖上与关键DMN成分重叠。丘脑是调节皮层活动及平衡内外部信息处理的关键枢纽。基线GMV协变网络IC1的较高载荷显著预测较差的工作记忆表现，这与将丘脑结构特征与老化人群认知衰退联系起来的证据一致。此关联可能由IC1参与自我参照思维所解释，该思维可能在工作记忆任务期间干扰外部信息处理。功能性研究补充表明，该网络（尤其是涉及丘脑）的过度活跃可能通过抑制前额叶皮层活动而损害工作记忆。这些结果提示，调节丘脑活动可能是增强老化人群工作记忆和整体认知功能的潜在策略。

小脑-视觉-颞叶网络（IC2）在由MMSE评估的整体认知功能中的作用，强调了小脑对认知健康的更广泛贡献。IC2包括小脑、舌回、梭状回和颞中回，涉及视觉处理、记忆及高级认知功能。IC2成为MMSE分数的显著预测因子，提示小脑及其皮层连接的结构特征协调一致，在维持老化中的整体认知功能方面发挥关键作用。这支持了新近证据，即小脑不仅在运动协调中起关键作用，也在维持复杂认知过程中至关重要。

表2 T3至T4期认知结局的显著预测因素：未校正模型与含交互效应的校正模型

4.2.调节脑-认知关系的个体特征

此研究分析揭示，基线认知表现显著调节多个领域的脑-认知关系。这些调节效应揭示了异质性认知老化轨迹背后的机制。在工作记忆中，基线DSB表现较低的个体，其丘脑-皮层网络（IC1）与随访表现之间的负相关更强，这与认知储备理论一致。这反映了丘脑-皮层环路在调节信息处理中的作用，即认知资源有限的个体在老化过程中更依赖这些基线结构特征。对于执行功能，感觉运动与认知网络（IC7，包括顶下小叶和中央后回）与基线TMT-B表现存在交互作用，执行功能较差的个体更依赖IC7的结构特征以维持表现。这与老化中的后-前转移（PASA）模型相符，该模型认为随着认知老化进展，后部感觉运动区域招募增加以代偿额叶执行系统效率的下降。在处理速度方面，基线TMT-A表现调节了额-颞-小脑网络（IC8，包括小脑、梭状回及额颞区域）的预测价值。此交互作用揭示了IC8如何将处理速度与超越传统运动协调的高级认知功能整合。基线处理速度较慢的个体对IC8结构特征的依赖性更强，提示在认知需求增加时小脑-皮层环路的代偿性招募。同样，延迟言语回忆能力（由LM II测量）较低的个体，其腹侧默认模式网络（IC10，主要包括前扣带回、楔前叶和海马旁回）与记忆结果之间的关联更强，表明自我参照处理网络根据现有认知资源对记忆形成产生不同影响。这些领域特异性的交互作用挑战了普适性保护机制模型，反而支持了神经环路代偿性利用假说，即网络根据个体认知能力和任务需求被招募，从而导致不同的老化轨迹。

性别亦成为跨结构网络脑-认知关系的重要调节因素。额-颞-小脑网络（IC8）在女性中显示出与延迟言语回忆更强的关联，可能反映了小脑在语言处理和情景记忆形成中的性别特异性作用。腹侧默认模式网络（IC10）在处理速度上表现出跨性别的差异性关系，提示自我参照处理区域在注意需求任务中可能以不同方式促进或干扰男性和女性的表现。这些模式与已确立的研究一致，该研究表明女性在言语记忆任务中具有优势，并在处理速度上采用性别特异性策略。其神经生物学基础可能涉及性腺激素（尤其是雌激素对小脑和默认模式区域的影响）与整个生命周期中性别二态性脑发育之间的相互作用。小脑-皮层环路似乎特别易受激素影响，因为小脑区域表现出密集的雌激素受体表达和激素依赖性网络动力学，这可能支持女性在老化过程中的特异性代偿机制。这些发现强调认知老化是一个性别二态性过程，结构协变网络通过男性和女性中的不同机制支持认知功能，突显了在认知老化研究和干预中采用性别特异性方法的重要性。

APOE基因型显著调节结构网络与认知功能之间的关系，揭示了老化中复杂的基因-脑-认知交互作用。小脑-视觉-颞叶网络（IC2）在ε4携带者中显示出与整体认知功能更强的正相关，提示遗传风险个体中存在潜在代偿机制，这与小脑在面对神经退行性风险时通过小脑-大脑通路支持更广泛认知过程的发现一致。同样，丘脑-皮层网络（IC1）在ε4携带者中与处理速度表现出更有利的关系，反映了丘脑与默认模式网络区域连接中可能的功能适应性重组。在额-颞-小脑网络（IC8）中出现了独特的双向模式，结构协变根据基因型对处理速度产生相反效应，ε4携带者中呈正相关，而非携带者中呈负相关，提示APOE基因型可能通过涉及小脑与额颞通路整合的不同机制调节认知处理。相反，在执行功能领域，扩展视觉处理网络（IC6）在ε4携带者中显示出负相关，网络载荷越大与表现越差相关，这与遗传风险人群中视觉处理环路脆弱性的新近证据一致。此项研究结果中观察到的网络特异性双向模式表明，APOE ε4不仅仅是一个风险因素，而是在不同脑网络中发挥差异性效应。具体而言，APOE ε4在某些网络（IC2、IC8）中与保护机制相关，而在其他网络（IC6）中则与加速衰退相关，这一现象与APOE功能的拮抗多效性模型一致。这种差异易感性可能源于APOE对突触可塑性的区域特异性影响，尤其是在胆固醇代谢需求不同的区域。基于这些发现，强调在制定维护老化人群认知功能的有针对性干预措施时考虑遗传-结构交互作用的重要性。

图2. 具有交互效应的认知结局的脑结构预测因子。

4.3.发现的有效性与外推性

在DLBS队列中的外部验证为此项研究发现的外推性提供了证据。双方法途径的使用能够评估相似网络结构是否以数据驱动方式出现，以及此项研究的特定主要发现能否被直接重复。使用独立SBM分析和GIG-ICA投影两种方法识别的可比网络拓扑结构，支持了这些结构协变模式的神经解剖学有效性。

关键调节效应的概念性重复，特别是APOE基因型与网络协变在预测认知结果中的一致交互作用，表明这些关系并非队列特异性假象。来自不同分析策略（一种方法学三角验证形式）的结果趋同，表明所识别的脑-认知关系可能代表真实的生物学现象。尽管与这些网络相关的特定认知领域在队列间略有不同（可能反映了所使用认知测验的差异），但遗传和人口学因素调节作用的总模式保持一致。这种稳定性提示结构协变网络可作为连接遗传风险与认知轨迹的外推性中间表型。

这些验证结果具有更广泛的意义。丘脑-皮层网络（IC1）和小脑-视觉-颞叶网络（IC2）的高跨数据集稳定性尤为值得注意，因为它们亦是此项主要分析中的关键预测网络。预测重要性与跨样本稳定性的汇聚，强调了它们作为可靠神经影像生物标志物的潜力。此外，APOE和性别的一致的调节作用提示，这些因素可能通过基础、可外推的神经生物学机制塑造认知老化。总而言之，验证分析支持使用SBM识别与认知健康相关的有意义脑结构模式。

4.4.优势与局限性

此项研究的一个主要优势是利用SBM识别可预测未来十年认知结果的基线结构协变网络。尽管MRI数据仅在T3时可用，但纵向认知评估的纳入使此研究得以探讨基线结构特征如何与后续认知轨迹相关。SBM捕捉空间分布脑网络的能力增强了对细微网络层面变异的敏感性，而这些变异常被单变量方法所遗漏。此外，通过纳入与基线认知能力、性别和APOE基因型的交互作用分析，此项研究对个体和遗传因素如何调节脑-认知关系提供了超越传统主效应模型的更细致理解。这些发现在DLBS队列的外部验证中得到进一步支持，其中性别特异性和APOE调节的脑-认知关系的关键模式得到了概念性重复。尽管队列间存在方法学差异，但这些核心交互作用的一致性强调了此项研究模型的外推性。更多细节见补充材料。

然而，若干局限性应被承认。最值得注意的是，T4时缺乏MRI数据排除了直接分析纵向结构变化及其与认知动态耦合的可能性。此外，尽管此项研究样本量（n = 37）与既往老化人群中SBM研究相当，但这限制了统计效能，尤其对于检测细微或高阶交互效应。为应对此问题，采用了稳健的分析策略，包括Bootstrap重采样、严格的离群值检测和全面的影响分析。最后，尽管外部验证加强了此研究结论，但两个队列之间认知指标和网络定义的固有差异使得直接比较需持谨慎态度。未来研究应在更大规模、更多样化的队列中重复这些发现，纳入纵向神经影像以探讨动态的脑-认知共变，并利用多模态成像技术阐明认知老化中结构与功能网络完整性之间的相互作用。

5.结论

此项研究揭示，不同的结构协变网络可预测未来十年老化过程中的领域特异性认知轨迹。丘脑-皮层网络强烈预测工作记忆表现，而小脑-视觉-颞叶网络则成为整体认知功能的重要预测因子。值得注意的是，这些网络-认知关系受到若干个体因素的调节。基线认知能力通过代偿机制影响网络招募，性别差异在记忆和处理速度网络中表现明显，而APOE基因型在不同神经系统中发挥双向效应。这些发现支持一种动态、个体化的认知老化模型，即结构网络完整性与个体及遗传因素相互作用，共同塑造认知结果。从转化角度来看，这些结构协变模式为早期风险评估提供了有前景的生物标志物，并可指导制定有针对性的干预措施以维护老化人群的认知功能。